А.Н. ВАСИЛЬЕВ, к.б.н., Е.В. ГАВРИШИНА, к.м.н., Р.Р. НИЯЗОВ, к.м.н., А.В. ДОБРОВОЛЬСКИЙ, к.м.н., Е.А. ТУТЕР, А.Г. БЕКЕРМАН, Центр экспертизы и контроля ГЛС ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России

В эпоху широкомасштабного «патентного обвала» отечественные и зарубежные разработчики биологических лекарственных препаратов не преминули воспользоваться этой возможностью и начали разрабатывать собственные лекарственные препараты, по свойствам напоминающие оригинальные. В связи с этим во всем мире внедряется концепция биоаналогичности, при соблюдении которой можно получить высокоаналогичный воспроизведенный биологический препарат.

Актуальность и предпосылки

Основной целью государственной политики РФ по развитию национальной фармацевтической промышленности на период до 2020 г. является увеличение обеспеченности населения жизненно необходимыми и важнейшими лекарственными препаратами отечественного производства, повышение конкурентоспособности отечественной фармацевтической промышленности путем гармонизации российских стандартов по разработке и производству ЛС с международными требованиями, стимулирование разработки и производства инновационных ЛС, выравнивание условий доступа на рынок для отечественных и зарубежных производителей, совершенствование системы подтверждения соответствия качества ЛС, включая меры по устранению избыточных административных барьеров по регистрации отечественных лекарств [1].

Преимуществом стратегии развития национальной фармацевтической промышленности является прежде всего приоритет качества, эффективности и безопасности ЛС, приоритет замещения импортных ЛС отечественными, полный цикл производства которых находится в России [1].

В настоящее время до 10% объема мирового фармацевтического рынка приходится на биотехнологические лекарственные препараты; их доля постоянно увеличивается и, по оценке ряда специалистов, к 2015 г. может достичь 50% [2, 3, 4]. Сегодня уже более 150 ЛС в мире (84 белка) широко применяются для лечения больных: интерфероны, эритропоэтины, моноклональные антитела, инсулины, низкомолекулярные гепарины, гормон роста человека, колониестимулирующий фактор, факторы свертывания крови, тромболитики [5, 6, 7]. По выпуску биотехнологической продукции 1-е место в мире занимают США, которые в 2011 г. выделили 22,3 млрд долл. на исследования и разработки в области биотехнологии, за ними следуют Франция (2,7 млрд долл.), Германия (1,2 млрд долл.), Южная Корея (1,1 млрд долл.). Россия выделила на эти цели не более 0,15 млрд долл. [8].

В ближайшие годы истекает срок патентной защиты на многие оригинальные биотехнологические препараты [9, 10], что открывает возможность для создания в России их аналогов, которые носят название «биологически аналогичные лекарственные препараты». По данным компании Frost & Sullivan, к 2017 г. объем европейского рынка биоаналогов на фоне патентного обвала достигнет 4 млрд долл. [11].

Вопросы обращения биотехнологических лекарственных препаратов в России в настоящее время рассматриваются на государственном уровне [1, 12]. В частности, согласно Стратегии развития фармацевтической промышленности РФ в результате научно-исследовательской и опытно-конструкторской работы по доклинической разработке отечественных инновационных препаратов к 2020 г. должны быть получены патенты более чем на 400 биологически активных веществ и проведены их доклинические исследования. Размер финансирования данного проекта составил 43,2 млн руб. Рабочую группу по развитию биотехнологий правительства России, созданную по поручению Председателя Правительства РФ Д.А. Медведева от 19 ноября 2012 г. №ДМ-П8-6930, в соответствии с поручением Правительства РФ от 23 ноября 2012 г. №АД-П8-7084 возглавляет заместитель председателя Правительства РФ А.В. Дворкович.

Европейский подход

Согласно определению Директивы 2001/83/EC Европейского парламента и совета от 6 ноября 2001 г. о кодексе Сообщества о лекарственных препаратах для медицинского применения, биологический лекарственный препарат — это препарат, содержащий биологическую фармацевтическую субстанцию. Биологическая фармацевтическая субстанция — это субстанция, продуцируемая биологическим источником или получаемая из него, требующая проведения комплекса физико-химических и биологических испытаний в целях описания ее свойств, подтверждения и контроля качества, а также процесса ее производства и его контроля [13].

