DOI: http://dx.doi.org/10.21518/1561-5936-2019-5-22-26
А.А. Мохов 1, д.юр.н., профессор, В.А. Меркулов 2, д.м.н., профессор, Е.В. Мельникова 2, к.биол.н., П.И. Попов 3, В.В. Дудченко 2, к.м.н., К.А. Кошечкин 2, к.б.н., А.А. Чапленко 2, А.Н. Яворский 4, д.м.н., профессор
1 Московский государственный юридический университет имени О.Е. Кутафина (МГЮА). Kutafin Moscow State Law University (MSAL)
2 Научный центр экспертизы средств медицинского применения. Scientific center for expert evaluation of medical products
3 Российский университет дружбы народов. Peoples ' friendship University of Russia
4 Пущинский государственный естественно-научный институт. Pushchino State Institute of Natural Science
Статья подготовлена при финансовой поддержке РФФИ НИР «Правовое регулирование геномных исследований и внедрение их результатов в медицинской практике» (18-29-14063/18).
Разработка инновационных генотерапевтических лекарственных препаратов для персонализированной терапии становится мегатрендом развития биомедицины и мирового биофармацевтического рынка. В связи с этим актуален вопрос о формировании национальной номенклатуры этих препаратов. В статье сделана попытка обобщить имеющийся международный опыт. Проведенный анализ свидетельствует о целесообразности гармонизации национальной номенклатуры генотерапевтических лекарственных препаратов с системой международных непатентованных наименований, разработанной ВОЗ.
A.A. Mokhov 1, Dr. of Sci. (Law), Prof., V.A. Merkulov 2, Dr. of Sci. (Med.), Prof., E.V. Melnikova 2, Cand. of Sci. (Bio.), P.I. Popov 3, V.V. Dudchenko 2, Cand. of Sci. (Med.), К.А. Koshechkin 2, Cand. of Sci. (Bio.), A.A. Chaplenko 2, A.N. Yavorsky 4, Dr. of Sci.(Med.), Prof.
1 Kutafin Moscow State Law University (MSAL)
2 Scientific center for expert evaluation of medical products
3 Peoples ' friendship University of Russia
4 Pushchino State Institute of Natural Science
The development of innovative gene therapy drugs for "personalized" therapy is becoming a megatrend of Biomedicine and the global biopharmaceutical market. Due to the question of the creation of the national nomenclature of these drugs is essential one. The article attempts to summarize the existing international experience in the development of the nomenclature of drug products for gene therapy, as well as to formulate national approaches to the nomenclature of drug products for gene therapy. The analysis shows the feasibility of harmonization of the national nomenclature of gene therapy drugs with the system of international nonproprietary names developed by WHO.
Расшифровка генома человека и применение генетических технологий позволяют выявить гены, ответственные за проявления различных патологических состояний, и вскрыть причины многих тяжелых и ранее неизлечимых болезней человека. На основе этих знаний активно разрабатываются методы ранней генодиагностики болезней и комплементарные им генотерапевтические лекарственные препараты, что открывает эру персонализированной медицины, когда лечение каждого пациента проводится с учетом его генетических особенностей.
Соответственно, разработка инновационных генотерапевтических лекарственных препаратов для персонализированной терапии становится мегатрендом развития биомедицины и мирового биофармацевтического рынка. В результате в мире создается новая инновационная отрасль биофармацевтической промышленности под называнием «индустрия ДНК», продукция которой – генно-инженерные лекарственные препараты – уже в ближайшее время изменит парадигму современной медицины.
Все указанные мировые тенденции в полной мере относятся к Российской Федерации, которая является активным участником мирового процесса развития биомедицины, определив развитие генетических технологий в качестве одного из своих национальных приоритетов.
