М.Е. ПОПОВ, к.х.н., зам. генерального директора ООО «Стентекс», А.Б. ДРУГОВ, директор по трансферу технологий ООО «Стентекс», Е.В. ЛУКЬЯНОВ, генеральный директор ООО «Стентекс»
Модель жизненного цикла инноваций Gartner является универсальным инструментом для оценки зрелости и предсказания внедрения технологических инноваций. В статье она впервые применяется для описания современных тенденций развития эндоваскулярной хирургии. Показано, что результаты многоцентровых клинических исследований становятся решающим фактором успеха новых разработок.
Коронарные стенты с лекарственным покрытием, появившиеся в начале 2000-х гг., должны были быстро вытеснить голометаллические стенты. Преимущества казались очевидными: содержащийся в покрытии лекарственный препарат должен был тормозить разрастание неоинтимы сосудов и уменьшать степень рестеноза, а значит, и процент повторных реваскуляризаций. Ранние клинические исследования подтвердили превосходство стентов с лекарственным покрытием, их преимущества казались неоспоримыми. Положительные отзывы и обзоры следовали один за другим [1]. Первые сомнения в безопасности стентов с лекарственным покрытием появились в 2006 г. вслед за сообщениями о повышенном риске позднего тромбоза [2].
Результаты пятилетних клинических исследований показали, что стенты с лекарственным покрытием только откладывали разрастание неоинтимы и вызывали такие осложнения, как задержка эндотелизации, дисфункция эндотелия сосудов и местные реакции гиперчувствительности [3]. Ситуация качественно изменилась, только когда появилось второе поколение стентов с лекарственным покрытием, обладающих более тонкими балками (struts) и новыми полимерами с улучшенной биосовместимостью [4]. В масштабных клинических исследованиях, включающих десятки тысяч человек, они доказали свою долговременную безопасность и стали мейнстримом в интервенционной кардиологии.
Эта история -- иллюстрация того, что блестящая научная идея, положительные результаты испытаний на животных и даже успех ранних клинических исследований еще не означают, что новое изделие в интервенционной кардиологии окажется эффективным, безопасным и будет в полном масштабе принято рынком.
В истории стентов с лекарственным покрытием можно выделить многообещающую идею, первый успех, следующий за ним провал, доработку технологии и ее переход в стадию зрелости. Эти фазы хорошо ложатся на кривую жизненного цикла инноваций, которая в 1995 г. была предложена аналитической компанией Gatner для описания развития любой новой технологии и получила название Gartner Hype Cycle (рис.) [5]. У кривой есть пять участков, которые проходит в своем развитии каждая инновация.
1. Новая идея и запуск технологии: технология обсуждается профессионалами и разработчиками и доводится до стадии прототипов, которые демонстрируют первые убедительные результаты и обещают достичь заявленных целей.
2. Пик завышенных ожиданий: от новой технологии ожидают революционных качеств, благодаря новизне она широко обсуждается и начинает набирать популярность.
3. Пропасть разочарования: выясняется, что у технологии есть слабые места, недоработки и ограничения. Разочарование отражается как в настроениях потребителей, так и в публикациях СМИ. Жизнь технологии на этом этапе не кончается, если лояльность ему сохранили хотя бы 5% целевой аудитории, то, получив обратную связь, разработчики начинают дорабатывать свой продукт.
4. Склон просвещения: производится новое поколение продукта, в котором устранены недостатки и усилены положительные качества. К продукту возвращается интерес потребителей, он начинает завоевывать массовый рынок.
5. Плато продуктивности: технология переходит в стадию зрелости. Ею начинает пользоваться все большее число потребителей. Нарабатывается опыт использования, а риски внедрения непрерывно снижаются.
Компания Gartner считает модель жизненного цикла инноваций универсальным инструментом, которая позволяет не только описывать, но и предсказывать развитие и рыночный успех новых технологий. Она применяет его в самых различных областях, от оценки прогресса в трехмерной печати до внедрения новых бизнес-моделей и динамики инвестиций в экономику Китая.
По имеющейся у нас информации, к анализу инноваций в интервенционной кардиологии цикл ранее не применялся. Мы считаем, что он может и должен стать полезным инструментом прогнозирования в этой области, если учесть ее особенности и ограничения. К ним относится, в первую очередь, высокие требования к безопасности имплантируемых медицинских изделий.
