А.Н. МИРОНОВ, В.А. МЕРКУЛОВ, И.В. САКАЕВА, Н.Д. БУНЯТЯН, В.К. ЛЕПАХИН, Б.К. РОМАНОВ, А.П. ПЕРЕВЕРЗЕВ, ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России
Оценку потенциальной пользы фармакотерапии и ассоциированных с ней рисков необходимо проводить на всех этапах жизненного цикла лекарственного средства. В данной статье приводится обзор некоторых из существующих в настоящее время количественных, полуколичественных и качественных методов анализа соотношения «польза -- риск», а также предпринимается попытка поиска универсального способа, который мог бы с успехом применяться как регуляторными органами разных стран, так и фармацевтическими компаниями и организациями, проводящими клинические исследования лекарственных средств.
После талидомидовой трагедии 1960 г. проблема объективной оценки ожидаемой пользы и потенциальных рисков (особенно непредвиденных, серьезных и редких), ассоциированных с фармакотерапией, встала перед специалистами здравоохранения особенно остро. Для ее решения требовалось проведение большой работы по поиску эффективных методов и моделей, которые позволили бы дать научное обоснование потенциальной пользы и возможных рисков фармакотерапии на всех этапах обращения ЛС. В ходе этой работы были созданы глобальная (VigiBase, 1968) и локальная базы данных нежелательных реакций на ЛС, сформирован терминологический словарь нежелательных реакций (НР) WHO-ART (1968), реализована Программа ВОЗ по международному мониторингу ЛС (1968), дано определение нежелательного явления и нежелательной реакции (1969), но настоящий прорыв в этой области был совершен только в последние 10--15 лет.
В 1998 г. Советом международных научно-медицинских организаций (The Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS) был подготовлен доклад рабочей группы (Report of CIOMS Working Group IV) под названием «Баланс между пользой и риском для находящихся в обращении ЛС: оценка сигналов о безопасности» (Benefit-Risk Balance for Marketed Drugs: Evaluating Safety Signals).
Этот документ имел большое значение для проведения дальнейших исследований в области оценки потенциальных рисков и пользы лекарственной терапии, т. к. представлял собой систематизацию имеющихся на тот момент знаний. В данном докладе термин «польза» (benefit) от применения ЛС определяется как «любой положительный результат (эффект) для индивидуума или популяции», а «риск» (risk) -- как «вероятность наступления негативного события (вреда)».
Экспертами CIOMS уточняется, что ожидаемая польза может иметь числовое выражение, отражающее вероятность наступления положительного эффекта, а при описании рисков необходимо указывать на их тяжесть, продолжительность и временной интервал, в рамках которого они могут развиться.
Данные определения актуальны по сей день и включены в «Словарь терминов, используемых в фармаконадзоре», опубликованный Центром мониторинга лекарственных средств в Упсале, Швеция (Uppsala Monitoring Centre, UMC) [2].
Существуют, однако, и другие, расширенные определения понятий «польза» и «риск». Так, в англоязычной литературе можно встретить следующие трактовки:
Польза -- это «любые положительные изменения в состоянии здоровья человека, улучшение качества жизни или экономических показателей, вызванные применением ЛС у индивидуума или группы лиц» [3].
Риск -- это «вероятность развития нежелательных или неблагоприятных исходов и характеристика тяжести вреда, причиненного здоровью индивидуумов в определенной популяции вследствие применения определенной медицинской технологии для терапии патологического состояния при определенных условиях» [4].
Оценка соотношения «польза -- риск», согласно директивам Европейского союза DIR 2001/83/EC Art 1(28a) и DIR 2001/83/EC Art 1(28), подразумевает «сопоставление положительных терапевтических эффектов и возможных рисков, связанных с использованием ЛС», что необходимо для «подготовки научно обоснованного заключения о безопасности использования ЛС в медицинской практике».
Основными принципами данного анализа являются использование сопоставимых величин, сбор и оценка всей значимой информации, касающейся рисков и пользы (объективность), «прозрачность» процедуры, ее воспроизводимость и универсальность.
