Оценка результатов использования атипичных нейролептиков в психиатрическом стационаре Республики Татарстан в 2008--2012 гг.: безопасность и влияние на бюджет.

И.С. БУРАШНИКОВА, ассистент кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздрава России, клинический фармаколог Казанского филиала ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП» Росздравнадзора,
К.А. МИННЕКЕЕВА, к.ф.н., директор Казанского филиала ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП» Росздравнадзора, Д.Г. СЕМЕНИХИН, к.м.н., доцент, заведующий кафедрой клинической фармакологии ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздрава России



На фоне увеличения затрат на закупки и роста потребления атипичных нейролептиков выявлено отсутствие изменения интенсивности использования корректоров экстрапирамидных побочных эффектов нейролептической терапии и увеличение распространенности сахарного диабета 2-го типа. Это может быть объяснено нерациональной комбинированной терапией типичными и атипичными нейролептиками в результате влияния недостоверной рекламы и стереотипов назначения психотропных препаратов. Эффективное и безопасное внедрение новых препаратов возможно только при условии рационального использования лекарственных средств на основе объективной информации.



Актуальность проблемы

Внедрение новых технологий в современное здравоохранение направлено на улучшение здоровья и повышение качества жизни пациентов. Разработка и внедрение в практику новых лекарственных препаратов является важной частью этого процесса. В то же время условием эффективного и безопасного внедрения дорогостоящих инновационных препаратов является их рациональное применение в реальной клинической практике. В связи с этим необходима оценка технологий на уровне их внедрения с учетом существующих особенностей [1, 2].

Оценка технологий здравоохранения в психиатрии является актуальной в связи с высокой социальной значимостью и тяжелым экономическим бременем психической патологии [3, 4]. Изучению безопасности психотропных средств посвящены работы многих авторов [5--7]. Побочные эффекты нейролептиков являются важным фактором, определяющим низкую комплаентность и, соответственно, эффективность терапии [8]. Неврологические экстрапирамидные побочные эффекты классических «типичных» нейролептиков, связанные с блокадой дофаминовых D2-рецепторов нигростриальной системы мозга, наиболее значимы для пациентов и определяют частоту отказов от лечения [9]. Атипичные антипсихотики -- относительно новый класс нейролептиков, реже вызывающих экстрапирамидные осложнения в связи с меньшим сродством к D2-рецепторам [10]. Стандартами лечения шизофрении 2012 года определена высокая суммарная частота назначения атипичных нейролептиков -- 0,9 (90%) [11]. Однако с их назначением и в первую очередь с оланзапином, связывают повышенный риск метаболических расстройств, в частности, сахарного диабета 2-го типа у пациентов, страдающих шизофренией [12--14]. При этом исследованиями показана равная клиническая эффективность типичных и атипичных антипсихотиков [15--17].

Цель исследования: оценить влияние изменения структуры потребления и затрат на нейролептики на частоту развития лекарственных осложнений в психиатрическом стационаре за период 2008--2012 гг.

Материалы и методы: Исследование было проведено на базе ГАУЗ «Республиканская клиническая психиатрическая больница им. акад. В.М. Бехтерева» МЗ РТ. Были использованы данные аптеки о закупках лекарственных средств (ЛС) за период 2008--2012 гг. и база данных госпитализированных пациентов отдела АСУ. Методология АТС/DDD ВОЗ позволяет оценивать потребление ЛС на различных уровнях использования и в различные временные периоды, соотносить его с другими явлениями при оценке эффективности внедрения различных программ в здравоохранении [18]. Потребление нейролептиков и препаратов-корректоров (по МНН) рассчитывали по формуле: X (в DDD / 100 койко-дней) = (Σ DDD для каждого ЛС / (число койко-дней))*100.

Результаты и обсуждение: в 2008--2012 гг. в психиатрическом стационаре назначались следующие атипичные нейролептики (по МНН): клозапин, кветиапин, оланзапин, рисперидон, сульпирид, амисульприд, зипрасидон, арипипразол, сертиндол, палиперидон и зарегистрированный в России в 2012 г. азенапин (табл. 1). Суммарные затраты на нейролептики за период наблюдения увеличивались с 2008 по 2011 г. с 33 до 48,6 млн руб. (на фоне ежегодного сокращения коечного фонда и количества койко-дней за год, а также снижения расходов на закупку всех медикаментов в 2011 г.), составляя от 55 до 70% от всех затрат на ЛС. При этом затраты на типичные нейролептики составляли от 5,7 до 9,9 млн руб. (18--27 % от суммы затрат на нейролептики).