Все изделия, предназначенные для диагностики, наблюдения, контроля или коррекции патологий сердца и центральной системы кровообращения в прямом контакте с органами или частями этих систем, согласно классификации медицинских изделий, относят к наивысшему, третьему классу риска [6]. Риск применения имплантированных медицинских изделий особенно высок: в случае побочных эффектов или неэффективности пациент может прекратить прием лекарственного препарата, а извлечь коронарный стент с лекарственным покрытием невозможно [7].
При этом медицинские изделия в большинстве стран не ограничены столь же строгими нормативными требованиями, как лекарственные препараты. Если последние допускаются в клиническую практику только по результатам рандомизированных контролируемых клинических исследований, для медицинских изделий формально достаточно данных о безопасности и эффективности, представленных производителем. При этом объем данных, требуемый в различных странах, существенно различается. В Евросоюзе для вывода изделия на рынок производитель должен получить у нотифицированного органа (коммерческой организации) сертификат CE Mark, представив данные о безопасности, а также о том, что изделие функционирует в соответствии со своим предназначением. В США доступ медицинских изделий на рынок регулируется государственным Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration -- FDA), которое требует доказательств не только безопасности, но и эффективности -- в сравнении с существующими методами лечения, будь то лекарственная терапия или традиционные медизделия. Этими доказательствами являются результаты контролируемых клинических исследований [8]. Как будет видно из примеров ниже, американская система надежнее защищает пациента от некачественных медицинских изделий по сравнению с европейской как на этапе вывода на рынок, так и на постмаркетинговом этапе. Случаи некорректного функционирования изделий или факты их отзыва сообщаются в FDA и делаются публичными. Эти меры защиты пациентов делают путь производителя на рынок более долгим и затратным. В среднем на рынок США новые изделия мировых производителей попадают на 1--3 года позже получения разрешения в Евросоюзе.
Такая ситуация решающим образом влияет на движение медицинских изделий в цикле развития инноваций. Как правило, производители вначале выводят свои изделия на европейский рынок и собирают на нем клинические данные, по протоколам, устраивающим FDA -- они могут дополнить, но не заменить клинические исследования в США.
На этом этапе информации об эффективности изделия не много, и она обычно положительная. В проверках безопасности используются небольшие группы пациентов, и, если на этом этапе выявляются недостатки, производитель не обязан сообщать о них публично. На подъеме позитивных новостей медицинское изделие движется к пику завышенных ожиданий. Критической точкой становятся контролируемые клинические исследования, в которых новое изделие используют сотни пациентов. Именно они становятся триггером, который либо отправляет медицинское изделие в «пропасть разочарований», либо сразу выводит на «плато продуктивности».
Существующие перспективные технологии и их положение в жизненном цикле
Стенты с постоянным и биодеградируемым лекарственным покрытием
Отложенные негативные эффекты, выявленные у первого поколения коронарных стентов с лекарственным покрытием, натолкнули разработчиков на мысль сделать это покрытие биодеградируемым. Растворяясь вместе с лекарством, полимер оставлял бы в сосуде полностью металлический каркас стента, который, по первоначальным предположениям, должен был давать меньшее число нежелательных реакций. На сегодняшний день, однако, биодеградируемое полимерное покрытие стентов смогло лишь сравняться по эффективности с небиодеградируемым. В клиническом исследовании EVOLVE II, задействовавшем 1 684 пациента, стенты с биодеградируемым покрытием Synergy компании Boston Scientific показали уровень несостоятельности целевого поражения (Target Lesion Failure -- TLF) в 6,7% в течение года, тогда как стенты с небиодеградируемым лекарственным покрытием Promus той же компании показали даже меньший уровень TLF -- 6,4%, необходимость реваскуляризации пораженного участка в течение года составила соответственно 2,6 и 1,7% -- по условиям исследования эта разница статистически незначительна.
Если стенты с постоянным лекарственным покрытием в цикле развития инноваций прочно занимают позиции на «плато продуктивности», металлические стенты с биодеградируемым покрытием подбираются к ним по «склону просвещения».
