Журнал "Атеротромбоз" №1, 2018
На момент проведения совета экспертов опубликованы результаты проспективного рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования по оценке эффективности и безопасности ривароксабана в дозе 5,0 мг 2 р / сут, ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 р / сут в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или монотерапии АСК для профилактики инфаркта миокарда (ИМ), инсульта или сердечно‑сосудистой смерти у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или заболеванием периферических артерий (ЗПА) COMPASS [1], а также анализы в подгруппах этого исследования [2, 3]. Сердечно‑сосудистые заболевания (ССЗ) являются причиной смерти приблизительно 17,7 млн людей в мире в год [4]. ИБС – наиболее частое ССЗ, оно стало причиной 8,8 млн смертей в 2015 г. ЗПА также чаще всего являются следствием системного атеросклеротического процесса; по современным оценкам, в мире ЗПА страдают приблизительно 202 млн человек [5].
Для профилактики атеротромботических осложнений современные европейские клинические руководства рекомендуют низкие дозы АСК (или клопидогрел в случае ее непереносимости) у пациентов со стабильным течением ИБС и клопидогрел при наличии клинических проявлений ЗПА [6, 7]. *Состав совета экспертов Москва: Карпов Ю.а. (председатель), аверков о.в., андреев д.а., васюк Ю. а., Комаров а.л., марцевич С.Ю., Панченко е.П., Сапелкин С.в., Явелов и.С. Санкт‑Петербург: Панов а.в. Казань: галявич а.С., Хасанов н.р. Кемерово: Барбараш о.л., Самара: дупляков д.в. тюмень: Шалаев С.в.Тем не менее частота развития осложнений, включая ИМ, инсульт и смерть, остается высокой, несмотря на ведение больных в соответствии с клиническими рекомендациями.
ЦЕЛЬ И ХОД ИССЛЕДОВАНИЯ COMPASS
В проспективное двой ное слепое рандомизированное контролируемое исследование III фазы включали пациентов с ИБС и/или ЗПА, получавших в течение 30 дней до рандомизации АСК в дозе 100 мг 1 р / сут [1]. Пациенты, не получавшие к моменту включения в исследование ингибиторы протонного насоса, были также рандомизированы в группы приема пантопразола или плацебо (рис.).
Комбинированная первичная конечная точка включала ИМ, инсульт и сердечно-сосудистую смерть (клинически значимые сердечно-сосудистые осложнения). Вторичные конечные точки включали комбинированную конечную точку, состоящую из смертельных исходов, связанных с ИБС, случаев ИМ, ишемического инсульта или острой ишемии конечностей; случаев ИМ, ишемического инсульта, сердечно-сосудистую смерть или острую ишемию конечности; а также общую смертность.
Первичной конечной точкой безопасности были крупные кровотечения в соответствии с модифицированным определением Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH): смертельное кровотечение и (или) клинически выраженное кровотечение в критическую область или орган, включая внутричерепное кровотечение, спинной мозг, глаза, ретроперитонеальное пространство, суставы, перикард или мышцы с развитием компартмент-синдрома, кровотечение в область хирургического вмешательства, требующее проведения повторной операции, и (или) кровотечение, требующее госпитализации.
*Состав совета экспертов Москва: Карпов Ю.А. (председатель), Аверков О.В., Андреев Д.А., Васюк Ю. А., Комаров А.Л., Марцевич С.Ю., Панченко Е.П., Сапелкин С.В., Явелов И.С. Санкт-Петербург: Панов А.В. Казань: Галявич А.С., Хасанов Н.Р. Кемерово: Барбараш О.Л., Самара: Дупляков Д.В. Тюмень: Шалаев С.В.
Пациенты были включены в 602 центрах из 33 стран. Национальным координатором исследования COMPASS в России являлась профессор Н. В. Погосова (ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России); всего включены 682 пациента в 15 центрах.
Больных со стабильным течением ИБС или ЗПА (n = 27 395) рандомизировали в 3 группы лечения: ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 р / сут в дополнение к приему АСК 100 мг 1 р / сут; ривароксабан в дозе 5 мг 2 р / сут; АСК в дозе 100 мг 1 р / сут. Почти все рандомизированные пациенты прошли заключительный визит периода наблюдения, выбыли из наблюдения менее 1 % больных
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ COMPASS
Исследование по оценке эффективности применения антитромботических препаратов было прекращено досрочно – приблизительно за 1 год до запланированного срока в связи с выявлением статистически значимого различия по частоте событий первичной конечной точки эффективности в пользу комбинации ривароксабана с АСК.
