А.В. ЗАЖИГАЛКИН, к.ю.н., заместитель руководителя Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии, О.В. МЕЗЕНЦЕВА, заместитель начальника Управления технического регулирования и стандартизации Росстандарта, Д.О. СКОБЕЛЕВ, к.т.н., директор ФГУП «ВНИИ СМТ», А.А. ТОПОРКОВ, к.т.н., заместитель директора ФГУП «ВНИИ СМТ», член Академии медико-технических наук, государственный советник РФ 1 класса, И.А. КОСОРУКОВА, ведущий инженер отдела стандартизации ФГУП «ВНИИ СМТ», секретарь ТК 458 «Разработка, производство и контроль качества лекарственных средств»
Одной из основных приоритетных задач для нашей страны является обеспечение качества лекарственных средств и медицинских изделий на всех этапах их обращения путем внедрения в РФ современных стандартов разработки, проведения доклинических и клинических исследований, производства и реализации лекарственных средств и медицинских изделий. Представленный подход с применением документов в области стандартизации как инструментов для реализации обеспечения контроля качества лекарственных средств и медицинских изделий позволит использовать наилучшие практики, применяемые в российском и международном пространстве, создавая предпосылки к обеспечению гармонизированных подходов и процессов в деятельности российских производителей, а также реализации положений нормативно-правовой базы, координирующей действия среди всех участников рынка лекарственных средств и медицинских изделий.
В РФ, как и во многих странах мира, устойчивое развитие рассматривается в качестве единственно возможного пути обеспечения существования процветающего человеческого сообщества, сохранения природных богатств и окружающей среды. Это требует огромных усилий и затрат, однако деятельность по сохранению ресурсов для будущих поколений чрезвычайно важна.
Устойчивое развитие -- это процесс постоянных изменений, при котором использование ресурсов, направление инвестиций, научно-техническое развитие, внедрение инноваций, совершенствование персонала и институциональные изменения согласованы друг с другом. Модель устойчивого развития объединяет в себе три основные составляющие: экономический рост, социальная справедливость и экологическая целостность.
Вопросы устойчивости должны быть применены в таких важных областях, как упрощение торговой деятельности, повышение качества жизни, внедрение инноваций, защита окружающей среды, информационные технологии, здравоохранение и др. Значительный вклад в развитие этих областей вносит техническое регулирование и стандартизация.
На современном этапе развития российской экономики стандартизацию следует рассматривать как эффективный элемент механизма управления качеством продукции, работ и услуг. Это подтверждается тем, что создание и применение гармонизированных стандартов (сегодня уровень гармонизации разработанных стандартов с международными составляет 47% от общего фонда стандартов) позволяет приблизиться к целям устойчивого развития и оперативно снять с повестки дня многие вызовы современности, к которым можно отнести:
- политические: поддержка конкурентоспособности России на мировых рынках, экономическая интеграция и др.;
- экономические: необходимость оптимизации процессов использования первичного сырья и энергоносителей, использование потенциала вторичных и природных ресурсов, применение возобновляемых источников энергии, проведение мероприятий по оптимизации управления производством и управления рисками и др.;
- экологические: сохранение и защита окружающей среды, защита жизни и здоровья людей, управление ресурсосбережением и др.;
- социальные: повышение качества продукции, услуг и уровня жизни населения; расширение спектра предоставляемых услуг и номенклатуры продукции, обеспечение ценовой доступности продукции и услуг и др.;
- технологические: повышение энергоэффективности и управления энергопотреблением, оптимизация жизненного цикла продукции, предотвращение образования отходов, модернизация технологий и др.
В последнее время в РФ отмечен рост интереса к вопросам стандартизации как у экспертного сообщества, так и у производителей и потребителей продукции, растет роль стандартов в приоритетных направлениях, в т. ч. в целевых отраслевых программах. Следствием этого стало увеличение числа принимаемых стандартов: так, в 2013 г. в России принято более 2 300 стандартов, что составляет около 10% от общего фонда национальных стандартов, при этом финансирование работ по стандартизации со стороны бизнеса за 2013 г. выросло в 3 раза. Сегодня Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии (далее -- Росстандарт) утверждено 22 программы стандартизации для приоритетных направлений, в т. ч. в области нанотехнологий (250 стандартов), композитов и неметаллических материалов (153 стандарта), высокотехнологичной медицины (76 стандартов) и др. (рис. 1).
