Статья посвящена сравнительному обзору документов, регламентирующих проведение исследований биоэквивалентности в РФ, рекомендаций по проведению исследований биоэквивалентности WHO (WORLD HEALTH ORGANIZATION - Всемирная организация здравоохранения, ВОЗ) и документов, регламентирующих проведение исследований биоэквивалентности в Канаде.
Всемирная организация здравоохранения располагает руководством, содержащим рекомендации по подтверждению взаимозаменяемости оригинальных и воспроизведенных ЛС.
В рамках данного руководства ВОЗ выделяет следующие подходы для подтверждения эквивалентности ЛС [4]:
- Сравнительные исследования фармакокинетики (исследования биоэквивалентности), в которых содержание активного фармацевтического ингредиента и/или его метаболита определяется в биологических жидкостях, таких как кровь, плазма, сыворотка или моча с целью получения фармакокинетических показателей, отражающих системное действие препаратов (AUC и Cmax);
- Сравнительные исследования фармакодинамики;
- Сравнительные клинические исследования;
- Сравнительные исследования растворимости in vitro.
Министерство здравоохранения Канады, в свою очередь, располагает руководством по проведению и анализу исследований сравнительной биодоступности ЛС, датированным ноябрем 2009 г. Данное руководство содержит детальное описание требований к проведению исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов, а также включает приложения, описывающие расчет числа субъектов исследования и примеры анализа полученных данных (образец схемы рандомизации субъектов, примеры таблиц по представлению данных фармакокинетики для каждого субъекта и др.) [2].
По следующим основным позициям требования к провидению исследований биоэквивалентности ВОЗ и Министерства здравоохранения Канады соответствуют российским требованиям [1,2,4]:
- субъектами исследований в большинстве случаев являются здоровые добровольцы;
- объектами исследований являются воспроизведенные (генерические) ЛС, предназначенные для приема внутрь, накожной аппликации, ректального введения, при условии, что их действие опосредовано появлением действующего вещества в системном кровотоке;
- в качестве препарата сравнения используется соответствующее оригинальное зарегистрированное ЛС, при этом содержание действующего вещества в исследуемом ЛС и препарате сравнения не должно отличаться более чем на 5%;
- обычно исследование проводится при однократном применении исследуемого препарата, но также при необходимости возможно проведение исследования с многократным приемом препарата;
- исследования биоэквивалентности возможны как для однокомпонентных лекарственных препаратов, так и для комбинированных (по всем активным ингредиентам);
- план проведения исследования должен быть стандартизирован, перед проведением исследования должен быть разработан протокол, а по завершении исследования необходимо составление отчета по его результатам;
- исследования биоэквивалентности должны быть проведены с соблюдением этических принципов по отношению к добровольцам;
- в ходе исследования ведется динамическое наблюдение за состоянием здоровья добровольцев;
- исследуемые препараты считаются биоэквивалентными, если границы оцененного 90%-го доверительного интервала для AUC (площадь под кривой «концентрация действующего вещества – время») находятся в пределах 80-125%.
Однако в некоторых аспектах сравниваемых документов существуют определенные различия, которые будут рассмотрены ниже.
