Предотвращение обращения на территории Российской Федерации недоброкачественных и фальсифицированных препаратов является одной из приоритетных задач Росздравнадзора. В рамках установленных полномочий Росздравнадзором с 2004 г. планомерно проводятся мероприятия, направленные на организацию контроля за качеством поступающих в обращение лекарственных средств как отечественного, так и зарубежного производства.
Подтверждение качества лекарственных средств обеспечивается наличием объективных и доступных методик оценки. Развитие научно-технического прогресса, появление новых технологий, в том числе при производстве лекарственных средств, новых лекарственных форм и способов доставки фармакологически активных веществ в организм человека сформировали необходимость разработки современных и высокоточных методов контроля.
В настоящее время в России в фармацевтическом анализе применяются самые современные методы, используемые во всем мире. К таким методам следует отнести: спектрофотометрию, спектрометрию в инфракрасной области, атомно-эмиссионную и атомно-адсорбционную спектрометрию, спектрометрию атомно-магнитного резонанса, флюориметрию, хроматографические методы анализа, биологические методы контроля. Перечисленные методы вошли в I часть 12-го издания Государственной фармакопеи РФ, а также включены в нормативную документацию по качеству многих организаций-производителей.
Данные методы наряду с несомненными преимуществами имеют и ряд ограничений, связанных с воспроизводимостью исключительно в лабораторных условиях, для их проведения требуются определенные временные затраты, высокотехнологичная аппаратура, высококвалифицированные кадры и значительные финансовые ресурсы. Необходимо отметить, что последний фактор определяет объем выборочного контроля качества лекарственных средств.
Для решения задачи увеличения объема контролируемых серий в рамках государственного контроля при сохранении разумного объема финансирования во многих экономически развитых странах ведется изучение и внедрение экспресс-методов для скрининга качества лекарственных средств, а затем точечное использование разрушающих методов для тех ЛС, которые не выдерживают испытаний экспресс-методами. Такой же подход к организации экспертизы качества лекарственных средств был предложен Росздравнадзором в 2008 г.
В начале 2009 г. в Росздравнадзоре в соответствии с приказом от 13.03.2009 №1875-Пр/09 была создана рабочая группа по разработке и внедрению экспресс-методов для контроля качества лекарственных средств. В состав рабочей группы вошли представители Росздравнадзора, общественных организаций, ведущие специалисты и ученые в области контроля качества лекарственных средств.
В качестве экспресс-метода, позволяющего проводить неразрушающий контроль лекарственных средств, рабочей группой был определен метод спектрометрии в ближнем инфракрасном диапазоне (БИК-спектрометрия).
Спектроскопия ближней инфракрасной области (диапазон длин волн от 750 до 2500 нм) представляет собой современный инструментальный метод количественного и качественного анализа различных объектов, основанный на сочетании спектроскопии и статистических методов исследования многофакторных зависимостей. БИК-спектрометрия описана во всех ведущих зарубежных фармакопеях и характеризуется как метод с широкими аналитическими возможностями.
Общая фармакопейная статья «Спектрометрия в инфракрасной области» (ОФС 42-0043-07) вошла в I часть 12-го издания Государственной фармакопеи РФ.
БИК-спектр определяется целым рядом химических и физических свойств образца, что служит источником качественной и количественной информации о нем. Так, вид спектра таблетки препарата может отразить содержание активного ингредиента, содержание каждого из вспомогательных веществ, степень их кристалличности, дисперсности, присутствие полиморфных модификаций, содержание влаги и органических растворителей, пространственное распределение компонентов таблетки, а также степень сжатия, при которой была сформирована таблетка.
Большинство ведущих фармацевтических производителей активно используют метод БИК-спектрометрии при проведении входного контроля активных ингредиентов, вспомогательных веществ, готовых продуктов, полуфабрикатов, исходных химических и упаковочных материалов, а также для контроля технологических процессов.
В целом ряде стран (США, Великобритания, страны Европейского союза, Китай и некоторые другие) учреждения, исполняющие функции по организации государственного контроля над обращением лекарственных средств, используют данный метод для выявления случаев их фальсификации.
Благодаря эффективности и экспрессности БИК-спектрометрии данный метод рекомендован ВОЗ к использованию при разработке национальных стратегий борьбы с контрафактной продукцией. Широкий интерес к данному направлению использования метода подтверждается результатами I Международного форума по экспресс-методом контроля лекарственных средств, который состоялся 4–5 ноября 2009 г. в г. Гуанджоу, КНР. В форуме приняло участие свыше 500 специалистов: сотрудников региональных институтов по контролю за качеством лекарственных средств Китая, экспертов ВОЗ, USP, института фармацевтической безопасности, представителей фармацевтического колледжа в Лондоне, представителей ряда национальных организаций, отвечающих за контроль качества лекарственных средств (Шри-Ланка, Индия, Таиланд и др.). В том числе на форуме была представлена делегация Росздравнадзора. Доклады большинства из экспертов демонстрировали использование метода БИК и родственных ему спектральных методов для выявления случаев фальсификации на фармацевтическом рынке.
