Н.В. ПЕРОВА, д.б.н., заместитель директора АНО «Институт медико-биологических исследований и технологий», И.А. ДОВЖИК, руководитель испытательной лаборатории АНО «Институт медико-биологических исследований и технологий», В.И. СЕВАСТЬЯНОВ, д.б.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, директор АНО «Институт медико-биологических исследований и технологий», руководитель отдела ФГБУ «ФНЦ трансплантологии и искусственных органов» Минздрава России
Токсикологические исследования являются обязательными для всех медицинских изделий независимо от класса потенциального риска и страны производителя. Поэтому важно, чтобы все участники процесса выведения медицинского изделия на рынок придерживались единых требований. Подходы к испытаниям предлагаются в международном стандарте серии ИСО 10993. В 2015 г. выходят 5 обновленных частей этого стандарта, в которых отражен новый взгляд на уже известные факты и предложены оптимальные решения проблем, встречающихся при исследованиях.
В 1998 г. впервые в практике обращения медицинских изделий (МИ) вышли стандарты серии ГОСТ Р ИСО 10993, регулирующие подход к испытаниям биологической безопасности этой группы продукции. Стандарт содержал в себе всего 12 частей и для нашей страны был революционен. Оппоненты ссылались на то, что документы носили рекомендательный характер, что было свойственно в международной практике. Однако никто не сомневался в полезности документов.
В 2015 г. выходят из разработки уже неоднократно обновленные некоторые части стандарта, и работа по его совершенствованию не прекращается ввиду особой значимости и обязательности для всех видов МИ. Конечно же, и сегодня не обходится без споров в пользу устаревших в моральном и научном плане методических рекомендаций, но это проблема степени информированности и компетентности экспертов, работающих в данной области. Так, за неимением испытательных мощностей исследования цитотоксичности на фибробластах по части 5 стандарта исследуют на сперматозоидах быка или хлорелле, что является не адекватным и не подтвержденным международными организациями методом. А иногда эксперты, считая, что методические рекомендации, если они не отменены, равноценны более современным стандартам, настаивают на проведении испытаний еще и в соответствии с рекомендациями. Что, несомненно, является завышенным требованием.
Для того чтобы понимать алгоритм подхода к токсикологическим испытаниям, надо познакомиться с основополагающими требованиями и определениями. Эксперту, занимающемуся изучением документов с целью регистрации, или самому производителю МИ невозможно знать 20 частей стандарта, да это и не нужно. Эти стандарты предназначены для испытателей, которые обязаны знать оптимальный объем испытаний и их необходимость, оценивая безопасность МИ в каждом конкретном случае. Но понимание основ позволяет упростить взаимодействие между лицами, заинтересованными в процессе выведения МИ на рынок.
Медицинское изделие, поступающее в обращение, прежде всего должно быть безопасным. Безопасность, согласно ГОСТ Р 51898-2002 «Аспекты безопасности. Правила включения в стандарты», -- это отсутствие недопустимого риска [1]. Биологическая безопасность -- это отсутствие отрицательного воздействия МИ на контактирующий с ним организм. Поэтому испытаниям на биологическую безопасность должны подвергаться все без исключения медицинские изделия, контактирующие с организмом пациента. При этом важно представлять факторы потенциального риска от применения МИ, т. е. оценка менеджмента риска, о чем впервые идет речь в первой части стандарта ГОСТ ИСО 10993, которая является направляющей и основополагающей. Если в первой редакции эта часть имела название «Выбор методов исследования», то на данный момент она называется «Оценка и испытания в рамках процесса менеджмента риска», и это меняет ее концепцию. Подход с точки зрения управления рисками позволяет провести полную оценку биологических ответов на каждое медицинское изделие, относящихся к его безопасности при использовании, т. к. взаимодействие с тканями, признанное неблагоприятным от материала в одном случае, может не являться таковым в другой ситуации. Настоящий стандарт выполняет роль общей схемы, по которой планируется биологическая оценка, т. к. по мере роста научных знаний и нашего понимания основных механизмов тканевых ответов, такая схема снижает количество и использование лабораторных животных, отдавая предпочтение исследованиям химического содержания и моделям in vitro в ситуациях, где таковые методы производят сходные данные с полученными на моделях in vivo.
В настоящее время указанный стандарт включает в себя 20 частей, в которые входят исследования биодеградации (ч 9 и 13), токсикокинетики (ч 16), физико-химические методы исследования (ч 18 и 19). Некоторые эксперты требуют обязательного исполнения всех частей, что само по себе является ошибкой. Например, исследования биодеградации по ч 9 и 13 предполагается проводить при выведении изделия, как правило, имплантируемого, на рынок, и предназначены эти части в основном для разработчиков. В водной статье каждой части стандарта даны направления и условия применимости стандарта.
Изделие, впервые выходящее на рынок, должно быть всесторонне изучено и полностью безопасным, включая требования стандарта 10993 части 3 «Исследование генотоксичности». Исследования сложные, в полном объеме занимают не менее полугода и требуются только однократно. Поэтому требовать проведения этих исследований от производителей, которые впервые выходят на российский рынок, но хорошо зарекомендовали себя в клинической практике другого государства, считаем излишним. Однако эксперты вправе запросить у испытателей мнение или результаты оценки ранее проведенных исследований.
Одним из важных этапов испытаний являются исследования на животных. Согласно Международной конвенции «О защите животных» и Требованиям Международного комитета по науке по использованию в экспериментальных исследованиях лабораторных животных, прежде чем переходить к испытаниям, необходимо оценить всю разумно доступную информацию и сравнить с набором данных, которые нужны для оценки биологической безопасности изделия, необходимых для проведения испытаний с позиции оценки риска.