Полностью биодеградируемые стенты
В отличие от металлических стентов, биодеградируемые стенты полностью рассасываются после выполнения своей функции -- поддержки сосудистой стенки на время ее восстановления. В теории сосуд, свободный от металлической «нагрузки», должен лучше восстанавливать свое нормальное функционирование, в т. ч. моторику. Биодеградируемые стенты обещают и другие преимущества -- например, после рассасывания позволяют провести в случае стеноза повторное стентирование сосуда и не препятствуют МРТ.
Несмотря на столь очевидные предпосылки успеха, результаты клинических исследований говорят о том, что биодеградируемые стенты в лучшем случае не уступают металлическим как по кратковременным, так и по долгосрочным последствиям применения. Наиболее изученным на сегодня является стент Abbott Absorb, который получил CE Mark в 2011 г. С тех пор общее количество его имплантаций в разных странах, включая Россию, достигло 100 тыс. Разрешение на применение в США ожидалось в 2015 г., но затем было перенесено на 2016 г. -- возможно, из-за беспрецедентного для нового медицинского изделия масштаба исследований.
В 11 клинических испытаниях Absorb принимали и принимают участие более 3 тыс. пациентов. Вот результаты одного из последних, ABSORBJapan (400 пациентов, из которых 266 получили биодеградируемый стент). Значение целевого параметра -- несостоятельности целевого поражения (TLF) -- у биодеградируемых стентов в течение года оказалось несколько хуже, чем у металлических стентов с лекарственным покрытием: 4,2 против 3,8%, однако эта разница была признана статистически незначимой, как и разница в потере просвета -- 0,13 мм против 0,12 мм [9].
По следам Abbott Absorb идет стент DESolve 100 компании Elixir Medical, получивший CE Mark в 2014 г. Свои биодеградируемые стенты собираются также вывести на рынок компании Biotronik, Terumo, которая в 2014 г. приобрела компанию Arterial Remodeling Technologies, Kyoto Medical Planning, Micell Technologies и Reva Medical. История RevaMedical хорошо иллюстрирует движение изделия по циклу развития инноваций. Ее стенты первого поколения ReZolve показали хорошие характеристики в доклинических исследованиях, но полностью провалились в клинике: по результатам пилотного исследования, необходимость повторного вмешательства в пораженную область в первый год составила 67% [10]. Это стало толчком к радикальной смене дизайна и разработке следующего поколения -- Fantom.
В общей массе полностью биодеградируемые стенты, очевидно, находятся на «пике завышенных ожиданий».
Внутричерепные стенты
Изделия, которые должны были предотвращать инсульты у пациентов с атеросклерозом внутричерепных сосудов, сегодня находятся на дне «пропасти разочарования» благодаря клиническому исследованию SAMMPRIS в 2011 г. Сравнение результатов имплантации интракраниальных стентов Wingspan компании Boston Scientific с агрессивной лекарственной терапией показало, что стенты не снижают, а почти в два раза увеличивают риск инсульта в течение года: с 12,2 до 20% [11]. Исследование в США, в которое успели набрать только 451 из планировавшихся 764 пациентов, было остановлено досрочно. К этому времени счет на их установки в Европе пошел на тысячи – 3 500 только в одной Германии.
Транскатетерные аортальные клапаны
Стеноз устья аорты -- самая распространенная патология сердечных клапанов. Золотым стандартом ее лечения многие годы была хирургическая замена аортального клапана -- тяжелая операция, которую нельзя было рекомендовать пациентам в критическом состоянии. Эта категория пациентов и стала первой когортой для PARTNER 1 -- первого многоцентрового испытания транскатетерных аортальных клапанов. Пятилетние итоги позволяют говорить об успехе новинки с учетом неоперабельного состояния пациентов и их среднего возраста в 83 года: в группе из 179 человек, которым были установлены аортальные клапаны, выжили 49 человек, в такой же группе сравнения -- только шестеро, пятерым из которых клапаны были все-таки установлены позже [12]. Среди операбельных пациентов, отнесенных к группе высокого хирургического риска, транскатетерные клапаны показали себя наравне с обычными при несравнимо меньшей тяжести вмешательства: риск смерти от всех причин за 5 лет в группе с эндоваскулярным вмешательством составил 67,8%, в группе с хирургической операцией -- 62,4% [13].