Компания вправе начать разрабатывать новый биологический лекарственный препарат, заявляя его в качестве аналогичного лекарственному препарату сравнения, который был зарегистрирован в Сообществе на основании полного досье в соответствии с положениями ст. 8 Директивы 2001/83/EC с изменениями. При этом сценарии ч. 4 ст. 10 Директивы 2001/83/EC и разд. 4 ч. II дополнения I к упомянутой директиве закладывают требования к регистрации на основании подтверждения аналогичного характера двух биологических лекарственных препаратов. В целях получения данных, обосновывающих аналогичность по качеству, безопасности и эффективности нового биологического препарата и выбранного лекарственного препарата сравнения, зарегистрированного в Сообществе, необходимо провести исследования сопоставимости [14].

Биологически аналогичный лекарственный препарат (биоаналог) — это биологический лекарственный препарат, содержащий биологическую фармацевтическую субстанцию, производимую биологическим источником или получаемую из него, сходный с лекарственным препаратом сравнения (оригинальным лекарственным препаратом) по качеству, безопасности и эффективности, не подпадающий под определение воспроизведенного лекарственного препарата, особенно в силу различий в исходном сырье или технологическом процессе производства, а выявленные различия не имеют клинической значимости [13, 15, 16].

В настоящее время Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) подробно описывает подходы к подтверждению биоаналогичности следующих групп биологических лекарственных препаратов: интерферонов альфа и бета, эритропоэтинов, гранулоцитарных колониестимулирующих факторов, соматропинов, фолликулостимулирующих гормонов, низкомолекулярных гепаринов, инсулинов, моноклональных антител [17].

Однако концепция биоаналогичности, в принципе, применима к любому биологическому лекарственному препарату. На практике успех такого подхода разработки будет зависеть от способности охарактеризовать свойства и, таким образом, подтвердить аналогичность рассматриваемых препаратов [14]

До 2006 г. Европой по умолчанию биологическими признавалась лишь ограниченная группа лекарственных препаратов [13]. Однако уже в 2006–2007 гг. к их числу было отнесено большинство биологических лекарственных препаратов, полученных без применения рекомбинантных или других высоких технологий, находящихся в обращении в ЕС [18], в т. ч. гонадотропины, стрептокиназа, урокиназа, гиалуронидаза, БЦЖ для инстилляции в мочевой пузырь, лизаты бактерий, бактериофаги, церебролизин, аспарагиназа, панкреатин и нефракционированный гепарин. Таким образом, на них стали распространяться все требования, предъявляемые законодательством ЕС к биологическим и биологически аналогичным лекарственным препаратам [19].

И это оправданно, поскольку, например, на клинические свойства нефракционированного гепарина (НФГ) оказывает значимое влияние источник и технология его производства [20--27]. Даже различия в технологии очистки могут привести к клинически значимым последствиям. Так, в 2008 г. в США были опубликованы данные о зарегистрированных серьезных нежелательных реакциях при применении препаратов НФГ [28], причиной возникновения которых стало наличие в субстанции гепарина примеси гиперсульфатированного хондроитина сульфата. Нефракционированный гепарин полностью подпадает под определение биологического лекарственного препарата, поэтому производство гепаринов различными производителями должно подпадать под концепцию биологической аналогичности.

Российская действительность

В настоящее время в России отсутствуют какие-либо нормативно-правовые акты, регулирующие обращение биологических лекарственных препаратов, и в первую очередь вопросы подтверждения их качества и проведения доклинических исследований, что является важнейшей проблемой при регистрации биоаналогов, поскольку особенности их строения, производства, механизма действия, биологические свойства (в частности, иммуногенность) значимо отличают их от химически синтезированных ЛС [29, 30]. Следует отметить, что требования к клиническим исследованиям биологических и химических лекарственных препаратов в целом одинаковы, а различия не носят принципиального характера [13, 31]. Однако требования к проведению клинических исследований биоаналогов по объему и дизайну отличаются от требований, предъявляемых к оригинальным биологическим лекарственным препаратам [17, 32].