Затраты на атипики постепенно увеличивались к 2011 г. с максимумом в 39,7 млн руб., определяя рост суммарных годовых затрат на нейролептики. Арипипразол, не включенный в список ЖНВЛП, в виде оригинального препарата Абилифай закупался на сумму до 9 млн руб. (лидер по затратам в 2009 и 2010 гг.), что сопоставимо с затратами на все типичные нейролептики за год! Затраты на атипичные антипсихотики возросли и в 2011 г. на фоне снижения расходов на закупку всех медикаментов.

Снижение суммарных затрат на нейролептики отмечалось лишь в 2012 г. за счет сокращения закупок атипиков -- сертиндола, кветиапина, арипипразола, оланзапина и зипразидона (не закупался в 2012 г.). Однако в 2012 г. увеличились закупки палиперидона и азенапина (оба не входили в перечень ЖНВЛП 2012г.). Затраты на атипичные нейролептики, не входящие в перечень ЖНВЛП, в 2012 г. составили 6,6 млн руб. При этом стоимость упаковки препарата Инвега (палиперидон) 6 мг №28 составляла 6 332--8 279 руб., а упаковка галоперидола 5 мг №50 (золотой стандарт лечения шизофрении, назначается большинству пациентов) обходилась в 14--16 руб. Подобная ситуация увеличения использования атипичных антипсихотиков и изменения объемов закупок того или иного препарата не имеет под собой научных обоснований при доказательствах их равной эффективности на уровне систематического обзора и может быть связана с влиянием на мнение специалистов здравоохранения различного уровня недостоверной рекламы атипичных нейролептиков в профессиональных журналах и на врачебных конференциях [19--22].

Оценка потребления нейролептиков в единицах DDD/100 койко-дней фактически отражает интенсивность использования ЛС в целом по стационару. Общее потребление атипиков за период наблюдения увеличивалось аналогично затратам с 2008 по 2011 гг. с 23,85 до 36,4 DDD/100 койко-дней, несколько снизившись в 2012 г. Потребление самого первого, наиболее изученного и доступного по стоимости атипичного нейролептика клозапин за период наблюдения оставалось практически неизменным -- около 10 DDD/100 койко-дней, отражая стабильность потребности его использования в клинике. По данным В.В. Кортелева и соавт., в 2011 г. потребление клозапина в психиатрическом стационаре Хабаровска составило 7,7 DDD/100 койко-дней, что сопоставимо с результатами нашего анализа [23]. Типичные нейролептики, представляя меньшую долю от затрат на нейролептики, лидировали по уровню потребления. Во все годы наблюдения преобладало потребление галоперидола и хлорпромазина, и в целом традиционные антипсихотики обеспечивали потребность в нейролептической терапии большинства пациентов психиатрического стационара. Минимум потребления типичных нейролептиков (68,6 DDD/100 койко-дней), а также нейролептиков в целом (98,8 DDD/100 койко-дней) наблюдался в 2010 г. на фоне роста потребления атипичных нейролептиков, что может быть следствием перераспределения затрат и причиной снижения доступности типичных нейролептиков, необходимых большинству пациентов психиатрического стационара.

Исходя из суммы затрат и потребления нейролептиков за период наблюдения, средняя стоимость 1 DDD типичных нейролептиков составляла 7,7--15,5 руб., а средняя стоимость 1 DDD атипичных нейролептиков -- 114--149 руб. (снижение средней стоимости может быть связано с регистрацией генерических препаратов атипичных антипсихотиков). Средняя стоимость 1 DDD любого нейролептика составляла 35,13--53,58 руб., тогда как затраты на медикаменты в расчете стоимости 1 койко-дня составляли в 2012 г. 119 руб., а лечение психически больных не ограничивается назначением лишь нейролептиков даже без учета сопутствующей патологии.

В качестве корректоров побочных эффектов нейролептической терапии назначались лекарственные средства различных групп по ATC классификации: противопаркинсонические средства антихолинергические (N04A, тригексифенидил (Циклодол) и бипериден (Акинетон)), дофаминергические (N04B, амантадин (ПК-Мерц)), а также миорелаксант центрального действия (M03B) толперизон (Мидокалм) (табл. 2).

Потребление тригексифенидила и в целом корректоров экстрапирамидных побочных эффектов нейролептиков в период наблюдения имели тенденцию к увеличению. Потребление тригексифенидила составляло 3,4--4,4 DDD/100 койко-дней, фактически отражая отсутствие достоверных изменений в частоте его использования (потребности в коррекции экстрапирамидных побочных эффектов). По данным литературы, частота назначения тригексифенидила достигает 50--60%. В этой связи необходимо отметить, что согласно рекомендациям ВОЗ, значение установленной суточной дозы 1 DDD тригексифенидила при проведении фармакоэпидемиологических исследований составляет 10 мг, однако в реальной клинической практике средняя суточная доза тригексифенидила составляет 2--4 мг, что дает основания говорить об уровне его потребления среди всех пациентов психиатрического стационара до 15 DDD/100 койко-дней. В то же время в структуре госпитализированных пациентов доля пациентов с диагнозом «шизофрения», являющихся основными потребителями нейролептиков и наиболее остро испытывающих осложнения нейролептической терапии, составляет около 30%, что делает сопоставимым уровень потребления тригексифенидила в нашем исследовании с данными других авторов. В 2012 г. с целью коррекции экстрапирамидных побочных эффектов нейролептиков начал использоваться бипериден (Акинетон), и был отмечен максимум потребления корректоров (5,4 DDD/100 койко-дней). За период наблюдения затраты на закупку препаратов-корректоров экстрапирамидных побочных эффектов возросли со 166 до 576 тыс. руб. преимущественно за счет затрат на закупку амантадина и биперидена.