Вопросы здравоохранения, обеспечения качества лекарственных средств и медицинских изделий являются одними из приоритетных для нашей страны. Это связано с динамически изменяющимися международными подходами к оценке качества продукции, ужесточением требований национального и международного законодательства, а также интеграцией России в международное пространство. В этой связи возрастает роль качества и актуальности соответствующей нормативной базы.
К настоящему моменту Росстандартом создана инфраструктура, направленная на разработку и актуализацию нормативной базы в области лекарственных средств и медицинских изделий. Сегодня Федеральное агентство курирует деятельность 13 технических комитетов по стандартизации (далее -- ТК), основными задачами которых является разработка национальных и межгосударственных стандартов в указанных выше областях, среди которых 3 ТК осуществляют свою деятельность в области лекарственных средств, 9 ТК в области контроля качества медицинских изделий и ТК «Информатизация здоровья» осуществляет свою деятельность в двух областях. Ведение секретариатов ТК осуществляется подведомственными организациями Минздрава России, Росздравнадзора, Минпромторга России, профильными организациями и научными учреждениями в области здравоохранения. Участие профильных министерств и ведомств, а также ведущих экспертов в области лекарственных средств и медицинских изделий в деятельности по стандартизации позволяет получать документы высокого качества.
Наиболее активными ТК являются ТК 380 «Клинические лабораторные исследования и диагностические тест-системы ин-витро», ТК 339 «Безопасность сырья, материалов и веществ» (в части разработки нормативной базы в обеспечение проведения неклинических исследований лекарственных средств при изучении воздействия на здоровье человека), ТК 422 «Оценка биологического действия медицинских изделий» и ТК 436 «Управление качеством медицинских изделий». Нормативная база, разрабатываемая ТК, активно ведущими свою работу, составляет основной фонд стандартов. Активная работа профильных ТК в данном направлении позволяет бизнесу применять актуализированную, гармонизированную нормативную базу при осуществлении своих бизнес-процессов, а потребителю -- качественную продукцию, отвечающую международным нормам и правилам.
Для повышения эффективности и совершенствования качества работы ТК Росстандарт проводит актуализацию их деятельности. Так, например, в качестве положительного результата такой работы можно привести опыт ТК 458 «Разработка, производство и контроль качества лекарственных средств», который с конца 2014 г. активно начал свою работу. Другие ТК, например ТК 450 «Лекарственные средства», имеют очень большой экспертный потенциал, однако общий фонд стандартов пока невысок.
Поскольку на международном уровне вопросы стандартизации в области лекарственных средств и медицинских изделий также актуальны, для разработки соответствующей нормативной базы в международной организации по стандартизации (ИСО) функционирует 17 специализированных ТК в этой области. 6 национальных ТК в качестве участников и наблюдателей взаимодействуют с вышеуказанными ТК ИСО для актуальности разработки нормативной базы для нашей страны, изучения международных тенденций, а также для защиты интересов российских производителей при разработке документов ИСО. Некоторые национальные ТК полностью повторяют структуру и область деятельности ТК ИСО (рис. 2). Например, ТК 436 является «зеркальным» ТК ИСО 210, другие ТК объединяют в себе деятельность нескольких ТК ИСО, например ТК 422 объединяет в себе деятельность 3-х ТК ИСО – ТК 194 «Биологическая оценка медицинского оборудования», ТК 84 «Оборудование для введения медицинских препаратов и катетеры для внутривенных вливаний», ТК 76 «Аппараты для переливания крови, вливания и инъекций медицинского и фармацевтического направления».