Средний возраст участников на момент включения в исследование составил 68,2 года. Гиполипидемические препараты использовались у 89,8 % пациентов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы ангиотензиновых рецепторов – у 71,2 %.
Среднее систолическое артериальное давление (АД) составляло 136 мм рт. ст., среднее диастолическое АД – 78 мм рт. ст., cредний уровень общего холестерина – 4,2 ммоль / л. У 90,6 % участников исследования отмечалось наличие ИБС, у 27,3 % – ЗПА. Средняя длительность наблюдения за пациентами составила 23 мес. (максимальная длительность – 47 мес.).
Первичная конечная точка, характеризующая эффективность. События первичной конечной точки, характеризующей эффективность, включавшие сердечно-сосудистую смерть, инсульт или ИМ, имелись у 379 (4,1 %) пациентов группы ривароксабана в комбинации с АСК, у 448 (4,9 %) пациентов группы монотерапии ривароксабаном и у 496 (5,4 %) пациентов группы монотерапии АСК. При сравнении групп ривароксабана (в дозе 2,5 мг 2 р / сут) в комбинации с АСК и монотерапии АСК отношение рисков (ОР) первичной конечной точки составило 0,76 (при 95 % доверительном интервале (ДИ) от 0,66 до 0,86; р < 0,001). При сравнении монотерапии ривароксабаном (в дозе 5 мг 2 р / сут) и монотерапии АСК ОР составило 0,90 (при 95 % ДИ от 0,79 до 1,03; р = 0,12).
Вторичные конечные точки. События комбинированной вторичной конечной точки, включавшие ишемический инсульт, ИМ, острую ишемию конечности или смерть в связи с ИБС, в группе ривароксабана в комбинации с АСК встречались у меньшего числа пациентов, чем в группе монотерапии АСК (3,6 и 4,9 % соответственно; OР 0,72 при 95 % ДИ от 0,63 до 0,83; р < 0,001). События вторичной конечной точки, включавшей ишемический инсульт, ИМ, острую ишемию конечности или сердечно-сосудистую смерть, также встречались в группе ривароксабана в сочетании с АСК у меньшего числа пациентов, чем в группе монотерапии АСК (4,3 и 5,7 % соответственно; ОР 0,74 при 95 % ДИ от 0,65 до 0,85; р < 0,001). В группе ривароксабана в сочетании с АСК число смертельных исходов составило 313 (3,4 %) по сравнению с 378 (4,1 %) в группе монотерапии АСК (ОР 0,82 при 95 % ДИ от 0,71 до 0,96; р = 0,01). Различия по данной конечной точке номинально статистически значимы, поскольку исследование было прекращено примерно за 1 год до запланированного срока в связи с регистрацией преобладающей эффективности. При этом пороговое значение p для официального подтверждения статистической значимости составляло 0,0025. Стоит отметить, что в предыдущих исследованиях препаратов и режимов современной антитромботической терапии у больных со стабильными проявлениями атеросклероза влияния на общую смертность не выявлено.
Пациенты с фибрилляцией предсердий, которым требовалась антикоагулянтная терапия, исключались из участия в данном исследовании. Развитие фибрилляции предсердий во время участия в данном исследовании было документировано у 121 (1 %) из 8313 пациентов в группе ривароксабана в низкой дозе в комбинации с АСК, у 123 (1 %) из 8250 пациентов в группе монотерапии ривароксабаном, а также у 121 (1 %) из 8261 пациента в группе монотерапии АСК. Было только 5 (7 %) из 74 инсультов в группе низкой дозы ривароксабана в комбинации с АСК, произошедших у больных с фибрилляцией предсердий, развившейся во время исследования, по сравнению с 9 (7 %) из 130 инсультов в группе монотерапии АСК и 8 (8 %) из 105 инсультов в группе монотерапии ривароксабаном [3].
Крупные кровотечения у пациентов в группе ривароксабана в комбинации с АСК отмечались чаще, чем в группе монотерапии АСК (3,1 и 1,9 % соответственно; ОР 1,70 при 95 % ДИ от 1,40 до 2,05; р < 0,001), главным образом, в связи с различием по частоте тех кровотечений, которые приводили к необходимости пребывания в отделении неотложной помощи или к госпитализации [1]. Разница по крупным кровотечениям была в основном обусловлена кровоизлияниями с локализацией в желудочно-кишечном тракте, в то время как между группами не наблюдалось статистически значимых различий по частоте кровотечений со смертельным исходом, внутричерепных кровоизлияний или клинически проявляющихся кровотечений в критически важные органы.