Правовой основой развития этих направлений деятельности является Указ Президента Российской Федерации «О развитии генетических технологий в Российской Федерации» от 28 ноября 2018 г. №680 и внесение генотерапевтических лекарственных препаратов в число объектов регулирования федеральным законом №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
В соответствии с указом президента формируется Федеральная научно-техническая программа развития генетических технологий на 2019–2027 годы (далее – Программа). Реализация этой Программы может стать ярким примером того, как фундаментальная наука становится не только источником технологических инноваций, но и, что особенно важно, фактором укрепления здоровья нации и экономического роста. Благодаря целенаправленной государственной поддержке Программа открывает перспективу быстрого развития отечественных высокотехнологичных биофармацевтических компаний, которые будут обладать долгосрочным потенциалом роста и успешно конкурировать с зарубежными компаниями не только на российском, но и на мировом рынке генотерапевтических лекарственных препаратов. Важным шагом в этом направлении явилась подготовка ведущими учеными нашей страны Рекомендаций по организации производства, оценке качества, проведению доклинических и клинических исследований генотерапевтических лекарственных препаратов [1].
Для того чтобы Программа была реализована и ее основные направления имели ожидаемый эффект, необходимо своевременно уделять внимание не только вопросам организации и стимулирования собственно научных исследований на определенном направлении, но и организационно-правовым аспектам, учитывающим в системной связи и единстве все элементы жизненного цикла новых биомедицинских технологий и создаваемых на их основе инновационных продуктов (от разработки до внедрения, последующего продвижения и сопровождения медицинского применения продукта).
Одним из элементов системы разработки, государственной регистрации, производства, продвижения и медицинского применения генотерапевтических лекарственных препаратов является формирование национальной номенклатуры и ее гармонизация с международными требованиями. В данной статье сделана попытка обобщить имеющийся в этой сфере международный опыт.
Анализ информационных источников позволяет сделать вывод, что разработка генотерапевтических лекарственных препаратов относится к прорывным направлениям мирового инновационного процесса в сфере биомедицины и биофармацевтики.
Так, по состоянию на начало 2019 г. результат поиска по словосочетанию «genetherapy» на сайте clinicaltrials.gov содержит сведения о 3 830 клинических исследованиях, в которых приводится ссылка на генную терапию [2].
Актуальность проблемы создания препаратов клеточной и генной терапии и разработки их номенклатуры подтверждается заявлением Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами США (FDA), озвученным в январе 2019 г. его полномочным представителем Скоттом Готлибом и директором Центра биологической оценки и исследований Питером Марксом, о новой стратегии FDA, направленной на развитие безопасных и эффективных методов клеточной и генной терапии [3]. Они сообщили о значительном увеличении количества препаратов клеточной и генной терапии, как находящихся на ранних стадиях разработки, так и подаваемых на регистрацию в виде заявлений на новый исследуемый лекарственный препарат (IND). Число зарегистрированных препаратов для клеточной и генной терапии будет расти в ближайшие годы, отражая значительный научный прогресс и клинические перспективы инноваций в этой области.
FDA планирует к 2020 г. принимать более 200 IND заявлений в год на препараты клеточной и генной терапии, основываясь на том, что общее количество заявлений, находящихся в настоящее время на рассмотрении в Управлении, более 800. К 2025 г. FDA с учетом текущих регистрационных портфелей и клинической успешности этих инновационных продуктов прогнозирует регистрировать от 10 до 20 препаратов в год. В связи с этим FDA намечает расширить экспертную группу, занимающуюся оценкой заявлений на регистрацию лекарственных препаратов для клеточной и генной терапии, и дополнительно включить в нее около 50 клинических экспертов, которым будет поручено осуществлять надзор за клиническими исследованиями, процессом разработки и осуществлять экспертизу этих лекарственных препаратов.
FDA констатирует поворотный момент в развитии этих технологий и их применении, аналогичный периоду конца 1990-х гг., когда шла ускоренная разработка препаратов на основе антител и включение моноклональных антител в современные схемы лечения.
В настоящее время лекарственные препараты для генной терапии обладают потенциалом лечения ранее неизлечимых заболеваний и способностью кардинально изменять течение многих тяжелых болезней. Для реализации этого потенциала FDA планирует в 2019 г. разработать новые руководства и осуществить другие изменения в структуре разработки лекарственных средств. Одним из таких изменений будет предоставление ускоренного рассмотрения и одобрения заявлений для лекарственных препаратов усовершенствованной терапии регенеративной медицины (RMAT), дающих значимое терапевтическое преимущество по сравнению с доступными методами лечения серьезных или угрожающих жизни заболеваний или состояний. Также планируется подготовка серии клинических руководств, в том числе документов по разработке лекарственных препаратов для генной терапии наследственных заболеваний крови, таких как гемофилия, и нейродегенеративных заболеваний.
