1 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
2 Medicines & Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), London
История биофармацевтической промышленности, основанная на генно-инженерных технологиях, началась в 1982 г., когда в США был разрешен к медицинскому применению генно-инженерный препарат инсулина Хумулин производства компании Eli Lilly (США). За последние 10 лет производство биологических генно-инженерных лекарственных препаратов стало наиболее быстрорастущим сегментом мировой фармацевтической отрасли. Одним из факторов, влияющих на бурное развитие биофармацевтической промышленности в последнее десятилетие, является прекращение действия патентов на целый ряд биологических блокбастеров и появление на рынке их копий.
Сокращенный процесс разработки и исследований аналогичных биологических препаратов (как и в случае воспроизведенных синтетических лекарственных препаратов) способствует увеличению конкуренции в этом сегменте рынка, и, следовательно, улучшает доступность лекарственной терапии для населения. Несмотря на то что снижение затрат на лекарственную помощь при развитии рынка аналогичных биологических препаратов не будет таким значительным, как в случае с воспроизведенными препаратами, ожидается, что даже при 20%-ном снижении цен на 5 наиболее продаваемых биологических препаратов сократят затраты в ЕС на эти препараты более чем на 1,6 млрд евро в год [14].
Первым в Европе аналогичным биологическим препаратом стал препарат Омнитроп производства компании Sandoz (генно-инженерный препарат соматропина), разрешенный к медицинскому применению в 2006 г. Сложный процесс его регистрации в Европейском союзе, включая судебные споры, привел к изменению европейского законодательства в области ЛС и появлению новой регуляторной процедуры, предназначенной для биоаналогов. В первый раз препарат Омнитроп был заявлен к регистрации в ЕС в 2001 г. в соответствии с требованиями к воспроизведенным лекарственным препаратам (генерикам), т. к., по мнению компании-заявителя, соответствовал этому определению, установленному в законодательстве [2]. Его регистрационное досье включало подробные библиографические данные и данные сравнительных исследований с препаратом генно-инженерного соматропина Генотропином (производитель Pfizer). Несмотря на положительное заключение Комитета по медицинским лекарственным препаратам (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (2003), Европейская комиссия отказала в регистрации данного препарата, обосновав свой отказ в 2004 г. (после юридических действий со стороны компании Sandoz) тем, что требования к содержанию регистрационного досье на воспроизведенные лекарственные препараты не могут быть применены к Омнитропу, при этом была определена необходимость представления результатов сравнительных исследований заявляемых к регистрации биоаналогов с препаратом сравнения. В 2003 г. была издана Директива 2003/63/EC, определяющая требования к объему данных в регистрационном досье на аналогичные биологические препараты (дополнения в Приложение к Директиве 2001/83/ЕС (разд. 4, ч. II), в 2004 г. – Директивой 2004/27/EC приведено развернутое определение таких препаратов и постулировано их отличие от «обычных» генериков, при этом аналогичные биологические препараты включены в ст. 10 Директивы 2001/83/ЕС, определяющую условия, при которых объем информации в регистрационном досье может быть сокращен. И в этом же году CHMP было издано основное (концептуальное) руководство по аналогичным (подобным) биологическим препаратам CHMP/437/04 (вступило в действие в 2005 г.), определяющее основные принципы рассмотрения биологических препаратов, заявляемых к регистрации в качестве биоаналогов, а не в качестве новых (оригинальных) биологических препаратов [4].
В законодательстве ЕС биологический препарат определяется как лекарственный препарат для медицинского применения, содержащий в качестве действующего вещества вещество биологического происхождения, т. е. полученное или экстрагируемое из биологических материалов. Для определения качества и характеристик вещества биологического происхождения требуется проведение комплекса физических, физико-химических и биологических испытания, включая оценку процесса производства и контроля [2]. В ЕС выделяют несколько классов биологических препаратов: иммунологические медицинские препараты (вакцины и сыворотки, диагностические токсины, аллергены); препараты из крови и плазмы человека; лекарственные препараты, полученные генно-инженерными методами, и препараты для клеточной и генной терапии (генотерапевтические и соматотерапевтические лекарственные препараты).
Аналогичный (похожий, подобный) биологический препарат для медицинского применения (similar biological medicinal product), как правило, не подпадает под общее определение воспроизведенного лекарственного препарата, принятое в ЕС, вследствие различий с биологическим препаратом сравнения в исходных материалах или используемых технологических процессах.
Следует подчеркнуть, что до 2004 г. и в ЕС (до введения особой процедуры регистрации биоаналогов), и в других странах, включая РФ, осуществлялась регистрация биологических препаратов с одним и тем же действующим веществом биологического происхождения (например, различные препараты инсулина, эритропоэтина) и, соответственно, показаниями к применению, которые рассматривались регуляторным органом как новые биологические препараты. Таким образом, изменения законодательства создали в ЕС дополнительный механизм регистрации биологических препаратов, способствующий более быстрому выходу на рынок препаратов, содержащих уже изученные действующие вещества биологического происхождения, с учетом защиты прав на интеллектуальную собственность компании -- разработчика оригинального биологического препарата.
За 8 лет действия этой новой регуляторной процедуры в ЕС по ней зарегистрировано 14 аналогичных биологических препаратов (2 препарата соматропина, 5 препаратов эпоэтина и 7 препаратов филграстима). Длительноcть разработки такого препарата составляет около 6--7 лет [15].
В настоящее время система подзаконных нормативных правовых актов, регулирующих биоаналоги, представляет собой набор общих и специализированных руководств Европейского агентства по лекарственным средствам (рис. 1).