Схематично процесс проведения анализа соотношения «польза -- риск» на любом этапе обращения ЛС представлен на рисунке 1 [4]. На основании результатов анализа принимается одно из возможных решений: оставить все без изменений; внести ЛС в перечень медикаментов, требующих пристального наблюдения (т. н. тактика «наблюдения и ожидания»); провести дополнительные клинические исследования; внести изменения в инструкцию по медицинскому применению; ограничить применение препарата; приостановить действие регистрационного удостоверения; изъять препарат из обращения [4].
Для достижения объективности анализа и облегчения принятия решения авторами был предложен целый ряд методов оценки соотношения «польза -- риск»: количественных, полуколичественных и качественных. В Report of CIOMS Working Group IV представлено подробное описание и примеры двух таких методов: «метод троек» (Edwards R. et al., 1996) и TURBO-model [4].
Эти методы были первыми из описанных, они просты в использовании и экономически доступны, однако по причине низкой информативности они ограничены в применении и не используются на практике ни регуляторными органами, ни заявителями [5].
Сегодня, спустя 15 лет, арсенал методов оценки соотношения «польза -- риск», используемых фармацевтическими компаниями и регуляторами (основными заинтересованными сторонами), значительно расширился и насчитывает уже несколько десятков. Анализ литературных источников, проведенный Guo et al. [6], выявил не менее 12 только количественных методов оценки соотношения «польза -- риск»:
1. Quantitative Framework for Risk and Benefit Assessment (QFRBA).
2. Benefit-less-risk analysis (BLRA).
3. Quality-adjusted Time Without Symptoms and Toxicity (Q-TWiST).
4. Number needed to treat (NNT) and number needed to harm (NNH).
5. Relative value adjusted number needed to treat (RV-NNT).
6. Minimum clinical efficacy (MCE).
7. Incremental net health benefit (INHB).
8. Risk-benefit plane (RBP) and risk-benefit acceptability threshold (RBAT).
9. Probabilistic simulation methods (PSM) and Monte Carlo simulation (MCS).
10. Multicriteria decision analysis (MCDA).
11. Risk-benefit contour (RBC).
12. Stated preference method (SPM) or maximum acceptable risk (MAR).
При этом в данный анализ не были включены качественные и полуколичественные методы, такие как PrOACT, PhRMA Benefit Risk Action Team (BRAT) , CMR CASS study и др. Каждый из них имеет как сильные, так и слабые стороны, но ни один не отвечает всем требованиям, предъявляемым экспертами к методам проведения анализа соотношения «польза -- риск».
«Экспертное мнение по-прежнему остается основой оценки «польза -- риск» при применении ЛС. Кажется маловероятным, что количественные методы могут полностью заменить качественные» [7].
В 2013 г. J. Leong et al. было проведено международное исследование с целью выявить наиболее информативные методы, которые могли бы применяться в работе субъектов обращения ЛС разных стран (регуляторные органы и фармацевтические компании), а также определить условия создания и использования универсальной модели (universal framework) оценки соотношения «польза -- риск». В исследовании приняли участие 11 регуляторных органов (EMA, National agencies of Belgium, Denmark, Ireland, Netherlands, Sweden, MHRA, US FDA, TGA, Health Canada, Health Sciences Authority of Singapore) и 20 фармацевтических компаний (в т. ч. Abbott, AstraZeneca, Bayer, Biogen, Bristol-Myers Squibb, Celgen, Daiichi Sankyo, Eisai, Eli Lilly, GSK и др.).
Было установлено, что ни один регуляторный орган и ни одна фармацевтическая компания не используют в настоящее время только количественные методы оценки соотношения «польза -- риск».
Пять из 11 регуляторных органов применяют качественные, а остальные 6 -- полуколичественные методы оценки. Сходное соотношение было отмечено и в фармацевтических фирмах (10 и 9 компаний соответственно). Два из 5 регуляторов и 8 из 10 компаний, использующих исключительно качественные методы, не планируют внедрять количественные или полуколичественные методы.