Специалистами Национального института по контролю фармацевтических и биотехнологических продуктов Китая была представлена универсальная система экспресс-контроля 221 наименования лекарственных средств методом БИК-спектрометрии на базе передвижных лабораторий. Валидация указанной системы проводилась в течение 2 лет с привлечением сотрудников 18 институтов в различных провинциях страны. При этом было проанализировано свыше 10880 серий лекарственных средств.
Большие перспективы открывает применение БИК-спектрометрии для идентификации лекарственных средств на основе использования статистических методов распознавания образов. Спектральные данные, представляющие количественную информацию, используют для классификации препаратов, определения степени близости их друг другу, а затем для идентификации. Идентификация обычно сводится к определению того, к какой из предварительно установленных групп относится данный неизвестный препарат при заданном уровне доверительной вероятности.
Рабочей группой Росздравнадзора были разработаны предложения по внедрению метода БИК-спектрометрии, предусматривающие комплекс технических, организационных и практических мероприятий, в том числе:
– реализацию пилотного проекта по апробации применения БИК-спектрометрии для идентификации лекарственных препаратов на базе передвижных экспресс-лабораторий;
– создание библиотеки спектров лекарственных средств, зарегистрированных на территории Российской Федерации.
Выбор рабочей группой Росздравнадзора БИК-метода как основного метода, применяемого для скрининга качества лекарственных средств при осуществлении государственного контроля лекарственных средств, находящихся в гражданском обороте, был обусловлен:
1. Высокой специфичностью, позволяющей определить:
- подлинность лекарственных средств;
- изменение количественных параметров;
-замену состава лекарственного средства (субстанции, вспомогательных веществ);
- изменение технологии производства;
- изменение места производства.
2. Эффективностью применения метода в ряде стран (Китай, США, Великобритания).
3. Возможностью использования метода в работе передвижных экспресс-лабораторий и, как следствие, осуществление скрининга качества лекарственных средств непосредственно в организациях оптового, розничного, госпитального секторах. Общеизвестно, что для разрушающих методов контроля необходимо изымать из обращения несколько образцов ЛС одной и той же серии (пример: для проведения теста на механические примеси необходимо более 100 ампул), что зачастую невозможно в розничном и госпитальном секторах.
4. Возможностью использования метода для контроля качества лекарственных средств без нарушения целостности упаковки.
5. Незначительными финансовыми затратами при использовании метода БИК-спектрометрии по сравнению с рутинными методами анализа. Так, предварительный расчет показал, что средняя стоимость одного испытания лекарственного средства с помощью БИК-спектрометрии при использовании передвижной экспресс-лаборатории составляет около 400 руб. без изъятия образца из обращения, в то время как испытание лекарственного препарата с использованием рутинных методов анализа составляет более 20 тыс. руб.
Для внедрения экспресс-метода в практику государственного контроля качества лекарственных средств в рамках ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (ФГУ НЦЭСМП) было создано подразделение для экспресс-методов исследования.
Пилотный проект по скринингу качества лекарственных средств неразрушающим экспресс-методом проведен в аптечных организациях города Москвы и Московской области с использованием передвижной экспресс-лаборатории. Был проведен анализ 229 партий лекарственных средств 52 торговых наименований в 18 аптечных организациях.
В результате реализации пилотного проекта:
- установлено оптимальное количество отбираемых для испытаний дозированных единиц препаратов;
- определены затраты времени для проведения непосредственно 1 анализа;
- определен оптимальный алгоритм работы передвижной лаборатории по скринингу качества лекарственных средств;
- разработаны алгоритм и схема работы территориальных органов Росздравнадзора по проведению скрининга качества лекарственных средств, а также их взаимодействие со специалистами экспресс-лабораторий;
- разработаны типовые формы документов, необходимые для оформления при проведении скрининга качества лекарственных средств;
- проработаны основные вопросы взаимодействия центральной и региональных лабораторий при проведении скрининга качества лекарственных средств, в том числе по передаче и обновлению библиотеки спектров.
Одним из результатов пилотного проекта явилось определение преимущества использования метода БИК-спектрометрии:
1. Уникальность спектра как отпечатка пальца.
2. Высокая экспрессность на стадии применения метода в сравнении с рутинными методами анализа. Непосредственно анализ одной дозированной единицы занимает от 1,5 до 3 мин.