Из наиболее интересных текущих разработок по лекарственным средствам в ИСО для российских производителей можно выделить такое направление, как стандартизация терминов и требований к данным для международного обмена информацией о качестве и безопасности лекарственных средств (ISO 11239:2012, 1161:2012, 11240:2012, 11615:2012, к индивидуальным отчетам о побочных реакциях лекарственных препаратов – ISO/HL7 27953 1 и 2).
В области медицинских изделий большой интерес для российских производителей и потребителей продукции представляет деятельность ТК ИСО 210, в т. ч. в связи с введением в действие с 2014 г. новой редакции стандарта ИСО 13485, разработанной вышеуказанным ТК. Данный стандарт устанавливает требования к системам менеджмента качества (СМК) для производителей медицинских изделий. В РФ действует межгосударственный стандарт в данной области, поэтому с момента ввода в действие нового международного документа в нашей стране соответствующим ТК запланировано проведение работы, направленной на гармонизацию с ним.
Среди национальных стандартов ЕС по лекарственным средствам (помимо принятых стандартов ИСО) для России представляют интерес стандарты в области биотехнологии (от лабораторий до промышленного производства), стандарты по снабжению упаковки лекарственного препарата контролем первого вскрытия (с 2015 г. вся продукция, поставляемая в страны ЕС, должна быть снабжена таким контролем), стандарты по экологическому мониторингу производства лекарственных средств.
Не все ТК в области лекарственных средств и медицинских изделий полностью зеркальны ТК ИСО, что присуще и другим национальным системам стандартизации, например ТК 458 не зеркален с ТК ИСО, но практически полностью совпадает с аналогичным комитетом ASTM .
Среди стандартов ASTM особый интерес для России могут представлять стандарты надлежащей клеточной практики (GTP), стандарты по процессо-аналитической технологии (PAT), применения анализа рисков в фармацевтическом производстве, стандарты в поддержку фармакопейных методов (например, стандарт по квалификации прибора для растворения (корзинки и мешалки)), Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств (например, «Руководство по спецификациям, разработки и верификации фармацевтических и биофармацевтических систем и оборудования», «Стандартная практика по подтверждению выполнения требований испытания на однородность дозирования») и т. д.
Участие российских ТК в деятельности международных ТК, изучение международных тенденций для разработки нормативной базы позволяет отечественным производителям отвечать новым требованиям, а уполномоченным органам -- отслеживать динамику развития вышеуказанных областей. Для дальнейшего развития взаимодействия национальных и международных ТК в области лекарственных средств и медицинских изделий необходимо активизировать деятельность в тех ТК ИСО, в которых работа в настоящий момент пока не ведется.
Вопросы стандартизации находят отражение и при создании базовых, регламентирующих подходов, направленных на управление качеством медицинских изделий, поскольку данное направление является одним из приоритетных и в международном пространстве. Одним из направлений деятельности ТК 436 «Управление качеством медицинских изделий» является разработка нормативной базы, направленной на содействие внедрению современных систем менеджмента качества в медицинскую промышленность на основе международных стандартов. В качестве основополагающего документа на базе документа ИСО в 2004 г. в РФ был введен в действие ГОСТ Р ИСО 13485-2004 «Изделия медицинские. Системы менеджмента качества. Системные требования для целей регулирования». В поддержку СМК для производства медицинских изделий был разработан комплекс национальных стандартов, гармонизированных как с документами ИСО, так и с документами GHTF .
В РФ общий фонд стандартов в области контроля качества лекарственных средств и медицинских изделий составляет около 700 действующих документов. При этом более половины (60%) гармонизированы с международными документами, а остальные 40% -- это собственные разработки нашей страны.
Как было отмечено выше, в последние годы наблюдается тенденция увеличения объема разработки нормативной базы в области лекарственных средств и медицинских изделий на основе международных стандартов ИСО, ЕН, ICH, GHTF. В план национальной стандартизации на 2014 г. включено 254 стандарта (рис. 3), среди которых основу (96 стандартов) составляют стандарты на методы испытаний, 74 -- стандарты на продукцию, 40 -- стандарты на процессы (услуги) и т. д. (рис. 4).