И регуляторные органы, и фармацевтические компании согласны использовать универсальную модель оценки соотношения «польза -- риск» (если такая будет создана) и считают, что данная модель должна содержать качественно подготовленную документацию, предоставлять возможность для коммуникаций между субъектами обращения ЛС, быть максимально «прозрачной», воспроизводимой и объективной.
Основными препятствиями для разработки, внедрения и использования универсальной модели были названы: отсутствие консенсуса в отношении целей и методов модели; культурные различия между странами; различия в подходах к терапии заболеваний; ограниченность ресурсов; ограничения и недостатки самой модели [1].
Таким образом, из большого количества предложенных на сегодняшний день методов оценки соотношения «польза -- риск» ни один не может считаться универсальным или стандартным.
Необходимо проведение дальнейших исследований в данной области, а также разработка нормативно-правовой базы, регламентирующей применение тех или иных методов.
Это позволит повысить качество проводимой экспертизы и, самое главное, улучшить ситуацию с обеспечением безопасности лекарственной терапии.
Источники:
1. Leong J et al.. Is there a need for a universal benefit-risk assessment framework for medicines? Regulatory and industry perspectives. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013 Sep;22(9):1004-12.
2. Glossary of terms used in Pharmacovigilance. Available at: http://www.who-umc.org.
3. Benefit, Risk and Cost Management of Drugs. Report of the CPHA National Advisory Panel on Risk/Benefit Management of Drugs. Canadian Public Health Association, January 1993.
4. Report of CIOMS Working Group IV. Benefit-Risk Balance for Marketed Drugs: Evaluating Safety Signals., Geneva, 1998.
5. Benefit-risk methodology project: Work package 2 report EMA/549682/2010
6. Guo JJ et al. A review of quantitative risk-benefit methodologies for assessing drug safety and efficacy-report of the ISPOR risk-benefit management working group. Value Health. 2010 Aug;13(5):657-66.
7. CHMP working group on benefit -- risk assessment methods, 2008.
Оценку потенциальной пользы фармакотерапии и ассоциированных с ней рисков необходимо проводить на всех этапах жизненного цикла лекарственного средства. В данной статье приводится обзор некоторых из существующих в настоящее время количественных, полуколичественных и качественных методов анализа соотношения «польза -- риск», а также предпринимается попытка поиска универсального способа, который мог бы с успехом применяться как регуляторными органами разных стран, так и фармацевтическими компаниями и организациями, проводящими клинические исследования лекарственных средств.
После талидомидовой трагедии 1960 г. проблема объективной оценки ожидаемой пользы и потенциальных рисков (особенно непредвиденных, серьезных и редких), ассоциированных с фармакотерапией, встала перед специалистами здравоохранения особенно остро. Для ее решения требовалось проведение большой работы по поиску эффективных методов и моделей, которые позволили бы дать научное обоснование потенциальной пользы и возможных рисков фармакотерапии на всех этапах обращения ЛС. В ходе этой работы были созданы глобальная (VigiBase, 1968) и локальная базы данных нежелательных реакций на ЛС, сформирован терминологический словарь нежелательных реакций (НР) WHO-ART (1968), реализована Программа ВОЗ по международному мониторингу ЛС (1968), дано определение нежелательного явления и нежелательной реакции (1969), но настоящий прорыв в этой области был совершен только в последние 10--15 лет.
В 1998 г. Советом международных научно-медицинских организаций (The Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS) был подготовлен доклад рабочей группы (Report of CIOMS Working Group IV) под названием «Баланс между пользой и риском для находящихся в обращении ЛС: оценка сигналов о безопасности» (Benefit-Risk Balance for Marketed Drugs: Evaluating Safety Signals).