Особое внимание FDA уделило созданию новых руководств по эффективной разработке и применению терапии CAR-T (англ. Chimeric antigen receptor for T-Cell, пер. «химерный рецептор антигена Т-клеток»), не требующих дорогостоящих новых клинических исследований и предлагающих способы обеспечения безопасности и эффективности новых препаратов с помощью доступных технологий и исследований, а также (в некоторых случаях) с проведением ограниченных клинических исследований для внесения изменений.
Вместе с тем FDA отмечает случаи нарушения регуляторных требований и директив разработчиками лекарственных препаратов для генной терапии, создающие проблемы безопасности для пациентов. В связи с этим FDA планирует принять в 2019 г. дополнительные меры для исключения препаратов, которые представляют значительный риск и потенциально могут причинить вред пациенту.
Еще одним новым подходом, предлагаемым FDA, является объединение нескольких спонсоров, включая академических исследователей, которые не могут самостоятельно провести индивидуальное клиническое исследование. Это позволит провести разработку инновационного дизайна исследования, с помощью которого можно провести исследование, следуя общему протоколу, и затем объединять свои клинические данные, чтобы продемонстрировать безопасность и эффективность лекарственного препарата. Препарат, в свою очередь, производится с использованием общего производственного протокола и спецификаций качества для общих клинических целей, но адаптирован для лечения, осуществляемого различными исследователями и учреждениями. Таким образом, у спонсоров появится возможность получить статистически достоверные данные, позволяющие сформировать заявку на регистрацию нового лекарственного препарата. В руководстве, которое FDA планирует выпустить, будут более четко изложены рекомендуемые процедуры для реализации этого нового подхода.
Новые методы, основанные на применении генов, обладают огромным потенциалом для лечения некоторых трудноизлечимых заболеваний. Одновременно с этим новые возможности создают и новые потенциальные риски. FDA направляет свои усилия как на уменьшение этих потенциальных рисков, так и на дальнейшее развитие самих инновационных методов лечения.
Для реализации программы внедрения лекарственных препаратов для генной терапии ВОЗ в 2017 г. представила номенклатурные схемы для передовых видов лечения (препараты для генной терапии, препараты для клеточной терапии, препараты для генной терапии на основе клеток и препараты для терапии на основе вирусов) – Nomenclatures chemes for advanced therapies(substances for gene therapies, substances for cell therapies, substances for cell-based gene therapies andvirus-based therapies) [4]. В этих схемах ВОЗ предложены следующие правила присваивания наименований препаратам для генной терапии.
Изначально в 2005 г. участники экспертной группы МНН формально утвердили номенклатурную схему препаратов для генной терапии, состоящую из двух слов и позволяющую осуществлять присвоение непатентованных наименований.
В 2016 г. была представлена обновленная схема наименования препаратов для генной терапии с использованием векторов на основе последовательностей рекомбинантных нуклеиновых кислот (ДНК-векторов, например, плазмидной ДНК, «оголенной» (депротеинизированной) или комплексной), генетически модифицированных микроорганизмов (бактериальных векторов) или вирусов (репликационно-дефектных, репликационно-компетентных или репликационно-условных (с зависимой от условий репликацией) вирусных векторов) (табл. 1). Эта схема не применяется для генной терапии, основанной на введении генетически модифицированных клеток, хотя для производства этих клеток может использоваться вектор ex-vivo или in-vitro.
В случае наименования препаратов для генной терапии на основе неплазмидной ДНК второе слово в наименовании не используется.