3. Возможность проведения анализа для препаратов в прозрачной упаковке без нарушения целостности упаковки.
4. Высокая информативность метода, связанная с чувствительностью к изменениям в составе и технологическом процессе.
5. Возможность анализа ряда инъекционных растворов в ампулах без вскрытия.
6. Возможность испытаний лекарственных средств в условиях передвижной лаборатории.
7. Незначительные финансовые затраты на стадии применения методики.
8. Отсутствие особых требований к квалификации персонала на стадии применения методики.
В то же время были определены особенности метода, требующие учета при его использовании в контроле качества лекарственных средств:
1. Трудоемкость на стадии разработки и валидации методики, создания библиотеки спектров.
2. Низкая чувствительность, что в некоторых случаях ограничивает возможности использования метода в целях идентификации. Но любой метод контроля имеет ограничения. Так, метод не рекомендуется для анализа водных растворов с малым содержанием активного компонента. В некоторых случаях могут быть трудности при проведении анализа пасто- и гелеобразных образцов на основе растительного сырья.
3. Необходимость периодической актуализации библиотеки с учетом естественного старения образцов лекарственных средств и изменений в производственном процессе.
4. Необходимость привлечения высококвалифицированных специалистов на стадии разработки методики анализа и создания библиотеки спектров.
В 2009 г. на базе ФГУ НЦЭСМП начались работы по формированию библиотеки спектров. Формирование библиотеки спектров осуществлялось в соответствии с принципами, разработанными рабочей группой Росздравнадзора.
1. Выбор номенклатуры лекарственных средств для формирования библиотеки спектров определяется с учетом:
- перечня минимального ассортимента лекарственных препаратов аптечных и медицинских организаций;
- рейтингов лидеров продаж (повышенный риск фальсификации).
В приоритетном порядке в библиотеку включаются спектры лекарственных средств:
- с ранее известными или установленными в ходе текущей работы случаями их фальсификации;
- с ранее известными или установленными в ходе текущей работы случаями несоответствия их качества требованиям нормативной документации;
- по заявке предприятия-производителя ЛС (держателя регистрационного удостоверения).
2. Получение образцов сравнения из подтвержденных источников. Кроме того, качество образцов должно соответствовать требованиям нормативной документации. Было определено, что в качестве образцов сравнения могут быть использованы:
- архивные образцы после проведения лабораторной экспертизы в рамках государственного контроля качества лекарственных средств;
- архивные образцы испытательных лабораторий, участвующих в процедуре декларирования;
- образцы, представленные непосредственно организацией-производителем, так как в соответствии с законодательством Российской Федерации производители и декларанты несут ответственность за качество ЛС.
Только спектры данных лекарственных средств можно считать легитимными.
3. Включение спектра препарата в библиотеку осуществляется после предварительных исследований, в ходе которых устанавливается принципиальная пригодность БИК-метода для анализа данного лекарственного средства с учетом естественных ограничений метода, а также мешающих факторов, связанных с характером лекарственной формы и упаковки препарата. В случае невозможности устранения мешающих факторов препарат в библиотеку спектров не вносится. Метод хорошо зарекомендовал себя для анализа таких лекарственных форм, как порошки, таблетки, капсулы, драже, гранулы, растворы, капли.
4. Библиотека спектров для использования в системе государственного контроля должна быть репрезентативна. Данный принцип реализуется путем включения спектров не менее 10 серий препарата, причем для каждой серии должно быть получено не менее 50 спектров. Через каждые 6 месяцев хранения ранее отснятые образцы лекарственного средства должны подвергаться повторным измерениям.
5. Библиотека спектров должна постоянно актуализироваться. Актуальность означает, что в случае изменений в производственном процессе лекарственного средства, связанных с заменой поставщика активных ингредиентов, вспомогательных веществ или материалов первичной упаковки, заменой технологического оборудования, использованием новой производственной площадки, библиотека должна пополняться спектрами образцов, полученных в новых условиях.
6. Необходима регулярная валидация библиотеки спектров. Валидация должна проводиться при расширении номенклатуры и актуализации спектров, при внесении любых изменений, а также в плановом порядке – не реже чем 1 раз в полгода. Для валидации библиотеки используются контрольные образцы, которые включают:
- фальсифицированные лекарственные средства;
- недоброкачественные лекарственные средства;
- образцы лекарственных средств с истекшим сроком годности, подвергшиеся ускоренному старению и т.д.