В основе регуляторной процедуры для аналогичных биологических препаратов и, соответственно, программы по их разработке, принятой в ЕС, лежит концепция подобности (схожести, аналогичности) заявляемого к регистрации биологического препарата и препарата сравнения. При доказанности этой подобности на биоаналог можно распространить ранее полученные данные о безопасности и терапевтической эффективности биологического препарата, выбранного в качестве препарата сравнения. То есть, как и в случае с синтетическими воспроизведенными препаратами, используется принцип сопоставления с препаратом сравнения, однако объем и характер сравнительных исследований по подтверждению подобности, а также подходы к последующему мониторингу безопасности зарегистрированного биоаналога принципиально отличны от подходов к синтетическому генерику, что обусловлено большой разницей в характеристиках действующего вещества, особенностями биологических эффектов в организме человека и биотехнологических производственных процессов. Основные различия приведены в таблице 1.
Большое влияние на формирование регуляторных требований по объему сравнительных исследований аналогичных биологических препаратов оказали многочисленные случаи развития приобретенной чистой красноклеточной аплазии (эритробластопении) в 1998--2002 гг. вследствие образования антител к оригинальному препарату эпоэтина альфа (Эпрекс) [10], связанного с изменением в 1998 г. состава вспомогательных веществ: альбумин человека, использованный в качестве стабилизатора, был заменен на полисорбат 80.
В частности, для обеспечения безопасности был определен объем сравнительных исследований при внесении изменений в зарегистрированный биологический препарат, необходимый для подтверждения аналогичности препарата с внесенными изменениями препарату до внесения изменений. В 2004 г. в руководстве Международной конференции по гармонизации (ICH) ICH Q5E были определены гармонизированные научные принципы таких сравнительных исследований [7], которые используются и при сравнении биоаналога с препаратом сравнения.
В качестве препарата сравнения выбирается биологический препарат, зарегистрированный в ЕС на основании полного регистрационного досье в соответствии с установленными требованиями. Как правило, это оригинальный биологический препарат, срок действия патента и защиты эксклюзивности данных на который закончился или скоро истечет. Допускается проводить определенные сравнительные исследования с препаратом, не зарегистрированным на территории ЕС (версией препарата, зарегистрированного в ЕС), если он был зарегистрирован в странах, входящих в Международную конференцию по гармонизации, т. е. в США и Японии. В этих случаях заявитель должен представить данные о репрезентативности использованного препарата в отношении препарата сравнения, зарегистрированного в ЕС [4].
При принятии заявителем решения о разработке именно биоаналога должны быть учтены следующие вопросы:
- наличие у заявителя опыта выполнения сложных наукоемких лабораторных аналитических исследований, сложность используемой технологии, опыт проведения сложных клинических исследований, что необходимо для правильной интерпретации любых различий, выявляемых между разрабатываемым препаратом и препаратом сравнения;
- характеристики разрабатываемого биоаналога, которые позволят получить достоверные обоснованные данные о его подобности: сложность и изученность структуры, других физико-химических и биологических характеристик, объем доступной информации о биологических эффектах, чувствительность имеющихся биологических тест-систем, клинических исследований и др. В настоящее время рассматриваемый поход наиболее применим к рекомбинантным белкам, низкомолекулярным гепаринам;
- путь введения, режим дозирования, показания к применению разрабатываемого препарата не должны отличаться от выбранного препарата сравнения;
- первичная структура биоаналога должна быть идентична структуре препарата сравнения, другие физико-химические и биологические параметры и показатели качества, доклинические и клинические характеристики могут быть близкими, но не идентичными.
Доказательства подобности биоаналога следует получать поэтапно [4]:
1. Физико-химические и биологические параметры и показатели качества исследуемого препарата и препарата сравнения.
2. Доклинические сравнительные исследования in vitro и in vivo (в зависимости от препарата).
3. Исследования фармакокинетических параметров и, если обоснованно, фармакодинамических параметров у людей.
4. Исследования терапевтической эффективности и безопасности.
Общий объем информации, требуемой для доказательства подобности, приведен в таблице 2.
Последовательное проведение исследований позволяет на соответствующем этапе программы разработки биоаналога при выявлении значимых различий внести изменения программу разработки: или менять характеристики препарата и технологического процесса для достижения требуемого уровня подобности, или перейти к разработке нового биологического препарата (например, bio-better -- похожего, но не аналогичного).
Фармацевтическая разработка биоаналога должна осуществляться в полном объеме в соответствии с соответствующими руководствами ICH и Европейского агентства по лекарственным средствам. При этом, в отличие от общепринятой программы разработки воспроизведенного синтетического лекарственного препарата, объем сравнительных лабораторных исследований с препаратом сравнения будет существенного больше. В сравнительных исследованиях должны быть использованы несколько различных серий препарата сравнения. Выбираемые методы исследований должны быть ортогональны и обладать достаточной чувствительностью для установления не только подобности, но и возможных различий (например, другие родственные вещества, атипичный профиль гликозилирования и т. д.). Например, оценку вторичной и третичной структуры моноклонального антитела рекомендуется проводить несколькими методами: спектроскопией кругового дихроизма, дифференциальной сканирующей калориметрией, оценкой водородно-дейтериевого обмена и методом спектрометрии в инфракрасной области с Фурье-преобразованием [12]. Должны быть использованы различные по принципу методы. Любые выявленные различия в оцениваемых характеристиках и показателях качества должны быть изучены и обоснованы в отношении их влияния на эффективность и безопасность препарата. Критерии приемлемости, устанавливаемые для сравнительных лабораторных аналитических исследований, должны рассматриваться отдельно от норм, устанавливаемых в спецификации [5].