Новый федеральный закон от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее — проект поправок) не содержит определения биологических лекарственных препаратов, в т. ч. биоаналогов [33], т. е. какое-либо нормативно-правовое регулирование этого огромного класса препаратов отсутствует. Однако в настоящее время делаются попытки законодательного закрепления соответствующих определений [34]. При этом и определение биологического препарата, и биологически аналогичного (названного в проекте поправок биоаналоговым) нуждается в дополнениях и уточнениях. Так, определение биологического препарата не содержит каких-либо упоминаний об объеме исследований качества [34], а определение биоаналога неоднозначно, поскольку указывает на обязательную схожесть технологии производства (которая как раз и может различаться) и схожесть показаний к применению (тогда как они должны быть идентичными) [34]. Проект поправок практически не содержит процессуальные требования и не регламентирует подтверждение качества, безопасности и эффективности этих препаратов. Т. е. введение определений не подкреплено нормами, позволяющими ими пользоваться [34].

Необходимо отметить, что в России зарегистрировано множество биологических лекарственных препаратов и «биоаналогов». В данном случае слово «биоаналоги» взято в кавычки, поскольку при подтверждении их качества, безопасности и эффективности подход «биоаналогичности» не применялся. Однако их нельзя признать и оригинальными лекарственными препаратами, поскольку объем исследований был существенно сокращен. По сути, применялся подход, используемый в отношении воспроизведенных лекарственных препаратов, т. е. полученных химическим путем. Поэтому зарегистрированные на сегодняшний день в России биоаналоги, за редким исключением, по большому счету таковыми не являются. Возможно, в отношении таких псевдобиоаналогов следует применить определенные регуляторные меры, например те, что были реализованы в Казахстане, когда на этапе подтверждения регистрации регулятор стал запрашивать объем данных, соответствующий концепции биоаналогичности.

Тем не менее внедрение подхода биоаналогичности должно происходить не только «сверху», но и «снизу», поэтому в настоящее время разработка многих биологических лекарственных препаратов ведется в соответствии с концепцией биоаналогичности, которая, однако, сильно затруднена отсутствием нормативно-правового регулирования, и в первую очередь в отношении качества биологических лекарственных препаратов, включая несоблюдение принципов надлежащей производственной практики и надлежащих дистрибьюторских практик.

В России также зарегистрированы препараты, традиционно применяемые в нашей стране, например желчь медицинская, экстракты различных органов крупного рогатого скота (предстательной железы, тимуса) и др. [35], которые требуют проведения исследований качества, безопасности и эффективности в объеме, предусмотренном для биологических лекарственных препаратов.

Рекомендации в области политики регистрации биоаналогов

Огромные вливания в биотехнологическую отрасль не могли не активизировать разработку отечественными компаниями биотехнологических лекарственных препаратов, в т. ч. биоаналогов. Однако основной задачей экспертов ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России является обеспечение поступления в гражданский оборот качественных, безопасных и эффективных лекарственных препаратов. Поэтому подтверждение качества, безопасности и эффективности должно в первую очередь основываться на строгих общепринятых научных принципах.

Накоплен богатый опыт, полученный при регистрации биологических лекарственных препаратов (включая биоаналоги) в других странах. Всесторонняя оценка международного опыта может послужить основой для создания российских документов, устанавливающих общие принципы планирования научно обоснованных программ доклинической и клинической оценки новых биологических препаратов и биоаналогов.

Следует отметить, что в ЕС и США отношение к биоаналогам более чем осторожное. Несмотря на то что в Европе юридические и научные требования к биоаналогам были разработаны в середине 2000-х гг., по этой процедуре было зарегистрировано лишь 13 биоаналогов с достаточно простой структурой: 5 препаратов эпоэтина, 6 препаратов филграстима и 2 соматропина [36]. Более сложные молекулы, например моноклональные антитела и интерфероны, до сих пор не зарегистрированы. При этом о еще более сложных препаратах, в частности ферментах (алтеплаза, стрептокиназа, агалсидаза и т. п.), речь даже не ведется, поскольку с помощью современной аналитической методологии пока невозможно полностью описать их свойства. На момент написания статьи EMA выразило положительное мнение о регистрации двух биоаналогичных моноклональных антител [37], однако решение о регистрации Европейской комиссией на 15.07.2013 не принято.

