Становление сети официальных контрольных лабораторий ЕС
Утверждение ЕС новых стандартов качества на медицинские препараты и выдача с 1995 г. регистрационных удостоверений, действующих на всей территории сообщества, привели к существенному росту свободного оборота медицинских препаратов в ЕС. Это, в свою очередь, обусловило необходимость пересмотра методов аналитического надзора, который ранее осуществлялся соответствующими органами отдельных стран, и выработки координированного европейского подхода к надзору за рыночным оборотом медицинских препаратов. Необходимость в создании сети лабораторий возникла еще в начале 1990-х гг. с введением в действие директив 89/342/EEC и 89/381/EEC по иммунологическим препаратам (вакцины, токсины, сыворотки и аллергены) и лекарственным препаратам на основе крови или плазмы соответственно. Директивы еще более усилили необходимость стандартизации в этих областях.
Несмотря на то что создание OMCL было инициировано сообществом, она вошла в сферу компетенции Европейской фармакопеи EDQM, имеющей давние традиции европейского и международного сотрудничества.
Европейская сеть OMCL открыта для всех стран, подписавших Конвенцию о создании Европейской фармакопеи, а также для стран-наблюдателей Европейской фармакопейной комиссии. Лаборатории OMCL имеют статус официальных: они проводят независимый анализ с соблюдением абсолютной конфиденциальности.
Целью OMCL является координация контроля лекарственных средств на территории Европы и утверждение единых стандартов качества. Сегодня сеть OMCL включает в себя официальные лаборатории следующих стран:
- стран-членов Конвенции по созданию Европейской фармакопеи и стран- наблюдателей, принимающих участие в общих мероприятиях сети; все официальные контрольные лаборатории участвуют в заседаниях и совместных исследованиях по всем общим вопросам;
- стран-членов ЕС и Европейской экономической зоны (ЕЭЗ); некоторые мероприятия проводятся здесь специальными органами, регулирующими оборот медицинских препаратов в ЕС, преимущественно теми, которые имеют отношение к централизованным регистрационным процедурам сообщества и серийному производству биологических препаратов.
Этот подход обеспечивает возможность обмена ноу-хау и постепенного выравнивания систем обеспечения качества во всех странах при одновременном соблюдении ограничений, существующих в каждой из них. Все официальные лаборатории OMCL выработали единый подход к внедрению систем обеспечения качества лекарственных препаратов. Это особенно важно для активизации взаимного обмена результатами и данными анализов (серийное производство биологических препаратов, рыночный надзор за разрешенными препаратами и т.д.).
В результате интенсивной работы были приняты программы гармонизации политики обеспечения качества во всех странах-членах сети и специальная программа поддержки и обеспечения систем качества внутри сети OMCL, а также 3 общих и специальных руководства для сети OMCL по утверждению аналитических процедур, применяемых в программах испытаний, при оценке результатов, а также сертификации оборудования. Внутри сети OMCL было решено руководствоваться стандартами качества ISO 17025. Были разработаны процедуры взаимных визитов и аудиторских проверок с привлечением экспертов сети, прошедших обучение по программе обеспечения качества.
В настоящее время сеть OMCL включает 85 лабораторий, расположенных в 34 странах-участницах конвенции, а также в Канаде, Австралии и Марокко. В работе лабораторий задействовано более 1500 экспертов. Деятельность лабораторий связана как с регуляторными органами стран (AFSSAPS, MHRA, EMA), так и с производителями лекарственных средств.
В сети OMCL ежегодно проводятся взаимные аудиторские проверки (проверка соответствию ISO/IEC 17025 и директивам OMCL), взаимные визиты (проверка работы системы менеджмента качества (Quality Management System, QMS), выработка рекомендаций по улучшению) и учебные посещения (ознакомление со спецификой работы – способы контроля качества лекарственных средств, менеджмент обеспечения качества), а также занятия (обучение персонала OMCL) в лабораториях по анализу медицинских препаратов, предназначенных для лечения человека и животных.
Всего с начала реализации программы обеспечения качества (декабрь 1997 г.) было проведено 43 взаимных аудиторских проверки, 46 взаимных посещений, 2 учебных занятия и 11 учебных посещений. Учебные занятия и посещения координируются и проходят при поддержке EDQM. В ходе состоявшихся учебных занятий были рассмотрены такие вопросы, как хроматографические методы анализа, иммуноферментный анализ, метод ВЭЖХ-масс-спектрометрии, испытание вакцин на эффективность и примеси.
Для обеспечения сопоставимости результатов различных лабораторий сети OMCL и проверки квалификации сотрудников регулярно проводятся семинары по основным методам анализа. Эти учебные мероприятия помогают создать атмосферу взаимного доверия между лабораториями сети OMCL; они являются важным компонентом единой системы оценки эффективности и обеспечения качества работы.
Подобные мероприятия, посвященные физико-химическим и биологическим методам анализа, проходят ежегодно. В них могут принять участие члены сети OMCL, а с 2004 г. также производственные компании и учебные заведения. Информацию об этом можно найти на сайте EDQM.