Доклинические исследования разрабатываемого биоаналога должны проводиться постадийно: после оценки данных, полученных в исследованиях in vitro, принимается решение о целесообразности и объеме требуемых исследований in vivo. При проведении исследований in vitro должны использоваться чувствительные ортогональные методы исследования (с разными принципами определения). Исследования in vitro должны обеспечить оценку фармакологических и токсикологических параметров, известных для препарата сравнения и класса препаратов, к которым он относится. Объем и характер этих исследований должны обеспечить получение достоверных данных о подобности биоаналога и выявить возможные различия. Так как in vitro исследования часто являются более специфичными и чувствительными для выявления различий между разрабатываемым биоаналогом и препаратом сравнения, чем исследования у лабораторных животных, они являются критичными в программе разработки препарата. [6]. Пример использования ортогональных методов в исследованиях in vitro приведен на рисунке 2.
Решение о необходимости проведения доклинических исследований in vivo принимается на основании данных, полученных при сравнительных исследованиях качества разрабатываемого биоаналога с препаратом сравнения, и данных, полученных в исследованиях in vitro, а также современного уровня научных знаний о классе препаратов, к которым относится биоаналог, и требованиях, приведенных в специализированных руководствах Европейского агентства по лекарственным средствам. При принятии решения о проведении исследований у лабораторных животных рассматриваются следующие вопросы:
- наличие у разрабатываемого биоаналога определенных параметров качества, отсутствующих в препарате сравнения (например, новая посттрансляционная модификация структуры);
- значительные различия количественных показателей качества между разрабатываемым биоаналогом и препаратом сравнения;
- значимые различия в составе препаратов, например использование в составе разрабатываемого биоаналога вспомогательных веществ, редко используемых в составе рекомбинантных белковых препаратов.
Если существенных различий в исследованиях in vitro и при оценке качества выявлено не было, оценка полученных на предыдущих этапах данных не выявила необходимости проведения исследований in vivo и характеристики класса разрабатываемого продукта не требуют проведения таких исследований, то они могут не проводиться. Также исследования in vivo не проводятся, если отсутствует соответствующая биологическая модель. При планировании исследований биоаналога у лабораторных животных должны применяться принципы минимального использования животных в эксперименте, известные как 3R-подход [6].
При разработке биоаналогов всегда требуется проведение сравнительных клинических исследований, которые начинаются с проведения сравнительных фармакокинетических/фармакодинамических исследований, желательно у группы здоровых добровольцев, а если это по ряду причин невозможно – у пациентов. При отсутствии специальных критериев для биологических препаратов могут быть использованы критерии оценки, используемые при проведении исследований биоэквивалентности воспроизведенных синтетических лекарственных препаратов для приема внутрь. В определенных случаях допускается проведение оценки фармакокинетических параметров в ходе сравнительных клинических исследований, подтверждающих эффективность и безопасность биоаналога.
Как правило, для доказательств терапевтической подобности биоаналога препарату сравнения требуется проведение подтверждающих сравнительных клинических исследований. Однако в определенных случаях при достаточности данных фармакокинетических/фармакодинамических исследований (использование в исследовании признанных (устоявшихся) критериев для оценки фармакодинамики, например, при оценке препаратов инсулина) для доказательства терапевтической подобности они могут не проводиться. Необходимо предусмотреть проведение в сравнительных клинических исследованиях оценки безопасности и иммуногенности биоаналога. Если показания к применению препарата основаны на одном механизме действия, то допускается экстраполяция на биоаналог показаний к применению, одобренных для препарата сравнения, при наличии сравнительных данных о клинической эффективности только по одному показанию [6].
Приведенная краткая информация об установленных в ЕС требованиях к объему данных, которые должны содержаться в регистрационном досье на аналогичный биологический препарат, показывает, что рассматриваемая регуляторная процедура по своей детальности изучения заявленного к регистрации продукта является промежуточной: менее жесткой, чем регистрация оригинального лекарственного препарата, и существенно жестче, чем регистрация воспроизведенного лекарственного препарата (синтетического генерика). Требуемый объем данных предполагает, что результативной разработкой биоаналогов могут заниматься компании, имеющие достаточно мощное научное подразделение и возможности финансирования этих дорогостоящих исследований. Стоимость программы по разработке биоаналога составляет 70--250 млн долл. [15], т. е. около 6--21% от затрат по разработке нового оригинального лекарственного препарата.
Важным элементом регулирования аналогичных биологических препаратов в ЕС является пострегистрационный мониторинг безопасности в рамках системы фармаконадзора. План управления рисками биоаналога является обязательной частью регистрационного досье и должен учитывать:
- выявленные и возможные риски, установленные для препарата сравнения, включая редко развивающиеся побочные эффекты;
- необходимость расширенного мониторинга безопасности по показаниям к применению, утвержденным для биоаналога путем экстраполяции показаний к применению препарата сравнения;
- проактивный характер деятельности по мониторингу препарата, помимо пассивного сбора сообщений, в частности продолжение клинических исследований; участие в фармакоэпидемиологических исследованиях и т. д.;
- меры по обеспечению прослеживаемости серий препарата для указания в периодических отчетах торгового наименования и серии препарата, при применении которого были зарегистрированы нежелательные лекарственные реакции;
- обязательность мониторинга иммуногенности препарата (мониторинг уровня содержания антител);
- необходимость мониторинга исходов при замене или переключении препаратов, содержащих то же действующее вещество, что и биоаналог, включая выявление этих случаев при регистрации нежелательных лекарственных реакций [6].