В частности, в руководстве ВОЗ четко определены случаи, когда подтверждение эквивалентности оригинального и воспроизведенного ЛС не требуется [4]:
1) препарат является водным раствором для внутривенного введения и содержит тот же активный ингредиент в той же молярной концентрации, что и препарат сравнения. Исследования биоэквивалентности также не требуются, когда препарат применяется другими парентеральными методами (внутримышечно, подкожно) и содержит ту же активную субстанцию в той же концентрации, а также те же или похожие вспомогательные вещества в сравнимых концентрациях. Определенные вспомогательные вещества (такие как буферы, консерванты, антиоксиданты) могут отличаться по составу, при этом должны быть представлены данные, что изменения в составе действующих веществ не повлияют на безопасность и/или эффективность препарата;
2) препарат является раствором для внутреннего применения (включая сиропы, эликсиры, настойки и другие жидкие лекарственные формы, но не суспензии), содержит тот же активный ингредиент в той же молярной концентрации, что и препарат сравнения и те же вспомогательные вещества в сравнимых концентрациях. Вспомогательные вещества с известным воздействием на абсорбцию и стабильность активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте должны быть критически рассмотрены;
3) фармацевтически эквивалентные продукты являются порошками для приготовления растворов, и эти растворы отвечают требованиям пунктов 1 или 2;
4) фармацевтически эквивалентные продукты являются газами;
5) фармацевтически эквивалентные продукты являются глазными или ушными каплями (в виде водных растворов), содержащими один и тот же активный ингредиент в той же молярной концентрации и те же вспомогательные вещества в сравнимых концентрациях. При этом должно быть доказано, что различия в содержании определенных вспомогательных вещества (консервантов, буферов, загустителей) не повлияют на безопасность и/или эффективность продукта;
6) фармацевтически эквивалентные продукты являются препаратами для местного применения в виде водных растворов и содержат один и тот же активный ингредиент в той же молярной концентрации и те же вспомогательные вещества в сравнимых концентрациях;
7) фармацевтически эквивалентные продукты являются водными растворами для ингаляций с помощью небулайзера или назальными спреями, предназначенными для применения одним и тем же способом, и содержат один и тот же активный ингредиент в той же молярной концентрации и те же вспомогательные вещества в сравнимых концентрациях. При этом должно быть доказано, что различия в содержании вспомогательных веществ не повлияют на безопасность и/или эффективность продукта.
Согласно методическим указаниям РФ исследования биоэквивалентности не проводят для лекарственных препаратов, предназначенных для введения путем ингаляции, а также для препаратов в форме растворов для внутреннего применения и для парентеральных лекарственных форм. В рекомендациях Канады случаи, когда проведение исследований биоэквивалентности не требуются, четко не определены [1,2].
Кроме того, ВОЗ и Министерство здравоохранения Канады рекомендуют проведение исследований сравнительной фармакодинамики препаратов или сравнительных клинических исследований в случае невозможности достоверной оценки параметров биоэквивалентности. Российские указания также допускают проведение сравнительных клинических исследований, но подробные указания на этот счет в отечественном документе отсутствуют [1,3,4].
Как по российским требованиям, так и по требованиям ВОЗ и Канады в стандартной ситуации рекомендуется рандомизированное перекрестное исследование, проводимое в два периода. Но при этом следует отметить, что Канадское руководство рекомендует проведение слепого исследования биоэквивалентности, когда ни волонтеры, ни персонал исследовательского центра не знают, какой препарат (тест или референс) применялся в данном периоде исследования [1,2,4].
При проведении исследований биоэквивалентности периоды приема препаратов разделены периодом «вымывания», который должен соответствовать по крайней мере 5 периодам полувыведения препарата (минимум 7 дней) – по требованиям ВОЗ, 10 периодам полувыведения (но не более 3-4 недель) – по Канадским требованиям и как минимум 6 периодам полувыведения (7-14 дней) - по Российским требованиям. Для препаратов со слишком длинным периодом полувыведения руководства Канады и ВОЗ рекомендуют проведение параллельных исследований с достаточным для статистической обработки числом испытуемых. Также в руководстве ВОЗ приведена методика определения адекватности периода полувыведения: перед вторым приемом препарата концентрация активного ингредиента в крови добровольца не должна превышать 5% от максимальной концентрации [1,2,4].
Относительно субъектов исследования требования Канады, ВОЗ и РФ также несколько отличаются. Согласно ВОЗ и требованиям Канады число субъектов, данные которых поддаются обработке, должно составлять не менее 12 человек, по российским же требованиям минимальное число испытуемых составляет 18 человек. При этом в методических указаниях РФ и Канады приведены соответствующие таблицы для предварительного расчета необходимого числа субъектов исследования. Наблюдаются небольшие различия и в требованиях к возрасту здоровых добровольцев: 18-45 лет - по требованиям РФ и 18-55 лет - по требованиям ВОЗ и Канады [1,2,4].