В РФ ТК 458 начата работа по разработке национальных стандартов на базе руководств ICH . В качестве первого этапа такой работы выбраны следующие руководства:
- ГОСТ Р Лекарственные средства для медицинского применения. Доклинические исследования биотехнологических препаратов на основе ICH S6;
- ГОСТ Р Лекарственные средства для медицинского применения. Доклинические фармакологические исследования безопасности на основе ICH S3А и S3B;
- ГОСТ Р Лекарственные средства для медицинского применения. Руководство по планированию доклинических исследований безопасности с целью последующего проведения клинических исследований и регистрации лекарственных средств на основе ICH M3;
- ГОСТ Р Лекарственные средства для медицинского применения. Токсикокинетические и фармакокинетические доклинические исследования на основе ICH S3А и S3B.
Высокий процент гармонизации разрабатываемой нормативной базы позволит содействовать взаимному признанию данных, полученных на территории РФ, что сокращает дублирование результатов испытаний и уменьшает затраты производителей при экспорте продукции. Совместная работа ТК 339 и ТК 458 сегодня позволила создать нормативную базу (33 межгосударственных стандарта на основе документов ОЭСР), направленную на проведение неклинических лабораторных исследований лекарственных средств при воздействии на здоровье человека в GLP испытательных центрах. Несмотря на то что разработанная нормативная база не в полной мере отвечает количеству методов проведения испытаний, приведенных в разделе 4 Руководств ОЭСР «Воздействие на здоровье человека», она включает методы проведения испытаний, которые могут быть выполнены российскими испытательными центрами, и поэтому является одним из важных элементов, необходимых для построения национальной GLP-системы с учетом требований решений Совета ОЭСР.
Гармонизация подходов среди стран Таможенного союза и необходимость разработки нормативной базы в обеспечении внедрения технических регламентов стали причиной увеличения количества разрабатываемых межгосударственных стандартов на базе национальных стандартов РФ, что в очередной раз подтверждает высокий уровень документов, разработанных российскими экспертами. В соответствии с планом национальной стандартизации в 2014 г. разработано 174 национальных и 80 межгосударственных стандартов (рис. 4).
Несмотря на то что межгосударственные стандарты становятся все более актуальными, специализированные МТК (межгосударственные технические комитеты по стандартизации) по лекарственным средствам и медицинским изделиям на сегодняшний момент отсутствуют, поэтому в данном направлении должна быть запланирована соответствующая работа.
Основными приоритетами для дальнейшего развития стандартизации в области качества лекарственных средств и медицинских изделий является разработка нормативной базы, направленной на решение задач бизнеса и государства, в том числе обеспечение функционирования и реализации:
• государственных программ, например «Развитие здравоохранения»;
• федеральных целевых программ, например «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности РФ на период до 2020 г. и дальнейшую перспективу» (ФЦП «Фарма–2020»). В обеспечении поддержки ФЦП «Фарма–2020» представляется целесообразным разработка комплекса нормативных документов в поддержку Приказа Минпромторга России от 14.06.2013 №916 «Об утверждении Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств»;
• комплексной программы развития биотехнологий в части направления «Биомедицина»;
• взаимного признания данных. Как уже было представлено выше, в РФ сегодня существует основа для обеспечения взаимного признания данных, полученных в российских GLP испытательных центрах с учетом требований межгосударственных стандартов, гармонизированных с ОЭСР, которая может быть расширена с учетом возрастающих потребностей как отечественных производителей, так и регуляторов. Международной практикой сегодня становится признание регулирующими органами государств -- членов ОЭСР, результатов испытаний, полученных по документам ICH. Крайне актуальным это направление становится с учетом развития инновационных биопрепаратов, поскольку для данного типа продукции в настоящий момент методы проведения испытаний в ОЭСР практически отсутствуют. В этом случае гармонизированная нормативная база могла бы стать основой методов проведения испытаний для данного типа продукции;
• решения задач отечественных производителей, в т. ч. в части создания единых подходов внутри отрасли.
