Е.В. ШЛЯХТО, д.м.н., профессор, академик РАН, генеральный директор, А.О. КОНРАДИ, д.м.н., профессор, заместитель генерального директора по научной работе, ФГБУ «Северо-Западный Федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России
Сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущей причиной смертности и инвалидизации во всем мире и в России. Современные биомедицинские исследования в области кардиологии сосредоточены в областях поиска новых маркеров риска, разработки инновационных лекарственных препаратов, внедрения телемедицинских и новых информационных технологий. В успешной диагностике заболеваний на ранних стадиях большая роль отводится новым подходам к визуализации. Персонифицированный подход к лечению, основанный на фармакогенетике и фармакогеномике, также принадлежит к будущим стратегиям лечения и профилактики. Особое место занимают методы регенеративной медицины, которые сегодня бурно развиваются в кардиологии и неврологии.
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) по-прежнему остаются ведущей причиной смерти и инвалидизации во всем мире, а также лидируют по наносимому социально-экономическому ущербу. Практически во всех системах здравоохранения регулярно принимаются специальные исследовательские и социальные программы, направленные на борьбу с ССЗ, что неоднократно делалось и в РФ, включая Федеральную целевую программу борьбы с артериальной гипертонией 2002–2008 гг., Программу создания сосудистых центров, Программу формирования здорового образа жизни, реализацию указов Президента о снижении смертности от ССЗ от 2014 г. и, наконец, объявление 2015 г. годом борьбы с ССЗ. Тем не менее распространенность болезней системы кровообращения крайне высока, и предотвращение осложнений и смертельного исхода остается актуальной и научной и практической задачей.
Ежегодно от ССЗ в РФ умирает ок. 1 млн. человек, что составляет 49,9% от всех зарегистрированных смертей [Росстат, отчет за 2014 г.].
Так, за 2013 г. от болезней системы кровообращения (БСК) умерло 449983 мужчины и 551816 женщин. Несмотря на то что показатель смертности от БСК в 2014 г. снизился с 698 до 653,7 на 100 тыс. населения, он остается высоким в сравнении с рядом экономически развитых стран Европы и Северной Америки. Поставленная Президентом России задача снижения этого показателя в 2018 г. до 550 на 100 тыс. населения требует больших усилий организационного плана, а также внедрения инноваций, в т. ч. основанных на биомедицинских подходах.
С точки зрения числа потерянных жизней и социально-экономического ущерба для страны наибольший вклад вносят заболевания ССЗ, которые встречаются часто и обусловливают высокую смертность и инвалидизацию. Наиболее распространенными заболеваниями ССЗ по-прежнему являются артериальная гипертензия (АГ) и атеросклероз. По последним данным эпидемиологических исследований, распространенность АГ в РФ в возрасте 26--65 лет составляет 33,8%, в т. ч. среди мужчин -- 41,1%, среди женщин -- 29,4%. Частота АГ в странах Европы и США в целом несколько ниже. Так, например, ее величина в 2008 г. в Германии составляла, по данным ВОЗ, 31,5% (34,9% и 28,4%), Франции -- 27,7% (33,5% и 22,5%), Японии -- 26,7% (30,5 и 23,2%), Бельгии -- 24,9% (27,8% и 22,3%), США -- 18,0% (18,2 и 17,8% среди мужчин и женщин соответственно) [1]. За 2013 г. зарегистрировано 530 тыс. смертельных исходов, связанных с ишемической болезнью сердца (ИБС), из них более 66 тыс. от инфаркта миокарда (Росстат), а также более 60 тыс. смертей от сердечной недостаточности различных причин, исключая ИБС. Внедрение новых методов диагностики, основанных на молекулярной биологии и генетике, прижизненной биопсии тканей, инновационных способах визуализации, позволяет все чаще диагностировать некоронарогенную патологию, которая ранее оставалась невыявленной. Частота каждого из некоронарогенных заболеваний в общей популяции невелика и составляет менее 5% случаев ССЗ. Однако в сумме они занимают третье место по риску развития сердечно-сосудистых осложнений. В структуре этих заболеваний большое место занимают генетические заболевания, перечень которых постоянно растет, а также дегенеративные заболевания, инфекционные, в первую очередь, вирусные поражения сердца.
Еще одним важным блоком растущих проблем заболеваемости и смертности в области кардиоангиологии является патология аорты и клапанного аппарата сердца. Распространенность данной патологии нарастает с каждым годом на 1--2%, стоимость ее лечения и летальность крайне велики. В этой области отмечается наибольших прогресс технологических инноваций на стыке наук, ведущих к реальному спасению человеческих жизней, что было невозможно еще 5--10 лет назад.