Недостатки транскатетерных клапанов, выявленные в PARTNER 1, были выявлены и устранены. Проходящие сейчас многоцентровые исследования транскатетерных аортальных клапанов Edwards Sapien и Medtronic CoreValve демонстрируют уровень пятилетней выживаемости в 56,4% (на 75% лучше, чем в PARTNER 1), а годичные результаты исследования NOTION позволяют говорить об оправданности применения транскатетерных клапанов и в группе пациентов низкого риска [14]. Резюме: «склон просвещения» в цикле развития инноваций.
Транскатетерные митральные клапаны
По следам успеха транскатетерного аортального клапана сейчас движется транкатетерный клапан с более сложной анатомией и доступом -- митральный. В США от патологии митрального клапана страдает почти каждый десятый человек в возрасте 75 лет и старше. Для ранних пилотных испытаний на группах из 15--30 человек сейчас разрешены четыре системы: Cardi AQ (Cardi AQ Valve Technologies), Tendyne Bioprosthetic Mitral Valve (Tendyne Holdings), Fortis (Edwards Lifesciences) и Tiara (Neovasc). Все их можно отнести к стадии запуска технологии.
Устройство не для замены, а для ремонта митрального клапана Abbott Mitraclip находится скорее на «склоне просвещения». Оно уже прошло 21 клиническое исследование с более чем 3 000 участников и хорошо показало себя в группах неоперабельных пациентов и пациентов с высоким хирургическим риском [15].
Эндоваскулярные окклюдеры ушка левого предсердия
Хроническая фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) создает предпосылки для образования тромбов в ушке левого предсердия, следствием чего является более чем 5-кратное увеличение риска ишемического инсульта у таких пациентов. Альтернативой традиционной терапии -- постоянному приему антикоагулянтов -- является хирургическая операция удаления ушка или транскатетерная установка закрывающего устройства -- окклюдера. До клиники дошли несколько изделий, самое известное из которых -- Wathcman компании Boston Scientific. В четырех многоцентровых клинических исследованиях устройство было установлено более 1 300 пациентам. В марте 2015 г. FDA признала, что устройство не уступает антикоагулянтной терапии по безопасности и эффективности. Незадолго до одобрения, однако, появилась работа, в которой утверждалось, что если бы пациенты в контрольной группе принимали не варфарин, а более современный препарат дабигатран, контрольная точка для Watchman не была бы достигнута [16]. Несмотря на это, можно утверждать, что по крайней мере одно изделие для закрытия ушка левого предсердия выбралось из «пропасти разочарования» и находится на «склоне просвещения» -- прямом пути к массовому применению. В стадии клинических исследований находятся несколько устройств, закрывающих ушко левого предсердие изнутри и одно перевязывающее его снаружи (Lariat компании Sentre Heart).
Безэлектродные водители ритма
Уязвимым местом и наиболее частой причиной сбоев в работе обычных водителей ритма являются электроды, через которые в сердечную мышцу передается импульс от имплантированного под кожу устройства. Этого недостатка лишены миниатюрные безэлектродные водители ритма, которые полностью имплантируются в полость правого желудочка. Сегодня стадию ранних клинических исследований проходят два таких устройства -- Nanostim компании St. Jude Medical и Micra компании Medtronic. Оба весят около 2 гр, должны работать от встроенной батарейки около 10 лет и могут быть извлечены так же, как и установлены -- с помощью катетера. Исследование LEADLESS II подтвердило заявленную безопасность и эффективность устройства Nanostim, установленного 504 пациентам. Водитель ритма эффективно боролся с аритмией в 90% случаев, а уровень связанных с устройством осложнений составил 6,7% за 6 мес. Ранние результаты исследования Micra подтверждают эффективность и безопасность устройства, однако набор пацентов в настоящее время еще идет -- на сегодняшний день известно о 140 из 780 планируемых имплантаций [17]. Учитывая новизну устройств и отсутствие длительного опыта их использования, поместим их на «пик ожиданий».