Таблица 1. Схема наименования веществ для генной терапии на основе плазмид, вирусных векторов и бактерий с использованием двух слов
| Префикс | Инфикс | Суффикс | ||
| Слово 1 | Произвольный для получения благозвучного и отличительного наименования | Для обозначения используемого гена при наличии используются существующие инфиксы для биологических препаратов, например: | -(гласная буква)ген/ | |
| (генный компонент) | -(г.б.)gene | |||
| например, | ||||
| -(о)ген/ | ||||
| -цима-/-cima- | цитозин-дезаминаза | -(o)gene | ||
| -ермин-/-ermin- | фактор роста | |||
| -кин-/-kin- | интерлейкин | |||
| -лим-/-lim- | иммуномодулятор | |||
| -лип-/-lip- | липаза липопротеина человека | |||
| -мул-/-mul- | множественный ген | |||
| -стим-/-stim- | колониестимулирующий фактор | |||
| -тима-/-tima- | тимидинкиназа | |||
| -тису-/-tisu- | подавление опухоли | |||
| Слово 2 | Произвольный для получения благозвучного и отличительного наименования | Для обозначения типа вирусного вектора, например: | -век/-vec | |
| (векторный компонент) | (нереплицирующийся вирусный вектор) | |||
| -репвек/ | ||||
| -repvec | ||||
| -адено-/-adeno- | аденовирус | (реплицирующийся вирусный вектор) | ||
| -кана-/-cana- | вирус оспы канареек | |||
| -фоли-/-foli- | вирус оспы кур | |||
| -ерпа-/-erpa- | вирус герпеса | |||
| -ленти-/-lenti- | лентивирус | |||
| -морбилли-/morbilli- | парамиксовирус кори | |||
| -парво-/-parvo- | аденоассоциированный вирус | |||
| -ретро-/-retro- | другой ретровирус | |||
| -вакци-/-vaci- | вирус вакцины | |||
| Для обозначения типа бактериального вектора, например: | -бак/-bac | |||
| -лис-/-lis- | Listeriamonocytogenes | (бактериальный вектор) | ||
| -плазмид/ | ||||
| -plasmid | ||||
| (плазмидный вектор) | ||||
В таблице 2 представлена схема наименования генетически модифицированных препаратов для генной терапии на основе клеток, за исключением минимально модифицированных гемопоэтических элементов и комбинаций веществ, для которых не присваиваются наименования.
Таблица 2. Схема наименования генетически модифицированных препаратов для генной терапии на основе клеток
| Префикс | Инфикс | Суффикс | |||
| Слово 1 | Произвольный для получения благозвучного и отличительного наименования | Для обозначения используемого гена при наличии используются существующие инфиксы для биологических препаратов или аналогичные инфиксы как для белка, который кодируется геном, например: | -(гласная буква)ген/ | ||
| (генный компонент) | -(г.б.)gene | ||||
| например, | |||||
| -(о)ген/ | |||||
| -цима-/-cima- | цитозин-дезаминаза | -(o)gene | |||
| -ермин-/-ermin- | фактор роста | ||||
| -кин-/-kin- | интерлейкин | ||||
| -лим-/-lim- | иммуномодулятор | ||||
| -лип-/-lip- | липаза липопротеина человека | ||||
| -мул-/-mul- | множественный ген | ||||
| -стим-/-stim- | колониестимулирующий фактор | ||||
| -тима-/-tima- | тимидинкиназа | ||||
| -тису-/-tisu- | подавление опухоли | ||||
| Слово 2 | Произвольный для получения благозвучного и отличительного наименования | Инфикс 1: | Инфикс 2: | -цел/-cel | |
| (клеточный компонент) | Обработкаa) | Тип клеток | (клетка) | ||
| для обозначения, если применимо, вида обработки, которой подвергнуты клетки, с использованием, где это возможно, существующих инфиксов для обработки b), например: | для обозначения основного типа клеток c) с использованием, где это возможно, существующих инфиксов для типов клеток d) | ||||
| -фус-/-fus-слияние клеток | |||||
a) Хотя для одного МНН могут существовать более одного вида обработки, следует избегать, где это возможно, длинных наименований. – b) В случае таких видов обработки, как наращивание клеток и активация клеток (цитокинами/лекарственными препаратами и т. п.), инфикс не требуется, и такая информация указывается в описании. – c) Остаточные клетки, которые не участвуют в предназначенной функции, не указываются. – d) Инфиксы, отражающие тип/источник клеток [5]:
| хондроциты: | -хо(н)-/-co(n)- |
| клетки первичного канатика: | -кор-/-cor- |
| дифференцированные стволовые клетки (не входящие в какую-нибудь другую категорию): | -дефитем-/-defitem- |
| дендритные клетки: | -ден-/-den- |
| эндотелиальные клетки: | -энд(о)-/-end(o)- |
| гепатоциты: | -еп(а)-/-ep(a)- |
| фибробласты: | -фи(б)-/-fi(b)- |
| инсулоциты: | -исле-/-isle- |
| кератиноциты: | -кер(а)-/-ker(a)- |
| лимфоциты/моноциты/антиген-представляющие клетки (лейкоциты): | -лей-/-leu- |
| мезенхимные стромальные клетки: | -местро-/-mestro- |
| миобласты: | -мио(б)-/-mio(b)- |
| клетки яичника: | -ова-/-ova- |
| клетки плаценты: | -пла(ц)-/-pla(c)- |
| почечные тубулярные клетки: | -рен-/-ren- |
| ретинальные эпителиальные клетки: | -рет-/-ret- |
| cтволовые клетки: | -тем-/-tem- |
| клетки яичка: | -теси-/-tesi- |
| опухолевые клетки: | -ту-/-tu- |
| уротелиальные клетки: | -ур-/-ur- |
В качестве примеров использования номенклатурных схем в таблице 3 представлен перечень лекарственных препаратов для генной терапии, зарегистрированных FDA, с утвержденными торговыми и международными непатентованными наименованиями [6].
Для Российской Федерации, делающей первые шаги в исследуемом направлении, необходим учет изложенного международного опыта и выработанных рекомендаций, что позволит, во-первых, создавать «полноценные» инновационные продукты, имеющие экспертный потенциал, во-вторых, разрабатывать и реализовывать эффективные механизмы контроля в отношении поступающих на национальный рынок из других стран генотерапевтических лекарственных препаратов.
Таблица 3. Лекарственные препараты для генной терапии, зарегистрированные FDA
| Торговое наименование | МНН | Разработчик |
| IMLYGIC | Talimogenelaherparepvec | BioVex, Inc., подразделение Amgen Inc. |
| KYMRIAH | Tisagenlecleucel | Novartis Pharmaceuticals Corporation |
| LUXTURNA | Voretigeneneparvovec | Spark Therapeutics Inc. |
| YESCARTA | Axicabtageneciloleucel | KitePharma Inc. |
Заключение
Таким образом, проведенный анализ свидетельствует о целесообразности гармонизации национальной номенклатуры генотерапевтических лекарственных препаратов со схемой, рекомендованной ВОЗ.
При реализации Указа Президента «О развитии генетических технологий в Российской Федерации» от 28 ноября 2018 г. №680 и Федеральной научно-технической программы развития генетических технологий на 2019--2027 годы необходимо учитывать эти современные мировые тенденции. Унифицированный подход к выбору наименований генотерапевтических лекарственных препаратов облегчит вывод высокотехнологичной биофармацевтической продукции отечественных производителей на зарубежные рынки, а также упростит научную экспертизу, государственную регистрацию, а также контроль за обращением зарубежных продуктов, осуществляемый российскими регуляторными органами.
Источники / References
- Рекомендации по организации производства, оценке качества, проведению доклинических и клинических исследований генотерапевтических лекарственных препаратов. М.: «Лаборатория знаний», 2018, 95 с.
- http://clinicaltrials.gov
- Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D. and Peter Marks, M.D., Ph.D., Director of the Center for Biologics Evaluation and Research on new policies to advance development of safe and effective cell and gene therapies. Источник
- Nomenclature schemes for advanced therapies (substances for gene therapies, substances for cell therapies, substances for cell-based gene therapies and virus-based therapies). Источник
- Олефир Ю.В. и др. Номенклатура биомедицинских клеточных продуктов. Ремедиум. 2017;3:6-11.
- FDA. Approved Cellular and Gene Therapy Products. Источник