К настоящему времени было организовано 7 учебных мероприятий по физико-химическим методам анализа, в которых приняли участие около 34 национальных испытательных лабораторий, а также 4 учебных курса по испытанию биологических препаратов, в каждом из которых участвовали 11 национальных лабораторий.
Мероприятия по совместному исследованию имеют целью проверку качества медицинских препаратов, уже находящихся в обращении в странах сети OMCL. В ходе этих мероприятий проводится анализ разных типов препаратов с конкретными активными ингредиентами, включая растительное лекарственное сырье. Эти исследования должны быть многосторонними, чтобы обеспечивалась возможность сравнения качества одного и того же препарата в различных странах. Программы исследований разрабатываются в тесном сотрудничестве с инспекторами, национальными руководящими органами и специалистами в области контроля качества из разных стран. Как правило, ежегодно проходит несколько подобных исследований с привлечением национальных контрольных лабораторий из различных стран, входящих в сеть.
Процедура контроля серийного производства вакцин и препаратов крови
В большинстве стран процесс серийного производства вакцин и препаратов крови жестко регулируется и в соответствии с Директивой №2001/83/EC (статья 114, параграф 2 по препаратам крови и статья 114, параграф 1 по вакцинам) является предметом взаимного признания в странах ЕС и ЕЭЗ. В правилах лицензирования и статьях Европейской фармакопеи установлены единые требования к данному процессу. Основной целью создания сети OMCL было разрешить взаимное признание национальных методов контроля качества препаратов, применяемых в странах ЕС и ЕЭЗ.
По просьбе Комиссии европейских сообществ EDQM взял на себя координацию этой процедуры. Она осуществляется после выдачи регистрационного удостоверения и перед выпуском каждой партии биологических препаратов на рынок. Целью процедуры признания является выработка в тесном сотрудничестве с партнерами технических руководств для каждого типа вакцин или препаратов крови, их своевременное обновление. Все инструкции и административные процедуры были обновлены; в них были включены, в соответствии с Директивой сообщества 2001/83/EC, новые эталонные вещества, а также изменения, внесенные в соответствующие статьи Европейской фармакопеи.
Производные препаратов крови и плазмы
Утверждено новое руководство «Официальный протокол утверждения пулов плазмы для контрольных органов».
Утверждены пересмотренные варианты следующих руководств:
- руководства по всем производным препаратов крови и плазмы и приложения IId процедуры административного контроля серийного производства биологических препаратов с поправками в соответствии с измененным руководством по утверждению пулов плазмы;
- руководства по всем производным препаратов крови и плазмы для снятия необходимости проведения серологических испытаний пулов плазмы против гепатита C, приведенные в соответствие с пересмотренной статьей Европейской фармакопеи;
- руководства по концентратам факторов свертывания крови и плазменных ингибиторов, приведенные в соответствие с изменениями продуктов, реализуемых на рынке;
- руководства по нормальному иммуноглобулину человека, приведенные в соответствие с измененными фармакопейными статьями.
Вакцины для людей
Утверждены следующие внутренние процедуры/политики:
- процедуры Официального управления по контролю серийного производства лекарственных препаратов (Official Control Authority Batch Release, OCABR) на случай пандемии;
- политика в отношении вакцин против японского энцефалита, продающихся в ЕС;
- политика в отношении взаимодействия между сетью OMCL и лицензирующими органами.
С утвержденными внутренними процедурами/политиками члены сети OCABR могут ознакомиться на OCABRnet – внесетевом сайте с ограниченным доступом, который поддерживается EDQM.
Утверждены вакцины:
- против полиомиелита (пероральная) (OPV) – одновалентная формула;
- против полиомиелита (пероральная) (OPV) – тривалентная формула;
- против гепатита A (инактивированная) и комбинированная полисахаридная вакцина против тифа (адсорбированная) для смешивания при приготовлении препаратов;
- вакцина против пандемического гриппа;
- вакцина против ветряной оспы.
Утверждено следующее руководство для внешнего консультирования:
- вакцина против гриппа (поверхностный антиген, инактивированная, виросома).
Все принятые руководства и административные процедуры были изданы EDQM отдельным буклетом в конце декабря 2005 г. С ними также можно ознакомиться на Интернет-сайте EDQM (http://www.pheur.org/site/page_611.php).
Сеть OMCL проводит ежегодные пленарные заседания по вакцинам и препаратам крови. Периодически осуществляется обмен мнениями между EDQM и заинтересованными ассоциациями производителей (EFPIA/EVM, EAPPI, IPFA). Разрабатывается программа стандартизации и сотрудничества в области серийного производства ветеринарных иммунобиологических препаратов, основанная на аналогичной рабочей процедуре.
Иммунологические ветеринарные лекарственные препараты (IVMP)
Компетентные органы управления (CA), входящие в систему контроля оборота ветеринарных иммунологических препаратов, и ряд отделений сети OMCL провели совместное заседание. Участники уделили особое внимание ежегодным отчетам о работе и научных исследованиях, краткому обзору результатов, достигнутых на пути к обеспечению гармонизации и прозрачности системы OCABR в ЕС/ЕЭЗ, реализуемой в рамках действующего законодательства.