Неинвазивный фракционный резерв кровотока
Чтобы измерить, насколько атеросклеротическая бляшка препятствует движению крови, обычно используют метод фракционного резерва кровотока (Fractional Flow Reserve -- FFR). Это инвазивное исследование, при котором измеряется давление крови до и после бляшки. Результатом является абсолютное число, показывающее долю максимального потока за стенозом по сравнению с гипотетическим потоком в его отсутствие. Например, FFR = 0,80 означает, что давление в сосуде в результате стеноза снижается на 20%. Измерение FFR позволяет оценить степень стеноза, чтобы сделать выбор между стентированием и медикаментозной терапией. Недостатком процедуры является ее инвазивность со всеми присущими ей рисками. Неинвазивные же методы до недавнего времени не отличались большой точностью. Ситуацию может изменить метод FFRCT -- расчет FFR на основе данных компьютерно-томографической ангиографии (Computer Tomography Angiography -- CTA), предлагаемый компанией Heart Flow. Результаты мультицентрового исследования PLATFORM, в котором приняли участие 584 человека, показали, что после FFRCT инвазивная процедура не выявила показаний для стентирования только у 12% пациентов, тогда как после обычной диагностики эта доля составила 73% [18]. Корреляция результатов FFRCT с результатами инвазивного измерения FFR составила 82% [19]. Очевидно, это «склон просвещения».
Трехмерная навигация
Компания Real View Imaging предлагает эндоваскулярным хирургам иметь дело не с плоским изображением на экране, а с трехмерной голограммой сердца, парящей над столом. Она формируется на основе рентгеновских и ультразвуковых данных. Многообещающая технология находится на этапе запуска: были проведены пилотные исследования при участии компании Philips [20], однако до получения CEMark и разрешения FDA пока еще далеко.
Роботизированные эндоваскулярные вмешательства
Успехи роботизированной хирургии проявляются и в области эндоваскулярных вмешательств. Робот CorPath компании Corindus Vascular Robotics, управляемый с помощью джойстика, успешно прошел мультицентровые испытания PRECISE, выполнив 164 операции. По сравнению с традиционными эндоваскулярными вмешательствами, роботизированные процедуры характеризовались меньшим временем проведения, меньшей дозой облучения и меньшим объемом контрастного вещества [21]. Эндоваскулярные хирурги, впервые использующие систему, начинали демонстрировать эти преимущества уже после третьей процедуры [22]. В 2015 г. система была впервые использована для установки биодеградируемого стента [23]. Многообещающая технология, очевидно, находится на «пике ожиданий». Фаза неприятных открытий, через которые недавно прошел самый известный хирургический робот daVinci, для CorPath еще впереди -- пока для его испытаний отбирались относительно несложные случаи коронарных стенозов.
МРТ как замена ангиографии
Идея убрать из рентгеноперационной ионизирующее излучение и заменить его ядерным магнитным резонансом кажется привлекательной. МРТ-исследование позволяет увидеть больше деталей, а по динамике накопления МР-контраста в сердечной мышце судить и о ее функциональном состоянии. Процедура, однако, требует радикальных изменений процедуры эндоваскулярного вмешательства -- например, необходимо отказаться от металлических проводников. Эндоваскулярные вмешательства в этой области ведутся, но до массового рынка им пока далеко [24]. Оригинальное решение в этой области предложила израильская компания TopSpin Medical, разработавшая катетер, оснащенный ЯМР-сканером. Устройство получило сертификат CE Mark, была подана заявка на получение маркетингового разрешения в FDA [25]. Однако пилотная установка внутрисосудистого ЯМР-сканера в одной из голландских клиник так и не была завершена: устройство застряло в «пропасти разочарований».
Заключение
Интервенционная кардиология является одной из самых глобализованных областей медицины. Российские эндоваскулярные хирурги пользуются последними мировыми технологическими достижениями и обладают полным доступом к информации о них. Использование гартнеровского цикла развития инноваций позволяет систематизировать эту информацию и прогнозировать внедрение тех или иных новинок в свою клиническую практику. Надеемся, что среди них со временем будут все большую долю занимать медицинские изделия российского производства.
Чтобы завоевать доверие российских врачей, российским производителям придется рано или поздно обратиться к мировому опыту доказательств эффективности и безопасности своих изделий -- многоцентровым клиническим исследованиям, которые охватывают не только разные клиники, но и разные страны. Сегодня это является и единственным возможным путем на мировой рынок.
ИСТОЧНИКИ
1. Stone GW, Ellis SG, CoxDA, Hermiller J, O’Shaughnessy C, Mann JT, Turco M, Caputo R, Bergin P, Greenberg J, Popma JJ and Russell ME. A Polymer-Based, Paclitaxel-Eluting Stent in Patients with Coronary Artery Disease. N. Engl. J. Med., 2004. 350 (3): 221-231.