Этот документ имел большое значение для проведения дальнейших исследований в области оценки потенциальных рисков и пользы лекарственной терапии, т. к. представлял собой систематизацию имеющихся на тот момент знаний. В данном докладе термин «польза» (benefit) от применения ЛС определяется как «любой положительный результат (эффект) для индивидуума или популяции», а «риск» (risk) -- как «вероятность наступления негативного события (вреда)».
Экспертами CIOMS уточняется, что ожидаемая польза может иметь числовое выражение, отражающее вероятность наступления положительного эффекта, а при описании рисков необходимо указывать на их тяжесть, продолжительность и временной интервал, в рамках которого они могут развиться.
Данные определения актуальны по сей день и включены в «Словарь терминов, используемых в фармаконадзоре», опубликованный Центром мониторинга лекарственных средств в Упсале, Швеция (Uppsala Monitoring Centre, UMC) [2].
Существуют, однако, и другие, расширенные определения понятий «польза» и «риск». Так, в англоязычной литературе можно встретить следующие трактовки:
Польза -- это «любые положительные изменения в состоянии здоровья человека, улучшение качества жизни или экономических показателей, вызванные применением ЛС у индивидуума или группы лиц» [3].
Риск -- это «вероятность развития нежелательных или неблагоприятных исходов и характеристика тяжести вреда, причиненного здоровью индивидуумов в определенной популяции вследствие применения определенной медицинской технологии для терапии патологического состояния при определенных условиях» [4].
Оценка соотношения «польза -- риск», согласно директивам Европейского союза DIR 2001/83/EC Art 1(28a) и DIR 2001/83/EC Art 1(28), подразумевает «сопоставление положительных терапевтических эффектов и возможных рисков, связанных с использованием ЛС», что необходимо для «подготовки научно обоснованного заключения о безопасности использования ЛС в медицинской практике».
Основными принципами данного анализа являются использование сопоставимых величин, сбор и оценка всей значимой информации, касающейся рисков и пользы (объективность), «прозрачность» процедуры, ее воспроизводимость и универсальность.
Схематично процесс проведения анализа соотношения «польза -- риск» на любом этапе обращения ЛС представлен на рисунке 1 [4]. На основании результатов анализа принимается одно из возможных решений: оставить все без изменений; внести ЛС в перечень медикаментов, требующих пристального наблюдения (т. н. тактика «наблюдения и ожидания»); провести дополнительные клинические исследования; внести изменения в инструкцию по медицинскому применению; ограничить применение препарата; приостановить действие регистрационного удостоверения; изъять препарат из обращения [4].
Для достижения объективности анализа и облегчения принятия решения авторами был предложен целый ряд методов оценки соотношения «польза -- риск»: количественных, полуколичественных и качественных. В Report of CIOMS Working Group IV представлено подробное описание и примеры двух таких методов: «метод троек» (Edwards R. et al., 1996) и TURBO-model [4].
Эти методы были первыми из описанных, они просты в использовании и экономически доступны, однако по причине низкой информативности они ограничены в применении и не используются на практике ни регуляторными органами, ни заявителями [5].
Сегодня, спустя 15 лет, арсенал методов оценки соотношения «польза -- риск», используемых фармацевтическими компаниями и регуляторами (основными заинтересованными сторонами), значительно расширился и насчитывает уже несколько десятков. Анализ литературных источников, проведенный Guo et al. [6], выявил не менее 12 только количественных методов оценки соотношения «польза -- риск»:
1. Quantitative Framework for Risk and Benefit Assessment (QFRBA).
2. Benefit-less-risk analysis (BLRA).
3. Quality-adjusted Time Without Symptoms and Toxicity (Q-TWiST).
4. Number needed to treat (NNT) and number needed to harm (NNH).
5. Relative value adjusted number needed to treat (RV-NNT).
6. Minimum clinical efficacy (MCE).
7. Incremental net health benefit (INHB).
8. Risk-benefit plane (RBP) and risk-benefit acceptability threshold (RBAT).
9. Probabilistic simulation methods (PSM) and Monte Carlo simulation (MCS).
10. Multicriteria decision analysis (MCDA).
11. Risk-benefit contour (RBC).
12. Stated preference method (SPM) or maximum acceptable risk (MAR).
При этом в данный анализ не были включены качественные и полуколичественные методы, такие как PrOACT, PhRMA Benefit Risk Action Team (BRAT) , CMR CASS study и др. Каждый из них имеет как сильные, так и слабые стороны, но ни один не отвечает всем требованиям, предъявляемым экспертами к методам проведения анализа соотношения «польза -- риск».