7. Наиболее актуально, если библиотека спектров образцов сравнения формируется на одном БИК-спектрометре и распространяется в лаборатории по контролю качества лекарственных средств, использующих метод БИК-спектрометрии через Интернет или путем рассылки DVD-дисков. В настоящее время работа по формированию библиотеки спектров проводится на базе ФГУ «Информационно-методический центр по экспертизе, учету и анализу обращения средств медицинского применения» Росздравнадзора, в структуре которого будут функционировать лабораторные комплексы в федеральных округах.
За период 2009–2010 гг. Росздравнадзором выполнена следующая работа:
1. Создан архив образцов сравнения лекарственных средств, насчитывавший 1472 серии 575 наименований лекарственных средств.
2. Создана библиотека БИК-спектров лекарственных средств для выездного контроля неразрушающим методом, которая включала 5457 спектров образцов сравнения для 129 препаратов.
3. Создана библиотека БИК-спектров лекарственных средств для контроля разрушающим методом, которая включает 580 спектров образцов сравнения для 12 препаратов.
4. Создана библиотека БИК-спектров лекарственных средств для контроля неразрушающим методом в стационарных условиях, которая включает 330 спектров образцов сравнения для 10 препаратов.
5. Проведен анализ 32 188 ампул лекарственного средства Милдронат раствор для инъекций 0,5г/5мл производства фирмы ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия. В общей сложности было выявлено 54 случая (ампулы) перепутывания препарата с лекарственным средством Листенон.
6. Проведен неразрушающий анализ 160 флаконов лекарственного средства Кортексин, лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения 10 мг №10 производства ООО «Герофарм», Россия. Подтвержден случай фальсификации.
7. Проведен неразрушающий анализ 140 флаконов лекарственного средства Ретиналамин, лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного и парабульбарного введения 5 мг №10 производства ООО «Герофарм». Подтвержден случай фальсификации.
8. Проведено обучение персонала ряда региональных лабораторий по применению метода в контроле качества лекарственных средств.
9. Начиная с марта 2010 г. осуществляется скрининг лекарственных средств методом БИК-спектрометрии в Северо-Кавказском федеральном округе на базе Гудермесского лабораторного комплекса.
10. В целях оптимальной организации работы экспресс-лаборатории в Северо-Кавказском федеральном округе до территориальных управлений был доведен алгоритм взаимодействия с Гудермесским лабораторным комплексом и перечень препаратов, скрининг качества которых мог быть осуществлен методом БИК-спектрометрии. Данный перечень обновлялся по мере пополнения библиотеки.
Согласно алгоритму выезд экспресс-лаборатории в регион совмещался с графиком плановых проверок организаций, проводимых территориальными управлениями Росздравнадзора. Отбор образцов лекарственных средств в целях скрининга осуществлялся представителями территориальных органов Росздравнадзора с оформлением соответствующего акта отбора образцов. Испытания образцов проводились непосредственно в передвижной лаборатории в присутствии уполномоченного лица организации, в которой был осуществлен отбор образцов. При положительном результате скрининга образцы возвращались в организацию, при несовпадении спектров испытуемых образцов они изымались для дальнейших исследований по показателям утвержденной нормативной документации.
Всего за период с марта по август 2010 г. проведен контроль 2520 партий лекарственных препаратов в 181 организации Северо-Кавказского федерального округа. Выявлено 11 серий 9 торговых названий препаратов, вызвавших сомнение в качестве, 3 из которых изъяты из обращения.
Результаты проведенной Росздравнадзором работы по внедрению БИК-метода в систему государственного контроля качества показали перспективность данного метода.
Несмотря на проведенный комплекс работ, достаточно много предстоит сделать как в научном, так и в организационном и практическом плане:
1. Продолжить работы по формированию и актуализации библиотеки спектров.
2. Дополнительно привлечь высококвалифицированных специалистов.
3. Расширить применение метода на базе открываемых лабораторных комплексов в целях государственного контроля качества лекарственных средств.
4. Использовать возможности БИК-метода для идентификации лекарственных средств при проведении контрольных проверочных мероприятий, в том числе в рамках межведомственного взаимодействия с МВД России, ФТС.
5. Продолжить работу над методологическими аспектами внедрения БИК-метода.
Дальнейшее внедрение метода БИК-спектрометрии в работу федеральных лабораторных комплексов позволит осуществлять контроль лекарственных средств в ранее малоконтролирумых сегментах рынка (аптечные и медицинские организации) и увеличить число контролируемых в рамках выборочного контроля лекарственных средств. При этом несомненно преимущество экономической составляющей использования данного метода.
В 2011 г. Росздравнадзором планируется широко использовать скрининг качества лекарственных средств неразрушающим БИК-методом и увеличить объем контролируемых серий до 5%, а в дальнейшем до 10–20% от общего количества серий, поступающих в гражданский оборот.