Следует отметить, что в отношении биологических препаратов, в т. ч. и биоаналогов, в ЕС законодательно установлена необходимость принятия мер по обеспечению прослеживаемости препаратов, при применении которых возникли нежелательные лекарственных реакции, в отношении торговых названий и серий препаратов. Одним из механизмов является указание в рецепте врача и клинической карте пациента торгового названия препарата, а не международного непатентованного названия, что допускается в отношении синтетических лекарственных препаратов.
Регулирование взаимозаменяемости и автоматической замены при отпуске лекарственных препаратов в ЕС осуществляется на национальном уровне и зависит от особенностей национальной системы здравоохранения.
Наиболее активно обсуждающимися в публикациях и на различных конференциях, посвященных вопросам биоаналогов, и пока однозначно не решенными являются вопросы использования международных непатентованных названий (МНН) и принципы, на которых устанавливается взаимозаменяемость биоаналогов и препаратов сравнения, альтернативных биологических препаратов [9, 8, 14, 10, 1].
На сегодняшний день Европейское агентство по лекарственным средствам не ввело специальных требований к использованию МНН для аналогичных биологических препаратов. По данным опроса Европейской ассоциации производителей воспроизведенных лекарственных средств и биоаналогов (EGA) по аспектам применения биоаналогов в медицинской практике в странах ЕС и ЕЭС, в 17 странах из 24, принявших участие в опросе, существуют особые правила по выписке рецептов на биологические препараты, включая биоаналоги. Особые указания на запрещение автоматической замены биологического препарата на биоаналог установлены в половине опрошенных стран. Среди основных причин, препятствующих более широкому использованию биоаналогов в медицинской практике, была названа низкая информированность пациентов и врачей о биоаналогах, их безопасности и качестве [3].
Этому способствует и путаница терминов, используемых в научных публикациях, посвященных вопросам безопасности биоаналогов. Наряду с ранее приведенным англоязычным термином similar biological medicinal product в научной литературе используются и другие термины: последующий регистрируемый биологический препарат (follow-on biologic, subsequent entry biologic), биогенерик (biogeneric) и др. При этом при описании проблем, в частности безопасности биологических препаратов с аналогичным действующим веществом, не учитывается процедура, по которой эти препараты были разрешены к медицинскому применению [13], что приводит к искажению информации, представляемой медицинскому сообществу.
Система государственного регулирования биоаналогов в ЕС действует уже 12 лет, ее эффективность была проверена на практике и принята в качестве модели, рекомендуемой Всемирной организацией здравоохранения для других стран. Изучение накопленного в ЕС опыта, включая решение сложных проблем по взаимозаменяемости, мониторингу безопасности, будет крайне полезно при создании системы регулирования этих препаратов в РФ.
Литература
1. Declerck P. Biologicals and biosimilars: a review of the science and its implications. Generics and Biosimilars Initiative Journal (GaBI Journal). 2012; 1(1): 13--611.
2. Directive 2001/83/ЕС -- http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/dir_2001_83/2001_83_ec_en.pdf.
3. EGA. Outcome of the survey on good practices and obstacles for the market uptake of biosimilars in Member States and EEA-countries --http://www.egagenerics.com/images/EGA%20Survey%20to%20MS%20on%20Biosimilars.pdf.
4. EMA. Guideline on similar biological medicinal products CHMP/437/04, 30.11.2005 – Доступ в Интернете 17.06.2013 --http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003517.pdf .
5. EMA. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (revision 1) (draft) EMA/CHMP/BWP/247713/2012 --http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/05/WC500127960.pdf.
6. EMA. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev 1 (draft). -- http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/06/WC500144124.pdf.
7. ICH Q5E Сomparability of biotechnological/biological products subject to changes in their manufacturing process- http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q5E/Step4/Q5E_Guideline.pdf.
8. Palmisano D.J. Patient safety top concern with biosimilars. Standards for interchangeability and physician notification of substitutions remain key issues / Point of view, Oct 15, 2012. Vol. 32. №18. http://www.genengnews.com/gen-articles/patient-safety-top-concern-with-biosimilars/4555/.
9. RAPS. http://www.raps.org/focus-online/under-raps/under-raps-article/article/2324/biosimilar-interchangeability-problems-pose-complex-challenge-for-regulators.aspx.
10. Schellekens H. The First Biosimilar Epoetin: But How Similar Is It? // Published online before print December 2007, doi: 10.2215/CJN.04251007 CJASN January 2008. Vol. 3. №1. 174—178. http://cjasn.asnjournals.org/content/3/1/174.long.
11. Sekhon B.S., Saluja V. Biosimilars: an overview. Biosimilars. 2011; 1: 1--11.
12. Sheiestl M. http://www.apec-ahc.org/images/training/20120412/[Presentation]%2020_Martin%20Schiestl.pdf.
13. Thorpe R., Wadhwa M. Terminology for biosimilars–a confusing minefield//Generics and Biosimilars Initiative Journal (GaBI Journal), 2012; V. 1 (I.3--4). P. 132--4.
14. Weise M., Bielsky M.-C., Smet K., Ehmann F. et al. Biosimilars: what clinicians should know / Blood -- Blood December 20, 2012 Vol. 120. №26. P. 5111--5117 http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/120/26/5111.full.