EDQM организовал также две встречи, открытые для всех заинтересованных сторон в ЕС/ЕЭЗ, и конференцию. Эти мероприятия, прошедшие под патронажем Комиссии ЕС и Ветеринарного фармацевтического комитета, были нацелены на дельнейшие шаги по завершению разработки процедур и руководств, необходимых для исполнения новой Директивы по ветеринарии. В результате работы сеть CA/OMCL и Ветеринарный фармацевтический комитет разработали и утвердили процедуры и руководства, которые в течение 1 года должны пройти апробацию. По истечении этого срока при участии представителей промышленности будет проведена окончательная оценка документов, в том числе оценка эффективности, с целью определения дальнейших перспектив этой программы.
Надзор за препаратами, получившими регистрационные удостоверения, действующие в странах ЕС (централизованная процедура)
С 1995 г. Комиссия европейских сообществ занимается выдачей регистрационных удостоверений на новые медицинские препараты. Препараты, получившие такие удостоверения, могут поступать в продажу на территории ЕС и ЕЭЗ. Это определило необходимость создания скоординированного подхода к контролю качества лекарственных препаратов на различных рынках с привлечением сети OMCL ЕС.
В 1998 г. было принято решение о продолжении (совершенствовании) надзора за препаратами, получившими регистрационные удостоверения. Координацией этого процесса занялись EMA и EDQM. В июне 1999 г. была разработана процедура и подписан контракт между EMA и EDQM, согласно которому они должны координировать годичную программу надзора за медицинскими препаратами. В каждую такую программу включаются препараты, имеющие регистрационные удостоверения сообщества трехлетней давности, или препараты, на которые поступил срочный запрос от EMA или научных комитетов EMA: Комитета по лекарственным средствам для человека (The Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) и Комитета по лекарственным средствам для ветеринарии (The Committee for Medicinal Products for Veterinary Use, CVMP). В процедуре дается описание стандартного протокола для отбора проб и проведения испытаний препаратов, осуществляемых на основе взаимодействия между EMA, EDQM и руководством стран.
Экспертные группы EMA отбирают пробы из партий препаратов 3 стран-членов ЕЭЗ, которые проходят проверку в двух независимых лабораториях сети OMCL. Функции EDQM состоят в сборе банка образцов препаратов, продаваемых на рынке ЕЭЗ, с целью сведения воедино всех образцов, некоммерческих эталонных препаратов и специальных реагентов, предоставляемых производителями, а также рассылке проб в лаборатории для проведения анализа и составления отчетов об испытаниях для EMA и его экспертных групп.
В 2004 г. была разработана серия документов, нацеленных на оптимизацию существующей системы. Так, один из документов предлагал введение более прогрессивной схемы анализа всех химических/фармацевтических препаратов, предполагающей использование двух испытательных лабораторий сети OMCL вместо одной. Через несколько лет это изменение было введено, что стало возможным благодаря постоянным усилиям всех членов сети, направленным на последовательное внедрение системы эффективного контроля и обеспечения качества. В целом в программе приняла участие 31 лаборатория сети OMCL (по препаратам для человека и ветеринарным препаратам) из 24 стран ЕС/ЕЭЗ, которые в совокупности провели 77 испытаний.
Рыночный надзор за препаратами, имеющими децентрализованные регистрационные удостоверения
Стартовавшая в 2001 г. программа испытаний препаратов по процедуре взаимного признания (Mutual Recognition Procedure, MRP) с 2003 г. распространилась на все зарегистрированные препараты и продолжает расширяться. В программе принимают участие более 15 лабораторий OMCL более чем из 10 стран. На основе результатов анкетирования участников программы, проведенного EDQM, был выработан общий план деятельности, исключающий дублирование испытаний одних и тех же препаратов в различных странах, что без должного планирования вполне могло бы произойти. План испытаний был размещен на сайте в расширенной интрасети с ограниченным доступом - только для лабораторий OMCL и их компетентных специалистов. В 2003 г. EDQM запустил доступную для всех участников программы онлайн базу данных, представляющую результаты испытаний. Кроме того, в расширенную интрасеть поступили описания около 280 зарегистрированных EDQM препаратов в различных лекарственных формах и различной дозировке.
2005 г. стал поворотным годом для программы MRP главным образом благодаря двум важным шагам, предпринятым для ее совершенствования. В мае 2005 г. на ежегодном заседании сети OMCL было принято решение продолжить программу после успешного завершения четырехлетнего апробационного периода. Одновременно несколько лабораторий OMCL, в основном из стран-членов ЕС, выразили свое желание в будущем присоединиться к программе.
Также в 2005 г. началась разработка единой информационной базы по лабораторным испытаниям препаратов MRP, проводимым в рамках этой программы.
(По материалам Международной конференции «Стандартизация качества лекарственных средств. Гармонизация требований». Москва, 23--24 октября 2008 г.).