Причинами неизменной частоты назначения корректоров могут быть в целом преобладающая частота назначения традиционных нейролептиков, сохранение частоты экстрапирамидных осложнений в связи с проведением нерациональной нейролептической терапии (одновременным назначением до 5 нейролептиков, включая комбинации нейролептиков первого и второго поколения) [24--26], как по причине сложившихся стереотипов назначения (82% психиатров используют личный опыт в качестве первого источника информации при выборе схемы лечения) [27], так и в связи с влиянием недостоверной коммерческой информации о лекарствах, стимулирующей политерапию психотропными средствами.

В то время как экстрапирамидные нарушения наиболее очевидны и поддаются коррекции при отмене препарата или снижении дозировки, метаболические нарушения нейролептической терапии и, в частности, развитие сахарного диабета 2-го типа является более грозным и опасным осложнением в популяции психически больных пациентов с учетом осложнений, а также влечет дополнительные расходы, связанные с диагностикой и лечением. Литературные данные о распространенности сахарного диабета при шизофрении значительно расходятся, составляя 3,8--25% [28]. Мы оценили динамику распространенности сахарного диабета 2-го типа как сопутствующего диагноза (по базе данных о госпитализированных пациентах), при этом было выявлено увеличение доли пациентов с сахарным диабетом как среди всех пациентов психиатрического стационара (с 2,17 до 3,48 на 100 пролеченных пациентов), так и среди пациентов, страдающих шизофренией (с 1,94 до 2,99 на 100 пациентов с диагнозом «шизофрения»).

Заключение

Таким образом, за период 2008--2012 гг. в психиатрическом стационаре не произошло уменьшения потребности в корректорах экстрапирамидных осложнений нейролептической терапии, несмотря на расширение использования атипиков и их преобладание в структуре затрат на медикаменты. Наряду с тригексифенидилом в практику внедряются более дорогостоящие препараты амантадина, биперидена, тизанидина, что увеличивает стоимость купирования лекарственных осложнений. Среди пациентов психиатрического стационара как в целом, так и среди пациентов с шизофренией увеличилась распространенность сахарного диабета 2-го типа. Высокая стоимость, отсутствие значимых клинических преимуществ в эффективности и повышенный риск метаболических нарушений при использовании атипичных нейролептиков требуют пересмотреть целесообразность их широкого использования, определив четкие показания к их назначению на уровне психиатрического стационара. Эффективное и безопасное внедрение новых препаратов возможно только при условии соблюдения принципов рационального использования лекарственных средств на основе объективной информации.