15. Windish. http://www.farmaactueel.nl/webcasts/extern/EAHP2012/Powerpoint/Windish.pdf.
2 Medicines & Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), London
История биофармацевтической промышленности, основанная на генно-инженерных технологиях, началась в 1982 г., когда в США был разрешен к медицинскому применению генно-инженерный препарат инсулина Хумулин производства компании Eli Lilly (США). За последние 10 лет производство биологических генно-инженерных лекарственных препаратов стало наиболее быстрорастущим сегментом мировой фармацевтической отрасли. Одним из факторов, влияющих на бурное развитие биофармацевтической промышленности в последнее десятилетие, является прекращение действия патентов на целый ряд биологических блокбастеров и появление на рынке их копий.
Сокращенный процесс разработки и исследований аналогичных биологических препаратов (как и в случае воспроизведенных синтетических лекарственных препаратов) способствует увеличению конкуренции в этом сегменте рынка, и, следовательно, улучшает доступность лекарственной терапии для населения. Несмотря на то что снижение затрат на лекарственную помощь при развитии рынка аналогичных биологических препаратов не будет таким значительным, как в случае с воспроизведенными препаратами, ожидается, что даже при 20%-ном снижении цен на 5 наиболее продаваемых биологических препаратов сократят затраты в ЕС на эти препараты более чем на 1,6 млрд евро в год [14].
Первым в Европе аналогичным биологическим препаратом стал препарат Омнитроп производства компании Sandoz (генно-инженерный препарат соматропина), разрешенный к медицинскому применению в 2006 г. Сложный процесс его регистрации в Европейском союзе, включая судебные споры, привел к изменению европейского законодательства в области ЛС и появлению новой регуляторной процедуры, предназначенной для биоаналогов. В первый раз препарат Омнитроп был заявлен к регистрации в ЕС в 2001 г. в соответствии с требованиями к воспроизведенным лекарственным препаратам (генерикам), т. к., по мнению компании-заявителя, соответствовал этому определению, установленному в законодательстве [2]. Его регистрационное досье включало подробные библиографические данные и данные сравнительных исследований с препаратом генно-инженерного соматропина Генотропином (производитель Pfizer). Несмотря на положительное заключение Комитета по медицинским лекарственным препаратам (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (2003), Европейская комиссия отказала в регистрации данного препарата, обосновав свой отказ в 2004 г. (после юридических действий со стороны компании Sandoz) тем, что требования к содержанию регистрационного досье на воспроизведенные лекарственные препараты не могут быть применены к Омнитропу, при этом была определена необходимость представления результатов сравнительных исследований заявляемых к регистрации биоаналогов с препаратом сравнения. В 2003 г. была издана Директива 2003/63/EC, определяющая требования к объему данных в регистрационном досье на аналогичные биологические препараты (дополнения в Приложение к Директиве 2001/83/ЕС (разд. 4, ч. II), в 2004 г. – Директивой 2004/27/EC приведено развернутое определение таких препаратов и постулировано их отличие от «обычных» генериков, при этом аналогичные биологические препараты включены в ст. 10 Директивы 2001/83/ЕС, определяющую условия, при которых объем информации в регистрационном досье может быть сокращен. И в этом же году CHMP было издано основное (концептуальное) руководство по аналогичным (подобным) биологическим препаратам CHMP/437/04 (вступило в действие в 2005 г.), определяющее основные принципы рассмотрения биологических препаратов, заявляемых к регистрации в качестве биоаналогов, а не в качестве новых (оригинальных) биологических препаратов [4].
В законодательстве ЕС биологический препарат определяется как лекарственный препарат для медицинского применения, содержащий в качестве действующего вещества вещество биологического происхождения, т. е. полученное или экстрагируемое из биологических материалов. Для определения качества и характеристик вещества биологического происхождения требуется проведение комплекса физических, физико-химических и биологических испытания, включая оценку процесса производства и контроля [2]. В ЕС выделяют несколько классов биологических препаратов: иммунологические медицинские препараты (вакцины и сыворотки, диагностические токсины, аллергены); препараты из крови и плазмы человека; лекарственные препараты, полученные генно-инженерными методами, и препараты для клеточной и генной терапии (генотерапевтические и соматотерапевтические лекарственные препараты).
Аналогичный (похожий, подобный) биологический препарат для медицинского применения (similar biological medicinal product), как правило, не подпадает под общее определение воспроизведенного лекарственного препарата, принятое в ЕС, вследствие различий с биологическим препаратом сравнения в исходных материалах или используемых технологических процессах.
Следует подчеркнуть, что до 2004 г. и в ЕС (до введения особой процедуры регистрации биоаналогов), и в других странах, включая РФ, осуществлялась регистрация биологических препаратов с одним и тем же действующим веществом биологического происхождения (например, различные препараты инсулина, эритропоэтина) и, соответственно, показаниями к применению, которые рассматривались регуляторным органом как новые биологические препараты. Таким образом, изменения законодательства создали в ЕС дополнительный механизм регистрации биологических препаратов, способствующий более быстрому выходу на рынок препаратов, содержащих уже изученные действующие вещества биологического происхождения, с учетом защиты прав на интеллектуальную собственность компании -- разработчика оригинального биологического препарата.
За 8 лет действия этой новой регуляторной процедуры в ЕС по ней зарегистрировано 14 аналогичных биологических препаратов (2 препарата соматропина, 5 препаратов эпоэтина и 7 препаратов филграстима). Длительноcть разработки такого препарата составляет около 6--7 лет [15].
В настоящее время система подзаконных нормативных правовых актов, регулирующих биоаналоги, представляет собой набор общих и специализированных руководств Европейского агентства по лекарственным средствам (рис. 1).