Дополнительные испытания in vivo согласно новой трактовке стандарта не проводятся, если:
1) доступны результаты соответствующих ранее проведенных испытаний;
2) существующие доклинические и клинические данные, включая историю безопасного применения, отвечают требованиям биологической оценки, что делает испытания на животных неэтичными. При оценке применимости данных предыдущего использования материала к биологической оценке, необходимо учитывать степень уверенности в используемых данных. Так ISO 10993-18:2005 в Приложении C приводит некоторые справочные принципы для определения токсикологической эквивалентности [12].
Данный стандарт укладывается в концепцию законодательства в сфере регулирования в области обращения медицинских изделий, в частности, выполняет требования приказа Минздрава России от 09.01.2014 №2н «Об утверждении Порядка проведения оценки соответствия медицинских изделий в форме технических испытаний, токсикологических исследований, клинических испытаний в целях государственной регистрации медицинских изделий». При анализе риска формируется программа испытаний. Настоящий стандарт «предназначен для применения профессионалами, соответственно квалифицированными своей подготовкой и опытом, способными интерпретировать требования данного стандарта и результаты оценки каждого медицинского изделия, принимая во внимание все факторы, имеющие отношение к изделию, его предназначенному использованию и современные знания по МИ, путем обзора научной литературы и предыдущего клинического опыта» [4].
Список медицинских изделий, поступающих в испытательные лаборатории на испытания, достаточно велик: это и изделия, контактирующие с кожей (такие, как очковые оправы, перевязочные материалы и т. д.), со слизистыми оболочками (контактные линзы и средства ухода за ними), и имплантаты (искусственные хрусталики глаза, сосудистые и ортопедические протезы, клапаны сердца и т. д). Материалы, из которых изготавливают эти изделия, также различны: синтетические, биологические, полусинтетические. От типа материала зависят сроки испытаний, на которые также влияют такие факты, как наличие исторической справки о клиническом опыте применения тех или иных изделий. Исходя из объема информации об изделии, выбираются методы и параметры, достаточные для определения степени безопасности МИ. Если примененные экспресс-методы не могут дать достоверного ответа о биологической безопасности МИ, то выбираются более сложные тесты, включая эксперименты на животных, что приводит к существенному увеличению сроков испытаний. Аналогично выбору методов исследования сроки испытаний устанавливает специалист, исходя из всех видов потенциального риска.
Наиболее частые ошибки, встречающиеся при планировании испытаний, -- это чрезмерные требования (исследования биосовместимости для продукции, не имеющий контакта с пациентом), недооценка риска от применения (если продукция имеет модельный ряд, где отличиями является добавка того или иного химического элемента или компонента, либо обработка поверхности). Самый распространенный пример: металлические штифты для травматологии или ортопедии с гладкой или модифицированной поверхностью. Модификация в зависимости от метода (лазер, плазма или химическое покрытие) может существенно влиять на биосовместимость.
Также большая ошибка, которая может повлечь серьезные последствия, -- ограничивать исследования гемосовместимости одним методом определения гемолиза и не учитывать тромборезистентность или способность к кальцификации.
Испытательные лаборатории должны быть оснащены современным оборудованием, которое позволяет с использованием разнообразных методов (спектрофотометрические, спектрофлуориметрические, радиоизотопные, электронно-микроскопические, гематологические, биохимические и др.) проводить на высоком научном и профессиональном уровне исследования медицинских материалов и изделий. Обязательным является требование наличия вивария, который позволит выполнять необходимые эксперименты in vivo. Методы испытаний, используемые при биологической оценке, должны быть чувствительными, точными и надежными, а все испытания проводиться в соответствии с последними наилучшими лабораторными практиками, например GLP или ISO/IEC 17025 по применимости.
Право выбора программы и объема испытаний в реально существующих условиях повышает ответственность за выполненную работу как самих исследователей, так и производителей, которые должны предоставлять информацию об изделии в полном объеме.
Сложность организации исследований, недостаток специалистов в данной области, а также мера ответственности за испытания определили дефицит лабораторий, серьезно занимающихся данным видом исследований.
ИСТОЧНИКИ
1. ГОСТ Р 51898-2002 «Аспекты безопасности. Правила включения в стандарты».
2. Перова Н.В. «Доклиническая оценка безопасности имплантатов», дисс. на соиск. д.б.н. Москва, 2004.
3. Перова Н.В., Севастьянов В.И. Особенности испытаний медицинских изделий. Партнеры и конкуренты, 2002, 6: 37-40.
4. ГОСТ ISO 10993-1–2014 (проект) «Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. «Оценка и испытания в рамках процесса менеджмента риска».
5. ГОСТ ISO 10993-18–2011 «Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 18. Исследование химических свойств материалов».
6. ГОСТ ISO/TS 10993-19-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 19. Исследования физико-химических, морфологических и топографических свойств материалов.
7. ГОСТ ISO 10993-17–2011 «Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 17. Установление пороговых значений для вымываемых веществ».
8. ГОСТ ISO 10993-9–2011 «Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 9. Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деструкции».
9. ГОСТ ISO 10993-13–2011 «Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 13. Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий».
10. ГОСТ ISO 10993-14–2011 «Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 14. Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики».
11. ГОСТ ISO 10993-15–2011 «Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 15. Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий металлов и сплавов».
12. ГОСТ ISO 10993-18–2011 «Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 18. Исследование химических свойств материалов.