2. Camenzind E, Steg PG and W. Wijns. A Cause for Concern. Circulation, 2007. 115 (11): 1440-1455.
3. Joner M, Finn AV, Farb A, Mont EK, Kolodgie FD, Ladich E, Kutys R, Skorija K, Gold HK and Virmani R. Pathology of drug-eluting stents in humans: delayed healing and late thrombotic risk. J. Am. Coll. Cardiol., 2006. 48(1): 193-202.
4. Kedhi E, Joesoef KS, McFadden E, Wassing J, van Mieghem C, Goedhart D, and Smits PC. Second-generation everolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in real-life practice (COMPARE): a randomised trial. Lancet (London, England), 2010. 375. 9710: 201–9.
5. Fenn J and Raskino M. Mastering the Hype Cycle. How to Choose the Right Innovation at the Right Time. Harvard Business Press, 2008.
6. Приказ Минздрава России от 06.06.2012 №4н (ред. от 25.09.2014) ‘Об утверждении номенклатурной классификации медицинских изделий’ (вместе с ‘Номенклатурной классификацией медицинских изделий по классам в зависимости от потенциального риска их применения’), 2014.
7. Common paper of the German National Associations of Statutory Health Insurance Funds: Medical devices: the myths and the truth, 2013.
8. Thompson M, Heneghan C, Billingsley M and Cohen D. Medical device recalls and transparency in the UK. BMJ, 2011. 342: d2973.
9. Kimura T, Kozuma K, Tanabe K, Nakamura S, Yamane M, Muramatsu T, Saito S, Yajima J, Hagiwara N, Mitsudo K, Popma JJ, Serruys PW, Onuma Y, Ying S, Cao S, Staehr P, Cheong W-F, Kusano H and Stone GW. A randomized trial evaluating everolimus-eluting Absorb bioresorbable scaffolds vs. everolimus-eluting metallic stents in patients with coronary artery disease: ABSORB Japan. Eur. Heart J., 2015.
10. Gonzalo N and MacayaC. Absorbable stent: focus on clinical applications and benefits.Vasc. Health Risk Manag., 2012. 8: 125.
11. Chimowitz MI, Lynn MJ, Derdeyn CP, Turan TN, Fiorella D, Lane BF, Janis LS, Lutsep HL, Barnwell SL, Waters MF, Hoh BL, Hourihane JM, Levy EI, Alexandrov AV, Harrigan MR, Chiu D, Klucznik RP, Clark JM, McDougall CG, Johnson MD, Pride GL, Torbey MT, Zaidat OO, Rumboldt Z and Cloft HJ. Stenting versus aggressive medical therapy for intracranial arterial stenosis. N. Engl. J. Med., 2011. 365(11): 993-1003.
12. Kapadia SR, Leon MB, Makkar RR, Tuzcu EM, Svensson LG, Kodali S, Webb JG, Mack MJ, Douglas PS, Thourani VH, Babaliaros VC, Herrmann HC, Szeto WY, Pichard AD, Williams MR, Fontana GP, Miller DC, Anderson WN, Smith CR, Akin JJ, and Davidson MJ. 5-year outcomes of transcatheter aortic valve replacement compared with standard treatment for patients with inoperable aortic stenosis (PARTNER 1): a randomised controlled trial. Lancet, 2015. 385, 9986: 2485-91.
13. Mack MJ, Leon MB, Smith CR, Miller DC, Moses JW, Tuzcu EM, Webb JG, Douglas PS, Anderson WN, Blackstone EH, Kodali SK, Makkar RR, Fontana GP, Kapadia S, Bavaria J, Hahn RT, Thourani VH, Babaliaros V, Pichard A, Herrmann HC, Brown DL, Williams M, Davidson MJ, Svensson LG and Akin J. 5-year outcomes of transcatheter aortic valve replacement or surgical aortic valve replacement for high surgical risk patients with aortic stenosis (PARTNER 1): a randomised controlled trial. Lancet, 2015.385. 9986: 2477-84.