Активное внедрение интервенционных и хирургических вмешательств в практику создало новую актуальную проблему в кардиологии -- проблему кардиопротекции (или защиты сердца) от повреждения. Решение проблем защиты сердца при остром коронарном синдроме и во время любых инвазивных вмешательств позволит существенно снизить летальность и число осложнений при таких вмешательствах и улучшить их отделенные результаты. С учетом того, что подобных вмешательств сегодня в России выполняется более 30 тыс. аорто-коронарных шунтирований и более 700 тыс. ангиопластик ежегодно, то этот аспект приобретает медико-социальное значение и вносит существенный вклад в СС смертность и заболеваемость [2]. Не менее актуальная и разработка биоматериалов и устройств для кардиохирургии, в первую очередь коронарных стентов.
Структура научных исследований с практическим выходом укладывается в концепцию трансляционной медицины, которая предполагает максимально быстрое внедрение в практику достижений фундаментальной науки. Инновации в сфере сердечно-сосудистой патологии сконцентрированы в основном в следующих областях.
1. Поиск новых методов раннего выявления и профилактики широко распространенных заболеваний, разработка новых маркеров риска. В этом аспекте ведется разработка новых биомаркеров, выявление особенностей генетический предикторов заболеваний в различных этногеографических популяциях, математическое моделирования динамики заболеваемости и смертности, разработка лечебных подходов, позволяющих снизить распространенность факторов риска, таких как табачная зависимость и др., разработка новых подходов к питанию, обладающему профилактическими свойствами в плане развития артериальной гипертонии, коррекции нарушений липидного обмена, сахарного диабета. Среди новых биомаркеров максимальное внимание уделяется сегодня микроРНК и другим некодирующим РНК и эпигенетическим факторам, таким как метилирование ДНК, модификация гистонов и, опять же, некодирующим молекулам РНК. Генетические и эпигенетические факторы стали одним из ведущих предметов исследований Wold Trust Consorcium, включающего более 20 стран мира. Изучение этого направления дало начало таким новым наукам как нутритивная геномика, эпигенетика окружающей среды и др. [3, 4].
2. Разработки в области телемедицины и информационных технологий для риска осложнений при ССЗ. Большое значение в своевременной диагностике многих ССЗ и организации должного наблюдения за пациентами, позволяющими реально предотвратить у них такие осложнения, как инфаркт миокарда, инсульт, внезапная смерть, имеют разработки дистанционного слежения за жизненными функциями, системы обратной связи с пациентами, системы автоматизированной поддержки принятия решений, технологии экстренного реагирования и др. В этом аспекте очень быстро развивается направление телемедицинских технологий в кардиологии, которое сегодня представляет собой один из самых ярких примеров нано-био-инфо-когно-конвергенции. Самое активное распространение получили аппаратно-программные комплексы, включающие носимые или имплантируемые устройства сбора первичной информации и центры дистанционной обработки биосигналов.
3. Разработка новых лекарственных препаратов для лечения и профилактики ССЗ. Инновационные препараты в кардиологии в настоящее время создаются в области биопрепаратов, основанных на антисенс-технологиях (антисмысловая терапия), моноклональных антителах. На современном этапе отмечается расширение набора соединений, претендующих на роль перспективных фармацевтических субстанций, с включением в данный список аптамеров, пептоидов, замкнутых пептидов, антагомиров и др. Все это является примером инноваций в области биотехнологий как альтернативы классической фармацевтической химии.
В мире сегодня уже внедряются в практику совершенно новые лекарственные соединения на основе антисен-технологий, в частности, антагомир Мипомерсен (разработка компании Санофи в партнерстве с Изис Фармасьютикалз), который уже используется при лечении семейной гиперлипидемии. Более классическим подходом в лечении гиперлипидемий являются моноклональные антитела против различных участников метаболизма и транспорта холестерина. Одним из путей преодоления кризиса в классической фармакологии стала разработка способов направленной доставки лекарственных препаратов (targeted drug delivery) в поврежденную ткань. Такой подход имеет целый ряд преимуществ, в частности: уменьшение дозы препарата; снижение токсичности и побочных эффектов; повышение растворимости и стабильности препаратов и др. В области кардиологии и ангиологии данных подход активно разрабатывается с позиций направленной доставки препарата в ткань сердца или мозга, находящуюся в условиях ишемии (кислородного голодания), а также доставку к конкретным клеткам, например, ответственным за происхождение аритмии.