Литература

1.    Goodman CS. HTA 101: Introduction to Health Technology Assessment. Bethesda, MD: National Library of Medicine (US), 2014. URL http://www.nlm.nih.gov/nichsr/hta101/HTA_101_FINAL_7-23-14.pdf.
2.    Хабриев Р.У. Оценка технологий здравоохранения: монография. Р.У. Хабриев, Р.И. Ягудина, Н.Г. Правдюк. М., 2013: 416.
3.    Andrew A, Knapp M, McCrone PR, Parsonage M, Trachtenberg M. Effective Interventions in Schizophrenia: The Economic Case. London: Personal Social Services Research Unit, London School of Economics and Political Science, 2012.
4.    Любов Е.Б. Социально-экономическое бремя шизофрении. Социальная и клиническая психиатрия, 2012, 22: 100-8.
5.    Журавлева Е.О., Поливанов В.А. Ретроспективный анализ сообщений о нежелательных реакциях на психофармакологические средства с целью выявления случаев их назначения с нарушениями предписаний инструкций (off-label). Безопасность и риск фармакотерапии, 2014, 2(3): 31-39.
6.    Dziewas R, Warnecke T, Schnabel M et al. Neuroleptic-induced dysphagia: case report and literature review. Dysphagia, 2007, 22: 63-67.
7.    Joukamaa M, Helovaara M, Knekt P et al. Schizophrenia, neuroleptic medication and mortality. Brit. J. Psychiatry, 2006, 188: 122-27.
8.    Goff DC, Hill M, Freudenreich O. Strategies for improving treatment adherence in schizophrenia and schizoaffective disorder. J. Clin. Psychiatry, 2010, 71 (2): 20-26.
9.    Angermeyer MC. The Stigma of Mental Illness: Patients Anticipation and Experiences. Int. J. Soc. Psychiatry, 2004, 50(2): 153-62.
10.    Хасан А., Фалкаи П., Воброк Т. и др. Руководство по биологической терапии шизофрении Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP). Часть 1: Обновленная редакция 2012 г. по терапии острого приступа шизофрении и терапевтически резистентных случаев. Современная терапия психических расстройств, 2013, 1: 3–40.
11.    Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N1233н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при шизофрении, острой (подострой) фазе, с резистентностью, интолерантностью к терапии».
12.    Smith M, Hopkins D, Peveler RC, Holt RI, Woodward M, Ismail K. First-v. second-generation antipsychotics and risk for diabetes in schizophrenia: systematic review and meta-analysis. Brit. J. Psychiat., 2008, 192: 406-11.
13.    Saddichha S, Manjunatha N, Ameen S, Akhtar S. Diabetes and schizophrenia – effect of disease or drug? Results from a randomized, double-blind, controlled prospective study in first-episode schizophrenia. Acta Psychiat. Scand., 2008, 117: 342-7.
14.    van Winkel R, De Hert M, Wampers M, Van Eyck D, Hanssens L, Scheen A et al. Major changes in glucose metabolism, including new-onset diabetes, within 3 months after initiation of or switch to atypical antipsychotic medication in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. J. Clin. Psychiatry, 2008, 69: 472-9.
15.    Ahahth J, Parameswaran S, Gunatiake S et al. Neuroleptic malignant syndrome and atypical antipsychotic drugs. J. Clin. Psychiatry, 2004, 65: 464–70.
16.    Broekma W, Groot I, Harten P. Simultaneous prescribing of atypical antipsychotics, conventional antipsychotics and anticholinergics – a European study. Pharm. World Sci., 2007, 29(3): 126–30.
17.    Kumar A, Datta SS, Wright SD, Furtado VA, Russell PS. Atypical antipsychotics for psychosis in adolescents. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, 10. DOI: 10.1002/14651858. CD009582.pub2.
18.    Guidelines for ATC classification and DDD assignment, 2011. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, 14th edition: http://www.whocc.no/filearchive/publications/2011guidelines.pdf.
19.    Alexander GC, Gallagher SA, Mascola A, Moloney RM and Stafford RS. Increasing off-label use of antipsychotic medications in the United States, 1995–2008. Pharmacoepidem. Drug Saf., 2011 Feb; 20(2): 177-84. doi: 10.1002/pds.2082. Epub 2011 Jan 6.
20.    Carey B, Harris G. Psychiatric group faces scrutiny over industry ties. The New York Times, 2008, Jul 12.
21.    Husain M. Pharmaceutical influence and psychiatrists: an introspection. Brit. J. Psychiat., 2004, 185(4): 354.
22.    Moncrieff J. An unholy alliance? Psychiatry and the influence of the pharmaceutical industry. Spinwatch., 2006, 27 June. URL: http://www.spinwatch.org.uk/component/content/article/47-pharma-industry/ 258-an-unholy-alliance-psychiatry-and-the-influence-of-the-pharmaceutical-industry.
23.    Кортелев В.В., Дьяченко С.В., Хон В.К., Хребет А.А. ATC/DDD‑анализ применения нейролептиков в госпитальном секторе и в психоневрологическом интернате г. Хабаровска. Тихоокеанский медицинский журнал, 2013, 2(52): 89-91.
24.    Бурашникова И.С. Побочные эффекты нейролептиков как причина госпитализации пациентов с шизофренией в отделение интенсивной терапии. Научно-практическая конференция врачей-психиатров и психиатров-наркологов Московской области: тезисы докл. (г. Орехово-Зуево, 2014): 471-475.
25.    Paton C, Barnes TR, Cavanagh MR, Taylor D, Lelliott P. High-dose and combination antipsychotic prescribing in acute adult wards in the UK: the challenges posed by p.r.n. prescribing. Brit. J. Psychiat., 2008, 192: 435-9.
26.    Fleischhacker WW, Uchida H. Critical review of antipsychotic polypharmacy in the treatment of schizophrenia. Int. J. Neuropsychopharmacol., 2014, 17(7): 1083-93.
27.    Дорофеева В.В., Кекелидзе З.И., Белякова О.В. Исследование поведения промежуточных потребителей на рынке психофармакологических препаратов. Вестник СамГУ, серия «Химия, биология, фармация», 2004, 2: 188-192.
28.    Горобец Л.Н., Литвинов А.В., Поляковская Т.П. Проблемы соматического здоровья у психически больных: сахарный диабет 2 типа. Социальная и клиническая психиатрия, 2013, 23(4): 62-75.