Крупные кровотечения в группе монотерапии ривароксабаном встречались у большего числа пациентов, чем в группе монотерапии АСК (2,8 и 1,9 % соответственно; ОР 1,51 при 95 % ДИ от 1,25 до 1,84; р < 0,001). Различия по частоте крупных кровотечений обусловлены, в частности, кровотечениями в критически важные органы, сопровождавшимися клиническими проявлениями, и кровотечениями, приводившими к госпитализациям.
Результаты сравнения эффектов терапии ривароксабаном в сочетании с АСК и монотерапии АСК в отношении событий первичной конечной точки и крупных кровотечений оставались неизменными в различных подгруппах, выделенных на основании возраста, пола, географического региона, расовой или этнической принадлежности, массы тела, функции почек и факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений (табакокурение, артериальная гипертензия, сахарный диабет или дислипидемия) [1].
Анализ результатов исследования в подгруппах у пациентов с ИБС [3] продемонстрировал, что применение комбинированной терапии низкой («сосудистой») дозой ривароксабана (2,5 мг 2 р / сут) и АСК 100 мг 1 р / сут позволило снизить частоту событий первичной конечной точки эффективности как у пациентов, ранее перенесших ИМ (ОР 0,74 при 95 % ДИ от 0,63 до 0,88), так и у пациентов без ИМ в анамнезе (ОР 0,76 при 95 % ДИ от 0,58 до 0,98; p = 0,91 для оценки взаимодействия). У пациентов, ведение которых соответствовало всем стратегиям вторичной профилактики (некурящие пациенты, получавшие β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и гиполипидемические препараты), польза в группе комбинированной терапии ривароксабаном и АСК была сопоставима с пользой среди пациентов, у которых эти требования не соблюдались. Ретроспективный анализ в группе пациентов с более стабильной клинической симптоматикой, что определялось как отсутствие ИМ или про цедуры реваскуляризации в течение 2 лет до включения (n = 18 207), продемонстрировал, что польза, которую приносило добавление ривароксабана к АСК у этих пациентов, была сопоставима с пользой для пациентов, перенесших ИМ в предшествующие 2 года.
В анализ в подгруппе пациентов с ЗПА в исследовании COMPASS [2] включали лиц, перенесших реваскуляризацию артерий нижних конечностей или ампутацию конечности, связанную с артериальной недостаточностью. В анализ также входили больные с симптомами перемежающейся хромоты в сочетании с лодыжечно-плечевым индексом (ЛПИ) менее 0,9 или подтвержденным инструментальными методами стенозом ≥50 % просвета периферической артерии. Пациентов с поражением каротидного бассейна включали на основании предшествующей реваскуляризации сонной артерии или наличия бессимптомного стеноза ≥50 %. В подгруппе ЗПА преимущества комбинированной терапии по сравнению с монотерапией АСК были сопоставимы с общими результатами исследования (p = 0,61 для оценки взаимодействия) в отношении событий, входивших в понятие первичной конечной точки по показателю эффективности (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт) (ОР 0,72 при 95 % ДИ от 0,57 до 0,90). Более того, на фоне комбинированной терапии было достигнуто статистически значимое снижение частоты возникновения случаев острой артериальной недостаточности (ОР 0,56 при 95 % ДИ от 0,32 до 0,99; p = 0,042) и случаев больших ампутаций (ОР 0,30 при 95 % ДИ от 0,11 до 0,80; p = 0,011) по сравнению с монотерапией АСК соответственно.
«Чистая клиническая выгода». Общий риск, основанный на определении «чистой клинической выгоды», учитывавший такие события, как сердечно-сосудистая смерть, инсульт, ИМ, смертельные кровотечения, а также клинически проявляющиеся кровотечения в жизненно важные органы, в группе ривароксабана в комбинации с АСК был ниже, чем в группе монотерапии АСК (4,7 и 5,9 % соответственно; ОР 0,80 при 95 % ДИ от 0,70 до 0,91; р < 0,001) [1]. Риск событий, вошедших в определение «чистой клинической выгоды», в группах монотерапии ривароксабаном и АСК существенно не различался.