4. Персонифицированная медицина. Важнейшей частью развития современной фармакотерапии ССЗ являются подходы персонифицированной медицины, основанные на фармакогенетике и фармакогеномике. Появление фармакогеномики привело к значительному пересмотру концепций фармакотерапии ССЗ. Установлено, что генетические особенности могут обусловливать различия в реакции на определенный препарат и определенную дозу. Сведения о строении генома человека, его особенностях у различных индивидуумов и различий в строении синтезируемых белков позволяют разрабатывать препараты, наиболее полно отвечающие индивидуальным характеристикам каждого отдельного пациента. Сегодня персонифицированная терапия антикоагулянтами, базирующаяся на фармагогенетических подходах, уже входит в рутинную практику кардиологии в мире и в России, тогда как исследования ведутся в области персонификации терапии АГ, сердечной недостаточности, кардиомиопатий и др.
5. Разработка новых экспериментальных моделей заболеваний сердечно-сосудистой системы. С этой целью в кардиологии, как и в других дисциплинах, используются культуры клеток или исследования на животных. В культурах клеток наиболее перспективным является использование индуцированных плюрипотентных клеток для создания конкретной модели заболевания. Наряду со ставшими классическими трансгенными и нокаутными мышами-биомоделями, получают распространение животные, в организме которых функция гена обратимо выключается под воздействием определенного физического или химического фактора внешней среды. Отдельный интерес представляет разработка моделей для изучения поражения миокарда при ишемии и кардоипротективных вмешательств. Кардиопротекция представляет собой комплекс мер, позволяющих защитить миокард от ишемического/реперфузионного повреждения. Детальный анализ различных факторов, влияющих на исход экспериментальных и клинических исследований в области кардиопротекции, проведен на специальной сессии VI международного симпозиума по кардиопротекции Института Хаттера и Рабочей группы клеточной биологии сердца Европейского кардиологического общества [5]. По итогам данного форума были изданы рекомендации по планированию и выполнению доклинических и клинических исследований в области кардиопротекции.
6. Разработка инновационных технологий лечения на основе имплантируемых устройств. В последние годы проявилось новое направление на стыке кардиологии, интервенционной кардиологии, неврологии и нейрохирургии, обозначаемое как нейромодуляционные технологии в лечении ССЗ. Разработка данных технологий может решить целях ряд важнейших проблем в лечении жизнеопасных нарушений ритма, резистентной артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, легочной гипертензии и др. Не менее важным направлением является разработка механических устройств для имплантации в сердце и сосуды, а также новых материалов, включая биодеградируемые, для изготовления протезов, стентов и других имплантируемых материалов. В этом направлении актуальны разработки в области нанобиотехнологий. Особое место в кардиологии занимают разработки устройств поддержки кровообращения, которые обеспечивали бы временную, а со временем и полную замену функции сердца, комплекса сердце-легкие и др. Университет Гейдельберга в 2009 г. впервые импонировал пациенту устройство HeartAssist5 массой всего 92 грамма, произведенной из титана и пластика в качестве искусственного сердца, осуществляющего выброс крови из левого желудочка в аорту. Работы по созданию аналогов искусственного сердца ведутся также в Национальном институте здоровья США. В 2014 г. в Ганновере профессором Акселем Хаверихом была впервые в мире произведена установка импланта HeartMate III размером всего 7 см. Современные устройства могут быть имплантированы через минимальный доступ. Технологии повышения эффективности и безопасности стентирования коронарных артерий в последнее время были сосредоточены на использовании новых металлических сплавов, применении новых антипролиферативных препаратов, связанных с биодеградируемыми полимерами, стентов с инновационными типами покрытий, биодеградируемых стентов и баллонов с лекарственным покрытием.
7. Развитие регенеративной медицины и биоматериалов в кардиологии и ангиологии. Открытия последних десятилетий показали, что клетки сердца могут участвовать в восстановлении повреждений, хотя их регенераторная способность ограничена. Усилить процесс восстановления можно за счет трансплантации клеток, обладающих пролиферативным потенциалом и пластичностью. Большие надежды на решение этой проблемы связывают с использованием мезенхимных стволовых клеток костного мозга и резидентных стволовых/прогениторных клеток сердца. Альтернативой развития искусственных материалов для протезирования клапанов и сосудов является тканевая инженерия как новая область реконструктивной медицины. Биопротезы обладают целым рядом преимуществ перед использующимися в настоящее время синтетическими протезами, такими как биосовместимость и биостабильность, устойчивость к инфекции, оптимальные механические свойства, такие как прочность, эластичность и гибкость. В мире проводится более 200 клинических исследований по применению клеточной терапии при инфаркте миокарда и сердечной недостаточности, однако убедительных данных, свидетельствующих о дифференцировке стволовых клеток в кардиомиоциты, в клинических условиях не получено. Тем не менее разработка механизмов и возможностей регенераторного потенциала разных типов клеток остается одной из самых востребованных областей регенеративной медицины.