Основные подходы к разработке нормативной базы для реализации вышеуказанных приоритетов можно продемонстрировать на примере положений ФЦП «Фарма–2020».
Одними из ключевых направлений развития ФЦП «Фарма–2020» являются:
- создание экспортноспособных инновационных препаратов;
- импортозамещение;
- поддержка развития отечественного фармацевтического рынка и отечественных фармацевтических производителей.
Так как национальные стандарты, разрабатываемые некоторыми ТК, уже сегодня применяются при создании инновационных медицинских изделий и лекарственных средств, можно с уверенностью говорить о том, что эти нормативные документы разработаны в поддержку вышеуказанной ФЦП. Для дальнейшего развития нормативной базы в поддержку ФЦП «Фарма-2020» представляется целесообразным разработка национальных стандартов на процессы, классы продукции, методы и услуги в вышеуказанных направлениях.
Чтобы поддержать экспортноориентированное развитие фармацевтической и медицинской отрасли (а также разработку инновационных препаратов на международном уровне) необходимо «заполнить имеющиеся «пустоты»» в национальной нормативной базе документами, максимально гармонизированными с международными практиками:
- по разработке лекарственных средств (процессы доклинических и клинических исследований; методы (методики) оценки безопасности, эффективности, качества; особые требования к классам препаратов (как по происхождению (например, биотехнологические), так и по назначению (противоопухолевые, педиатрические), по пути введения (например, ингаляционные));
- по современным методам анализа, не описанных или очень кратко описанных в фармакопеях (например, физические методы оценки и стандартизация наночастиц), или особенностях применения методов анализа в фармацевтической отрасли (например, определение последовательности аминокислот методом полимеразной цепной реакции);
- по информационным системам в здравоохранении -- для участия наших производителей в международном обмене данных.
Представленный выше подход позволит создать необходимое нормативное обеспечение разработки и производства инновационной продукции, а также выработать единые унифицированные подходы для смежных направлений развития.
Учитывая, что представители ТК активно участвуют в качестве экспертных организаций при подготовке предложений по совершенствованию нормативно-правового регулирования медицинских изделий, сближении систем технического регулирования, оценки соответствия и сертификации ЕС и РФ, реализуемого при поддержке ЕС, а также участвуют в разработке проекта технического регламента Таможенного союза «О безопасности медицинских изделий», опыт и подходы технического регулирования могут быть применены более активно и при решении задач других приоритетов развития.
Общие предложения по возможной системе регулирующих документов с применением документов по стандартизации в области контроля качества лекарственных средств и медицинских изделий представлены на рисунке 5:
- включение в документы по стандартизации детализации/толкований положений и требований, которые не могут быть включены в нормативно-правовые акты (НПА) регулирующих органов (например, в документы Минздрава России и Минпромторга России), предусмотрев соответствующую ссылку на данные документы;
- разработка документов в области стандартизации для тех объектов, методов и процессов, на которые не предоставляется целесообразным разработка нормативно-правовых актов;
- разработка нормативной базы в поддержку Соглашения о единых принципах и правилах обращения медицинских изделий (изделий медицинского назначения и медицинской техники) в рамках Евразийского Экономического Союза (Москва, 23 декабря 2014 г.) и Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского Экономического Союза (Москва, 23 декабря 2014 г.) -- комплекс ГОСТ на термины и определения, на продукцию, на процессы, на методы.