В основе регуляторной процедуры для аналогичных биологических препаратов и, соответственно, программы по их разработке, принятой в ЕС, лежит концепция подобности (схожести, аналогичности) заявляемого к регистрации биологического препарата и препарата сравнения. При доказанности этой подобности на биоаналог можно распространить ранее полученные данные о безопасности и терапевтической эффективности биологического препарата, выбранного в качестве препарата сравнения. То есть, как и в случае с синтетическими воспроизведенными препаратами, используется принцип сопоставления с препаратом сравнения, однако объем и характер сравнительных исследований по подтверждению подобности, а также подходы к последующему мониторингу безопасности зарегистрированного биоаналога принципиально отличны от подходов к синтетическому генерику, что обусловлено большой разницей в характеристиках действующего вещества, особенностями биологических эффектов в организме человека и биотехнологических производственных процессов. Основные различия приведены в таблице 1.
Большое влияние на формирование регуляторных требований по объему сравнительных исследований аналогичных биологических препаратов оказали многочисленные случаи развития приобретенной чистой красноклеточной аплазии (эритробластопении) в 1998--2002 гг. вследствие образования антител к оригинальному препарату эпоэтина альфа (Эпрекс) [10], связанного с изменением в 1998 г. состава вспомогательных веществ: альбумин человека, использованный в качестве стабилизатора, был заменен на полисорбат 80.
В частности, для обеспечения безопасности был определен объем сравнительных исследований при внесении изменений в зарегистрированный биологический препарат, необходимый для подтверждения аналогичности препарата с внесенными изменениями препарату до внесения изменений. В 2004 г. в руководстве Международной конференции по гармонизации (ICH) ICH Q5E были определены гармонизированные научные принципы таких сравнительных исследований [7], которые используются и при сравнении биоаналога с препаратом сравнения.
В качестве препарата сравнения выбирается биологический препарат, зарегистрированный в ЕС на основании полного регистрационного досье в соответствии с установленными требованиями. Как правило, это оригинальный биологический препарат, срок действия патента и защиты эксклюзивности данных на который закончился или скоро истечет. Допускается проводить определенные сравнительные исследования с препаратом, не зарегистрированным на территории ЕС (версией препарата, зарегистрированного в ЕС), если он был зарегистрирован в странах, входящих в Международную конференцию по гармонизации, т. е. в США и Японии. В этих случаях заявитель должен представить данные о репрезентативности использованного препарата в отношении препарата сравнения, зарегистрированного в ЕС [4].
При принятии заявителем решения о разработке именно биоаналога должны быть учтены следующие вопросы:
- наличие у заявителя опыта выполнения сложных наукоемких лабораторных аналитических исследований, сложность используемой технологии, опыт проведения сложных клинических исследований, что необходимо для правильной интерпретации любых различий, выявляемых между разрабатываемым препаратом и препаратом сравнения;
- характеристики разрабатываемого биоаналога, которые позволят получить достоверные обоснованные данные о его подобности: сложность и изученность структуры, других физико-химических и биологических характеристик, объем доступной информации о биологических эффектах, чувствительность имеющихся биологических тест-систем, клинических исследований и др. В настоящее время рассматриваемый поход наиболее применим к рекомбинантным белкам, низкомолекулярным гепаринам;
- путь введения, режим дозирования, показания к применению разрабатываемого препарата не должны отличаться от выбранного препарата сравнения;
- первичная структура биоаналога должна быть идентична структуре препарата сравнения, другие физико-химические и биологические параметры и показатели качества, доклинические и клинические характеристики могут быть близкими, но не идентичными.
Доказательства подобности биоаналога следует получать поэтапно [4]:
1. Физико-химические и биологические параметры и показатели качества исследуемого препарата и препарата сравнения.
2. Доклинические сравнительные исследования in vitro и in vivo (в зависимости от препарата).
3. Исследования фармакокинетических параметров и, если обоснованно, фармакодинамических параметров у людей.
4. Исследования терапевтической эффективности и безопасности.
Общий объем информации, требуемой для доказательства подобности, приведен в таблице 2.
Последовательное проведение исследований позволяет на соответствующем этапе программы разработки биоаналога при выявлении значимых различий внести изменения программу разработки: или менять характеристики препарата и технологического процесса для достижения требуемого уровня подобности, или перейти к разработке нового биологического препарата (например, bio-better -- похожего, но не аналогичного).
Фармацевтическая разработка биоаналога должна осуществляться в полном объеме в соответствии с соответствующими руководствами ICH и Европейского агентства по лекарственным средствам. При этом, в отличие от общепринятой программы разработки воспроизведенного синтетического лекарственного препарата, объем сравнительных лабораторных исследований с препаратом сравнения будет существенного больше. В сравнительных исследованиях должны быть использованы несколько различных серий препарата сравнения. Выбираемые методы исследований должны быть ортогональны и обладать достаточной чувствительностью для установления не только подобности, но и возможных различий (например, другие родственные вещества, атипичный профиль гликозилирования и т. д.). Например, оценку вторичной и третичной структуры моноклонального антитела рекомендуется проводить несколькими методами: спектроскопией кругового дихроизма, дифференциальной сканирующей калориметрией, оценкой водородно-дейтериевого обмена и методом спектрометрии в инфракрасной области с Фурье-преобразованием [12]. Должны быть использованы различные по принципу методы. Любые выявленные различия в оцениваемых характеристиках и показателях качества должны быть изучены и обоснованы в отношении их влияния на эффективность и безопасность препарата. Критерии приемлемости, устанавливаемые для сравнительных лабораторных аналитических исследований, должны рассматриваться отдельно от норм, устанавливаемых в спецификации [5].