Вершиной будущих перспектив в данной области являются работы по так называемого 3D-прингтингу органов и тканей, при котором утративший функцию орган в потенциале может быть полностью воссоздан in vitro с последующей его имплантацией. В большей мере в достижении результата сегодня продвинулась исследовательская группа Университета Louisville и Cardiovascular Innovation Institute, штат Кентукки, где уже напечатана с использованием данной технологии клапаны сердца и некоторые сосуды, тогда как задача воссоздания сердца целиком может быть решена в ближайшие годы по принципу «двуликого» сердца – смеси искусственного и естественного органа.
8. Развитие визуализации в кардиологии и ангиологии. Успешная визуализация патологических процессов, точность оценки состояния сердца и сосудистого русла во многом определяет своевременность постановки диагноза и правильный выбор лечения, а также оценку его эффективности. Наиболее активно развивающимися методами являются молекулярная визуализация, включая оптическую флуоресценцию, позитронно-эмиссионную томографию, однофотонную эмиссионную компьютерную томографию, магнитно-резонансную спектроскопию и ультразвук. Использование наночастиц различной природы позволяет повысить разрешающую способность указанных методов.
В последние годы появился новый термин «аутофлуоресцентная визуализация». Исторически лидирующие позиции в разработке методов аутофлуоресцентной визуализации занимает научная. В настоящее время продолжается накопление данных по оценке механики движения миокарда с использованием технологий тканевой допплерографии, 2D- и 3D-strain при различных ССЗ с разработкой критериев ранней диагностики, повышением точности и объективности исследований. Технологически новым направлением ультразвуковой диагностики является эластография сдвиговой волной, позволяющая количественно оценивать жесткость тканей при заболеваниях различного профиля, а также вводящая понятие «функционального ультразвука» при исследовании параметров гемодинамики. Среди рентгеновских методик визуализации особе развитие получила перфузионная КТ миокарда, которая позволяет количественно оценить перфузию миокарда при фармакологическом стресс-тесте и в покое, отсроченное сканирование после контрастирования, дающее возможность визуализировать очаговые фиброзные изменения миокарда при невозможности выполнения МРТ, а также методики визуализации стенозов и кальциноза, в том числе двухэнергетическое сканирование при КТ-коронарографии. Последние разрабатываемые методики дают надежное разграничение контрастного вещества и кости по плотности, что дает новые возможности в визуализации.
Заключение
Формулировка концепции трансляционной медицины была в значительной степени обусловлена экономическими причинами, поскольку инвестированные в исследования финансовые ресурсы оказались использованы без достижения должного социального и экономического эффекта. Проблема низкого коэффициента полезного действия при внедрении в клиническую практику инновационных лечебных и диагностических технологий может стать ключевым вызовом XXI века в медицинской науке. Экспертами проведен глубокий анализ причин возникновения трансляционных барьеров, увеличивающих затраты времени и финансовых средств на продвижение перспективных разработок из исследовательских лабораторий в повседневную клиническую практику. Для решения данной проблемы требуется комплексный подход, который должен базироваться на трех основополагающих принципах: высоком качестве проводимых научных исследований, безупречном менеджменте трансляционных проектов и налаживании продуктивного диалога между представителями различных профессиональных сообществ. Все современные лекарственные препараты, медицинские приборы, диагностикумы прошли в той или иной степени процесс трансляции в практику, а также вынуждены были преодолевать барьеры. История медицины знает немало ярких примеров трансляционных проектов, таких как изобретение Флемингом пенициллина, внедрение аускультативного метода изменения артериального давления по Короткову и другие, на пути которых были выстроены сложные организационные и психологические барьеры. Основная задача трансляционного подхода сегодня – это обеспечить успешное, эффективное и быстрое внедрение результатов, максимально упростить и укоротить путь инновационного продукта, не уменьшая при этом контроль за его разработкой и качеством. Профилактика и лечение ССЗ остается самой востребованной зоной ответственности трансляционной медицины, в которой потребность в быстром внедрении новых лекарств и методик крайне актуальна и будет способствовать снижению заболеваемости и смертности.
ИСТОЧНИКИ
1. Бойцов С.А., Шальнова С.А. и соавт. Артериальная гипертония среди лиц 25–64 лет: распространенность, осведомленность, лечение и контроль. По материалам исследования ЭССЕ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2014; 14: 4–14.
2. Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г. Сердечно-сосудистая хирургия. 2013.
3. Bollati V and Baccarelli A. Environmental epigenetics. Heredity, 2010. 105: 105-112;
4. Muller M, Kersten S. Nutrigenomics: goals and strategies. Nat Rev Genet, 2003. 4: 315.
5. Hausenloy DJ, Baxter G, Bell R et al. Translating novel strategies for cardioprotection: the Hatter Workshop Recommendations. Basic Res. Cardiol, 2010. 105, 6: 677-686.