Еще более строгого подхода придерживаются в США. Агентство по пищевым продуктам и лекарственным средствам (Food and Drug Administration, FDA) до сих пор не утвердило научные подходы и детальные нормативно-правовые требования к подтверждению биологической аналогичности [38], однако на законодательном уровне концепция биоаналогичности уже закреплена [39]. Тем не менее FDA в середине 2012 г. опубликовало лишь проекты руководств о научных принципах подтверждения биологической аналогичности [40--42].

В США научный диспут о концепции биоаналогичности все более и более набирает обороты, на первый план выходят вопросы подтверждения сопоставимости по качеству — метод «отпечатков пальцев», выделяются различные степени аналогичности, на основании которых предполагается предъявлять различные требования к объему доклинических и клинических исследований [43-45]. В США, для того чтобы показать, что препараты, содержащие условно одинаковую биологическую фармацевтическую субстанцию, различаются по свойствам (точнее, отсутствует подтверждение сопоставимости их свойств), им присваивают разные названия (United States Adopted Name, USAN): абоботулинумтоксин А (Диспорт), онаботулинумтоксин А (Ботокс), инкоботулинумтоксин А (Ксеомин).

Таким образом, при регистрации биоаналогов в России следует соблюдать осторожность и придерживаться консервативного подхода, требуя строгого соблюдения последовательности и объема представляемых данных, о бращая внимание на зарубежный регуляторный опыт. При этом важно не только неукоснительно соблюдать требования к биоаналогам, но и в первую очередь следовать принципам и стандартам надлежащей производственной, лабораторной, клинической, дистрибьюторской, фармаконадзорной и других практик, которые на сегодняшний день в России отсутствуют.

Полный список литературы вы можете запросить в редакции

 Литература

1. Комплексная программа развития биотехнологий в Российской Федерации на период до 2020 года (утверждена Председателем Правительства Российской Федерации 24 апреля 2012 г. №1853 п-П8).

2. Хасабов Н.Н., Земскова Н.А. Биологические ЛС и их биоаналоги: определение, вопросы качества, идентичности и безопасности // Вестник Росздравнадзора. №6. 2008.

3. Белоусов Д.Ю. Биоаналоги — насколько они подобны? // Качественная клиническая практика. 2006. №2. С. 80—83.

4. Шило В.Ю. Биоаналоги в лечении анемии при хронической болезни почек: потенциальная польза или неоправданный риск? // Лечащий врач. 2007. №9–10. С. 56–64.

5. Бредер В.В. Биоаналоги: копии или похожие, но иные лекарства? // Медицинский вестник. 2007. №26–27. С. 411–412.

6. Schellekens H. Biosimilar epoetin: how similar are they? // Eur J Hosp Pharm 2004; 3: 43–7.

7. Singh A.K., Renal Division, Brigham and Women’s hospital & Harvard Medical School, Boston, USA // World Congress of Nephrology. Apr. 22. 2007.

8. Key Biotechnology Indicators (December 2011) // Organisation for Economic Co-operation and Development (OECD) [официальный сайт]. URL: http://www.oecd.org/science/inno/49303992.pdf (дата обращения: 24.06.2013).

9. Rabasseda X., Dulsat C., Navarro D. et al. 2012 in review – part II: overcoming the obstacles in the pharma/biotech industry // Drugs Today (Barc). 2013 Feb; 49(2): 117–43. doi: 10.1358/dot.2013.49.2.1948333.

10. Patent cliff. Billions to be saved--starting now. Lipitor led the way, and other blockbusters are following // Manag Care. 2011. Nov. 20(11): 65.

11. European biosimilar market will be worth $4bn a year by 2017 // The PMLiVE [официальный сайт]. URL: http://www.pmlive.com/pharma_news/european_biosimilar_market_worth_$4bn_2017_370868 (дата обращения: 30.11.2011).

12. Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года (утверждена приказом Минпромторга России от 23 октября 2009 г. №956. 70 с.). URL: http://pharma2020.ru/ (дата обращения: 29.12.2012).

13. Directive 2001/83/EC of The European Parliament and of The Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use // OJ L 311, 28.11.2001, p. 67. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol1/dir_2001_83_cons2009/2001_83_cons2009_en.pdf. (дата обращения: 29.11.2011).

14. Similar biological medicinal products (CHMP/437/04) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003517.pdf (дата обращения: 12.08.2012).

15 Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 // United States Food and Drug Administration [официальный сайт]. URL: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/UCM216146.pdf (дата обращения: 05.02.2013).