Доклинические исследования разрабатываемого биоаналога должны проводиться постадийно: после оценки данных, полученных в исследованиях in vitro, принимается решение о целесообразности и объеме требуемых исследований in vivo. При проведении исследований in vitro должны использоваться чувствительные ортогональные методы исследования (с разными принципами определения). Исследования in vitro должны обеспечить оценку фармакологических и токсикологических параметров, известных для препарата сравнения и класса препаратов, к которым он относится. Объем и характер этих исследований должны обеспечить получение достоверных данных о подобности биоаналога и выявить возможные различия. Так как in vitro исследования часто являются более специфичными и чувствительными для выявления различий между разрабатываемым биоаналогом и препаратом сравнения, чем исследования у лабораторных животных, они являются критичными в программе разработки препарата. [6]. Пример использования ортогональных методов в исследованиях in vitro приведен на рисунке 2.
Решение о необходимости проведения доклинических исследований in vivo принимается на основании данных, полученных при сравнительных исследованиях качества разрабатываемого биоаналога с препаратом сравнения, и данных, полученных в исследованиях in vitro, а также современного уровня научных знаний о классе препаратов, к которым относится биоаналог, и требованиях, приведенных в специализированных руководствах Европейского агентства по лекарственным средствам. При принятии решения о проведении исследований у лабораторных животных рассматриваются следующие вопросы:
- наличие у разрабатываемого биоаналога определенных параметров качества, отсутствующих в препарате сравнения (например, новая посттрансляционная модификация структуры);
- значительные различия количественных показателей качества между разрабатываемым биоаналогом и препаратом сравнения;
- значимые различия в составе препаратов, например использование в составе разрабатываемого биоаналога вспомогательных веществ, редко используемых в составе рекомбинантных белковых препаратов.
Если существенных различий в исследованиях in vitro и при оценке качества выявлено не было, оценка полученных на предыдущих этапах данных не выявила необходимости проведения исследований in vivo и характеристики класса разрабатываемого продукта не требуют проведения таких исследований, то они могут не проводиться. Также исследования in vivo не проводятся, если отсутствует соответствующая биологическая модель. При планировании исследований биоаналога у лабораторных животных должны применяться принципы минимального использования животных в эксперименте, известные как 3R-подход [6].
При разработке биоаналогов всегда требуется проведение сравнительных клинических исследований, которые начинаются с проведения сравнительных фармакокинетических/фармакодинамических исследований, желательно у группы здоровых добровольцев, а если это по ряду причин невозможно – у пациентов. При отсутствии специальных критериев для биологических препаратов могут быть использованы критерии оценки, используемые при проведении исследований биоэквивалентности воспроизведенных синтетических лекарственных препаратов для приема внутрь. В определенных случаях допускается проведение оценки фармакокинетических параметров в ходе сравнительных клинических исследований, подтверждающих эффективность и безопасность биоаналога.
Как правило, для доказательств терапевтической подобности биоаналога препарату сравнения требуется проведение подтверждающих сравнительных клинических исследований. Однако в определенных случаях при достаточности данных фармакокинетических/фармакодинамических исследований (использование в исследовании признанных (устоявшихся) критериев для оценки фармакодинамики, например, при оценке препаратов инсулина) для доказательства терапевтической подобности они могут не проводиться. Необходимо предусмотреть проведение в сравнительных клинических исследованиях оценки безопасности и иммуногенности биоаналога. Если показания к применению препарата основаны на одном механизме действия, то допускается экстраполяция на биоаналог показаний к применению, одобренных для препарата сравнения, при наличии сравнительных данных о клинической эффективности только по одному показанию [6].
Приведенная краткая информация об установленных в ЕС требованиях к объему данных, которые должны содержаться в регистрационном досье на аналогичный биологический препарат, показывает, что рассматриваемая регуляторная процедура по своей детальности изучения заявленного к регистрации продукта является промежуточной: менее жесткой, чем регистрация оригинального лекарственного препарата, и существенно жестче, чем регистрация воспроизведенного лекарственного препарата (синтетического генерика). Требуемый объем данных предполагает, что результативной разработкой биоаналогов могут заниматься компании, имеющие достаточно мощное научное подразделение и возможности финансирования этих дорогостоящих исследований. Стоимость программы по разработке биоаналога составляет 70--250 млн долл. [15], т. е. около 6--21% от затрат по разработке нового оригинального лекарственного препарата.
Важным элементом регулирования аналогичных биологических препаратов в ЕС является пострегистрационный мониторинг безопасности в рамках системы фармаконадзора. План управления рисками биоаналога является обязательной частью регистрационного досье и должен учитывать:
- выявленные и возможные риски, установленные для препарата сравнения, включая редко развивающиеся побочные эффекты;
- необходимость расширенного мониторинга безопасности по показаниям к применению, утвержденным для биоаналога путем экстраполяции показаний к применению препарата сравнения;
- проактивный характер деятельности по мониторингу препарата, помимо пассивного сбора сообщений, в частности продолжение клинических исследований; участие в фармакоэпидемиологических исследованиях и т. д.;
- меры по обеспечению прослеживаемости серий препарата для указания в периодических отчетах торгового наименования и серии препарата, при применении которого были зарегистрированы нежелательные лекарственные реакции;
- обязательность мониторинга иммуногенности препарата (мониторинг уровня содержания антител);
- необходимость мониторинга исходов при замене или переключении препаратов, содержащих то же действующее вещество, что и биоаналог, включая выявление этих случаев при регистрации нежелательных лекарственных реакций [6].