«Экспертное мнение по-прежнему остается основой оценки «польза -- риск» при применении ЛС. Кажется маловероятным, что количественные методы могут полностью заменить качественные» [7].
В 2013 г. J. Leong et al. было проведено международное исследование с целью выявить наиболее информативные методы, которые могли бы применяться в работе субъектов обращения ЛС разных стран (регуляторные органы и фармацевтические компании), а также определить условия создания и использования универсальной модели (universal framework) оценки соотношения «польза -- риск». В исследовании приняли участие 11 регуляторных органов (EMA, National agencies of Belgium, Denmark, Ireland, Netherlands, Sweden, MHRA, US FDA, TGA, Health Canada, Health Sciences Authority of Singapore) и 20 фармацевтических компаний (в т. ч. Abbott, AstraZeneca, Bayer, Biogen, Bristol-Myers Squibb, Celgen, Daiichi Sankyo, Eisai, Eli Lilly, GSK и др.).
Было установлено, что ни один регуляторный орган и ни одна фармацевтическая компания не используют в настоящее время только количественные методы оценки соотношения «польза -- риск».
Пять из 11 регуляторных органов применяют качественные, а остальные 6 -- полуколичественные методы оценки. Сходное соотношение было отмечено и в фармацевтических фирмах (10 и 9 компаний соответственно). Два из 5 регуляторов и 8 из 10 компаний, использующих исключительно качественные методы, не планируют внедрять количественные или полуколичественные методы.
И регуляторные органы, и фармацевтические компании согласны использовать универсальную модель оценки соотношения «польза -- риск» (если такая будет создана) и считают, что данная модель должна содержать качественно подготовленную документацию, предоставлять возможность для коммуникаций между субъектами обращения ЛС, быть максимально «прозрачной», воспроизводимой и объективной.
Основными препятствиями для разработки, внедрения и использования универсальной модели были названы: отсутствие консенсуса в отношении целей и методов модели; культурные различия между странами; различия в подходах к терапии заболеваний; ограниченность ресурсов; ограничения и недостатки самой модели [1].
Таким образом, из большого количества предложенных на сегодняшний день методов оценки соотношения «польза -- риск» ни один не может считаться универсальным или стандартным.
Необходимо проведение дальнейших исследований в данной области, а также разработка нормативно-правовой базы, регламентирующей применение тех или иных методов.
Это позволит повысить качество проводимой экспертизы и, самое главное, улучшить ситуацию с обеспечением безопасности лекарственной терапии.
Источники:
1. Leong J et al.. Is there a need for a universal benefit-risk assessment framework for medicines? Regulatory and industry perspectives. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013 Sep;22(9):1004-12.
2. Glossary of terms used in Pharmacovigilance. Available at: http://www.who-umc.org.
3. Benefit, Risk and Cost Management of Drugs. Report of the CPHA National Advisory Panel on Risk/Benefit Management of Drugs. Canadian Public Health Association, January 1993.
4. Report of CIOMS Working Group IV. Benefit-Risk Balance for Marketed Drugs: Evaluating Safety Signals., Geneva, 1998.
5. Benefit-risk methodology project: Work package 2 report EMA/549682/2010
6. Guo JJ et al. A review of quantitative risk-benefit methodologies for assessing drug safety and efficacy-report of the ISPOR risk-benefit management working group. Value Health. 2010 Aug;13(5):657-66.
7. CHMP working group on benefit -- risk assessment methods, 2008.