Для реализации представленного подхода в качестве первоочередных мероприятий должны быть осуществлены:
- более активное применение документов в области стандартизации при обеспечении качества лекарственных средств и медицинских изделий, направленных на решение задач и бизнеса, и государства (для достижения этой цели необходимо формирование согласованной позиции бизнеса и регуляторов о роли документов по стандартизации в данных областях);
- взаимодействие всех заинтересованных министерств и ведомств и вовлечение бизнеса и профессионального сообщества в деятельность по стандартизации. В последние несколько лет Росстандарт активно взаимодействует с профильными министерствами и ведомствами в области разработки нормативной базы для контроля качества лекарственных средств и медицинских изделий. Так, например, функционирование деятельности ТК 458 ведется при непосредственном участии Минздрава России и Минпромторга России, в структуре вышеуказанного ТК большое количество участников из профильных ассоциаций, фармпроизводителей, вузов и т. д. Указанный ТК может стать экспериментальной площадкой для отработки удобных как для регуляторов, так и для бизнеса технологий взаимодействия (в т. ч. электронных) в области лекарственных средств;
- разработка документов в области стандартизации в обеспечении функционирования государственных программ (например, «Развитие здравоохранения»), ФЦП (например, ФЦП «Фарма–2020»), выполнения международных обязательств (в т. ч. в целях содействия взаимному признанию данных);
- увеличение числа гармонизированных документов в области стандартизации, способствующих взаимному признанию данных, полученных в РФ, в частности документов ICH, EMA и т. д. Практически все руководства ICH и текущие разработки представляют интерес для отечественных производителей и регуляторов, часть из них переведена на русский язык и издана в виде справочной литературы, научно-методических руководств, одно руководство -- в виде национального стандарта. В этой связи представляется целесообразным руководства ICH по качеству, эффективности и безопасности лекарственных средств перевести в статус документа по стандартизации (например, национального/межгосударственного стандарта) с учетом действующих нормативно-правовых актов (которые изданы или будут изданы Минздравом России, а также Таможенным союзом). Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) разработало и издало более 400 научных руководств касательно качества, эффективности и безопасности различных групп лекарственных препаратов. В этой связи в поддержку регуляторной работы Минздрава России могут быть разработаны документы по стандартизации, дополняющие нормативные правовые акты;
- разработка гармонизированных требований к информационным системам в здравоохранении для возможности обмена данными на всех этапах жизненного цикла лекарственных средств и медицинских изделий. Сегодня различные классы информационных технологий применяются практически на всех этапах жизненного цикла продукции. В этой связи, принимая во внимание важность качества полученных данных, необходимо создание единых базовых, требований в виде комплекса национальных стандартов на информационные системы, применяемые в области лекарственных средств и медицинских изделий, и их валидацию. Применение подобного комплекса нормативных документов производителями лекарственных средств и медицинских изделий, поставщиками информационных систем позволит упорядочить информационные процессы, связанные с обработкой данных, а также будет способствовать достоверности получаемых результатов.
Одной из основных приоритетных задач для нашей страны является обеспечение качества лекарственных средств и медицинских изделий на всех этапах их обращения путем внедрения в РФ современных стандартов разработки, проведения доклинических и клинических исследований, производства и реализации лекарственных средств и медицинских изделий. Представленный подход с применением документов в области стандартизации как инструментов для реализации обеспечения контроля качества лекарственных средств и медицинских изделий позволит использовать наилучшие практики, применяемые в российском и международном пространстве, создавая предпосылки к обеспечению гармонизированных подходов и процессов в деятельности российских производителей, а также реализации положений нормативно-правовой базы, координирующей действия среди всех участников рынка лекарственных средств и медицинских изделий.
[1] ASTM International -- American Society for Testing and Materials -- Американское общество по материалам и их испытаниям, крупнейшая американская организаций по разработке стандартов. В рамках ASTM разрабатываются спецификации на продукцию, стандарты на методы испытаний, технологии, руководства и определения. http://www.astm.org/.
[2] Целевая Группа Глобальной Гармонизации (Global Harmonization Task Force, GHTF) создана в 1992 г. В настоящее время членами являются более 35 стран. GHTF основывает свою работу на стандартах и подходах Международной организации по стандартизации (ISO) и Международной электротехнической комиссии (IEC).
[3] Международная конференция по гармонизации технических требований для регистрации фармацевтических препаратов, используемых человеком (International Conference on Harmonization, ICH). Деятельность ICH направлена на устранение излишней документации и упрощение процесса разработки, производства и регистрации фармацевтических препаратов. ICH состоит из представителей регуляторных органов, Фармакопей и производителей лекарственных препаратов из США, Японии и стран Европы.