Следует отметить, что в отношении биологических препаратов, в т. ч. и биоаналогов, в ЕС законодательно установлена необходимость принятия мер по обеспечению прослеживаемости препаратов, при применении которых возникли нежелательные лекарственных реакции, в отношении торговых названий и серий препаратов. Одним из механизмов является указание в рецепте врача и клинической карте пациента торгового названия препарата, а не международного непатентованного названия, что допускается в отношении синтетических лекарственных препаратов.
Регулирование взаимозаменяемости и автоматической замены при отпуске лекарственных препаратов в ЕС осуществляется на национальном уровне и зависит от особенностей национальной системы здравоохранения.
Наиболее активно обсуждающимися в публикациях и на различных конференциях, посвященных вопросам биоаналогов, и пока однозначно не решенными являются вопросы использования международных непатентованных названий (МНН) и принципы, на которых устанавливается взаимозаменяемость биоаналогов и препаратов сравнения, альтернативных биологических препаратов [9, 8, 14, 10, 1].
На сегодняшний день Европейское агентство по лекарственным средствам не ввело специальных требований к использованию МНН для аналогичных биологических препаратов. По данным опроса Европейской ассоциации производителей воспроизведенных лекарственных средств и биоаналогов (EGA) по аспектам применения биоаналогов в медицинской практике в странах ЕС и ЕЭС, в 17 странах из 24, принявших участие в опросе, существуют особые правила по выписке рецептов на биологические препараты, включая биоаналоги. Особые указания на запрещение автоматической замены биологического препарата на биоаналог установлены в половине опрошенных стран. Среди основных причин, препятствующих более широкому использованию биоаналогов в медицинской практике, была названа низкая информированность пациентов и врачей о биоаналогах, их безопасности и качестве [3].
Этому способствует и путаница терминов, используемых в научных публикациях, посвященных вопросам безопасности биоаналогов. Наряду с ранее приведенным англоязычным термином similar biological medicinal product в научной литературе используются и другие термины: последующий регистрируемый биологический препарат (follow-on biologic, subsequent entry biologic), биогенерик (biogeneric) и др. При этом при описании проблем, в частности безопасности биологических препаратов с аналогичным действующим веществом, не учитывается процедура, по которой эти препараты были разрешены к медицинскому применению [13], что приводит к искажению информации, представляемой медицинскому сообществу.
Система государственного регулирования биоаналогов в ЕС действует уже 12 лет, ее эффективность была проверена на практике и принята в качестве модели, рекомендуемой Всемирной организацией здравоохранения для других стран. Изучение накопленного в ЕС опыта, включая решение сложных проблем по взаимозаменяемости, мониторингу безопасности, будет крайне полезно при создании системы регулирования этих препаратов в РФ.
Литература
1. Declerck P. Biologicals and biosimilars: a review of the science and its implications. Generics and Biosimilars Initiative Journal (GaBI Journal). 2012; 1(1): 13--611.
2. Directive 2001/83/ЕС -- http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/dir_2001_83/2001_83_ec_en.pdf.
3. EGA. Outcome of the survey on good practices and obstacles for the market uptake of biosimilars in Member States and EEA-countries --http://www.egagenerics.com/images/EGA%20Survey%20to%20MS%20on%20Biosimilars.pdf.
4. EMA. Guideline on similar biological medicinal products CHMP/437/04, 30.11.2005 – Доступ в Интернете 17.06.2013 --http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003517.pdf .
5. EMA. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (revision 1) (draft) EMA/CHMP/BWP/247713/2012 --http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/05/WC500127960.pdf.
6. EMA. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev 1 (draft). -- http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/06/WC500144124.pdf.
7. ICH Q5E Сomparability of biotechnological/biological products subject to changes in their manufacturing process- http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q5E/Step4/Q5E_Guideline.pdf.
8. Palmisano D.J. Patient safety top concern with biosimilars. Standards for interchangeability and physician notification of substitutions remain key issues / Point of view, Oct 15, 2012. Vol. 32. №18. http://www.genengnews.com/gen-articles/patient-safety-top-concern-with-biosimilars/4555/.
9. RAPS. http://www.raps.org/focus-online/under-raps/under-raps-article/article/2324/biosimilar-interchangeability-problems-pose-complex-challenge-for-regulators.aspx.
10. Schellekens H. The First Biosimilar Epoetin: But How Similar Is It? // Published online before print December 2007, doi: 10.2215/CJN.04251007 CJASN January 2008. Vol. 3. №1. 174—178. http://cjasn.asnjournals.org/content/3/1/174.long.
11. Sekhon B.S., Saluja V. Biosimilars: an overview. Biosimilars. 2011; 1: 1--11.
12. Sheiestl M. http://www.apec-ahc.org/images/training/20120412/[Presentation]%2020_Martin%20Schiestl.pdf.
13. Thorpe R., Wadhwa M. Terminology for biosimilars–a confusing minefield//Generics and Biosimilars Initiative Journal (GaBI Journal), 2012; V. 1 (I.3--4). P. 132--4.
14. Weise M., Bielsky M.-C., Smet K., Ehmann F. et al. Biosimilars: what clinicians should know / Blood -- Blood December 20, 2012 Vol. 120. №26. P. 5111--5117 http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/120/26/5111.full.
15. Windish. http://www.farmaactueel.nl/webcasts/extern/EAHP2012/Powerpoint/Windish.pdf.