14. Thyregod HGH, Steinbrüchel DA, Ihlemann N, Nissen H, KjeldsenBJ, Petursson P, Chang Y, Franzen OW, Engstrøm T, Clemmensen P, Hansen PB, Andersen LW, OlsenPSand SøndergaardL. Transcatheter Versus Surgical Aortic Valve Replacement in Patients with Severe Aortic Valve Stenosis: One-year Results from the All-comers Nordic Aortic Valve Intervention (NOTION) Randomized Clinical Trial. J. Am. Coll. Cardiol., 2015. 65 (20): 2184-2194,
15. Philip F, Athappan G, Tuzcu EM, Svensson LGand KapadiaSR.MitraClip for severe symptomatic mitral regurgitation in patients at high surgical risk.Catheter. Cardiovasc. Interv., 2014. 84 (4): 581-590.
16. RomeroJ, NataleA, EngstromK and Di BiaseL. Left atrial appendage isolation using percutaneous (endocardial/epicardial) devices: Pre-clinical and clinical experience. Trends Cardiovasc. Med., 2015.
17. SperzelJ, BurriH, GrasD, Tjong FVY, KnopsRE, HindricksG, SteinwenderC, and DefayeP. State of the art of leadless pacing. Europace, 2015.
18. DouglasPS, PontoneG, HlatkyMA, PatelMR, NorgaardBL, ByrneRA, CurzenN, PurcellI, GutberletM, RioufolG, HinkU, SchuchlenzHW, FeuchtnerG, GilardM, AndreiniD, JensenJM, HadamitzkyM, ChiswellK, CyrD, WilkA, WangF, RogersCand De BruyneB. Clinical outcomes of fractional flow reserve by computed tomographic angiography-guided diagnostic strategies vs. usual care in patients with suspected coronary artery disease: the prospective longitudinal trial of FFRct: outcome and resource impacts stud.Eur. Heart J., 2015.
19. NørgaardBL, LeipsicJ, Gaur S, SeneviratneS, KoBS, ItoH, JensenJM, MauriL, De BruyneB, BezerraH, OsawaK, MarwanM, NaberC, ErglisA, ParkS.-J, ChristiansenEH, KaltoftA, LassenJF, BøtkerHE, and AchenbachS. Diagnostic performance of noninvasive fractional flow reserve derived from coronary computed tomography angiography in suspected coronary artery disease: the NXT trial (Analysis of Coronary Blood Flow Using CT Angiography: Next Steps). J. Am. Coll. Cardiol., 2014. 63. 12: 1145-55.
20. Philips and RealView Imaging conclude world’s first study to evaluate live 3D holographic imaging in interventional cardiology. [Online]. Available: http://www.newscenter.philips.com/main/standard/news/press/2013/20131028-Philips-and-RealView-Imagin.... [Accessed: 05-Oct-2015].
21. SmilowitzNR, MosesJW, SosaFA, LermanB, QureshiY, DaltonKE, PriviteraLT, Canone-WeberD, SinghV, LeonMB. and WeiszG. Robotic-Enhanced PCI Compared to the Traditional Manual Approach. J. Invasive Cardiol., 2014. 26. 7: 318-21.
22. WeiszG, SmilowitzNR, MetzgerDC, CaputoR, DelgadoJ, MarshallJJ, VetrovecG, ReismanM, WaksmanR, PichardA, GranadaJF, MosesJW and CarrozzaJP.The association between experience and proficiency with robotic-enhanced coronary intervention-insights from the PRECISE multi-center study., Acute Card. Care, May 2014.
23. Live Broadcast of Bioresorbable Stent Procedure. [Online]. Available: http://www.corindus.com/news-events/press-releases/live-robotic-case-at-c3. [Accessed: 05-Oct-2015].
24. RatnayakaK, FaraneshAZ, HansenMS, StineAM, HalabiM, BarbashIM, SchenkeWH, WrightVJ, GrantLP, KellmanP, KocaturkO and LedermanRJ. Real-time MRI-guided right heart catheterization in adults using passive catheters.Eur. Heart J., 2012.34. 5: 380-389.
25. IVMRI Catheter, an ‘Inside-out’ MRI, Filed with the FDA | Medgadget Medgadget. [Online]. Available: http://www.medgadget.com/2007/10/ivmri_catheter_an_insideout_mri_files_with_the_fda.html. [Accessed: 05-Oct-2015].