Эксперты, обсудив результаты исследования COMPASS, пришли к следующему заключению:
1. Комбинированная терапия ривароксабаном в дозе 2,5 мг 2 р / сут и АСК в дозе 100 мг 1 р / сут может быть рассмотрена для всех пациентов, соответствующих критериям включения и не имеющих критериев отказа от включения в исследовании COMPASS. Алгоритм выбора больного для назначения комбинированной терапии прилагается.
В исследование СOMPASS включали широкий круг лиц со стабильной ИБС и/или ЗПА. Анализ многочисленных подгрупп показывает, что польза от предложенного подхода распространяется фактически на все категории изученных больных. Тем не менее в условиях повседневной практики представляется целесообразным обратить особое внимание прежде всего на пациентов с подтвержденным мультифокальным атеросклеротическим поражением, симптомами ЗПА (включая стеноз сонных артерий), а также дополнительными факторами, повышающими риск развития сердечнососудистых осложнений.
2. Основными специалистами, которыми, как ожидается, будет назначаться комбинированный режим терапии, являются кардиологи, неврологи, сердечно-сосудистые хирурги и, в отдельных ситуациях, терапевты.
3. Обоснованным выглядит более широкое внедрение в практику дополнительного диагностического поиска атеросклеротического поражения в различных сосудистых бассейнах с использованием доступных методик (измерение ЛПИ, дуплексное сканирование сонных артерий и т. д.), что будет способствовать решению о выборе антитромботической терапии у больных без ИБС, а также выявлению дополнительных аргументов в пользу усиленного антитромботического лечения у пациентов со стабильной ИБС.
4. Назначение комбинированной терапии пациенту со стабильным течением ИБС следует рассмотреть при ближайшей возможности при обсуждении вопросов вторичной профилактики.
5. При использовании комбинированной терапии ривароксабаном и АСК необходима регулярная оценка баланса пользы и риска у каждого больного.
6. Оснований для ограничения длительности применения комбинированной терапии нет. Изменение терапии может быть рассмотрено в случае возникновения нежелательного явления, такого как крупное кровотечение, и в иных ситуациях, когда риск возникновения кровотечений становится неприемлемо высоким.
7. Возможность применения комбинированной терапии ривароксабаном и АСК должна быть отражена при ближайшем обновлении клинических рекомендаций по ведению пациентов с ИБС и/или периферическим атеросклерозом.
2. Больные, не подходящие для использования сочетания АСК и ривароксабана2:
- Со СКФ < 15 мл/мин
- С высоким риском кровотечения (тромбоцитопения, ЖКК в прошлом, прием НПВС)
- Нуждающиеся в длительной (лечебной) антикоагуляции (механические клапаны, ФП, лечение и профилактика венозных тромбозов/ТЭЛА)
- С плохим ближайшим прогнозом (онкологическое заболевание III–IV стадии, цирроз печени – класс С по Чайлд – Пью, терминальные стадии ХПН и ХСН, неоперированный инфекционный эндокардит, заболевания соединительной ткани в конечной стадии)
- Геморрагический инсульт в прошлом • Ишемический инсульт в ближайший месяц
- Тяжелая сердечная недостаточность (ФВ ЛЖ < 30% или III–IV ФК по NYHA)
- Непереносимость АСК и ривароксабана
2 Критерии отказа от включения в исследование COMPASS. СКФ – скорость клубочковой фильтрации; ЖКК – желудочнокишечное кровотечение; НПВС – нестероидные противовоспалительные средства; ФП – фибрилляция предсердий; ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии; ХПН – хроническая почечная недостаточность; ХСН – хроническая сердечная недостаточность; ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка; ФК – функ циональный класс.
Список литературы
1. Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J et al. COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med, 2017, 377 (14): 1319-1330.
2. Anand S, Bosch J, Eikelboom J et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Published online November 10, 2017. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32409-1
3. Connolly S, Eikelboom J, Bosch J et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable coronary artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, Published Online November 10, 2017. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32458-3
4. World Health Organization. Cardiovascular Diseases FactSheet. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/.Accessed August 2017
5. Hiramoto JS, Katz R, Weisman S et al. Gender-specific risk factors for peripheral artery disease in a voluntary screening population. J Am Heart Assoc, 2014, 3 (2): e000651.
6. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 2013, 34: 2949- 3003.
7. Aboyans V. Ricco J-B., Bartelink M-L. et al. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS). European Heart Journal (2017) 00, 1-60.