В случаях, когда исследуемый препарат обладает сильным фармакологическим действием или имеет серьезные неблагоприятные эффекты при применении здоровыми добровольцами в стандартной дозировке, ВОЗ рекомендует проведение исследования на пациентах, которым уже назначен данный препарат, или допускает проведение исследования с использованием более низкой дозировки препарата на здоровых волонтерах, когда это возможно (при линейности фармакокинетических параметров и отсутствии высокого риска для здоровья волонтеров). Министерство здравоохранения Канады также допускает проведение исследования на пациентах, когда профиль безопасности препарата является неприемлемым для здоровых добровольцев. Согласно Российским методическим указаниям исследования на пациентах допускаются лишь в отношении психотропных, противоопухолевых средств и средств, применяющихся при ВИЧ–инфекции, а в случае, если после однократного приема препарата высока вероятность возникновения серьезных побочных эффектов, исследования биоэквивалентности могут быть заменены клиническими исследованиями [1,2,4].
Согласно Российскому документу при проведении исследований биоэквивалентности концентрация активного ингредиента может определяться в плазме, сыворотке или цельной крови, а рекомендации ВОЗ и Канады допускают еще и использование показателей экскреции препарата с мочой. Это допустимо в случаях, когда не возможна точная оценка профиля «концентрация в плазме – время» и не менее 40% активного ингредиента выделяется с мочой в неизмененном виде. При этом моча должна собираться как минимум в течение 3 периодов полувыведения препарата и объем каждого образца должен быть измерен и включен в отчет по исследованию [1,2,4].
По требованиям Министерства здравоохранения Канады и ВОЗ время наблюдения за концентрацией активного ингредиента должно соответствовать минимум 3 периодам полувыведения препарата и быть достаточным для оценки 80% AUC (0 ->?), но не должно превышать 72 часов. А по требованиям РФ длительность наблюдения за концентрацией активного ингредиента должна соответствовать минимум 4 периодам полувыведения и быть достаточной для оценки 80% AUC (0 ->?) - при однократном приеме препарата или быть равной интервалу дозирования - при многократном приеме [1,2,4].
В документах ВОЗ и Канады, в отличие от Российского документа, исследования биоэквивалентности проводят по двум типам: «натощак» и «после приема пищи». Проведение исследования «натощак» является стандартным, т.к. это наиболее чувствительная методика. Исследования «после приема пищи» проводят для препаратов, которые применяются только во время или после еды. А исследования по двум типам (и натощак, и после приема пищи) требуются для препаратов с модифицированным высвобождением или с нелинейными показателями фармакокинетических параметров. Процедура проведения исследования «после приема пищи» соответствует требованиям FDA и EMEA, описанным в предыдущих статьях [1,2,3,4].
Также руководство ВОЗ допускает применение процедуры «Биовейвер» (процедуры, по которой проводится государственная регистрация генерических лекарственных препаратов на основе биофармацевтической классификационной системы и результатов сравнительных исследований in vitro с использованием теста «Растворение»). Требования ВОЗ к данной процедуре в общих чертах соответствуют требованиям EMEA, которые были приведены в предыдущей статье. В рамках методических указаний РФ процедура «Биовейвер» не предусмотрена, и в руководстве Канады данные об этой процедуре также отсутствуют [1,2,5].
Краткая сравнительная характеристика требований РФ, ВОЗ и Министерства здравоохранения Канады к исследованиям биоэквивалентности представлена в таблице 1.
Литература
1. Методические указания «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств». М., МЗСР РФ, 2008.- 32 c.
2. Conduct and Analysis of Comparative Bioavailability Studies. Health Products and Food Branch. Draft Date 2009/11/08 (Canada).
3. Comparative Bioavailability Standards: Formulations Used for Systemic Effects. Health Products and Food Branch. Draft Date 2009/11/08 (Canada).
4. World Health Organization. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability, October 2005.
5. World Health Organization. Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for the who model list of essential medicines immediate release, solid oral dosage forms, October 2005.
Рисунки, таблицы - в приложении
