С.В. Гужова, аспирант кафедры Технологии синтетического каучука ФГБОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский технологический университет», Н.Н. Симонова, старший научный сотрудник ФГБОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский технологический университет», Н.К. Романова, к.т.н., доцент кафедры технологии пищевых производств ФГБОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский технологический университет», А.Г. Лиакумович, д.т.н., профессор кафедры Технологии синтетического каучука ФГБОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский технологический университет», Р.З. Мусин, к.х.н., старший научный сотрудник лаборатории физико-химического анализа ФГБУН «Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова», К.В. Холин, к.х.н., старший научный сотрудник лаборатории электрохимического синтеза ФГБУН «Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова», старший научный сотрудник лаборатории спектроскопии, микроскопии и термического анализа Научно-исследовательского инновационно-прикладного центра наноматериалов и нанотехнологий, А.Ф. Фаткуллина, к.х.н., научный сотрудник лаборатории хроматографических методов анализа ОАО «Волжский научно-исследовательский институт углеводородного сырья»
Проведены исследования неразрушающими методами: содержания химических элементов на внешней и внутренней поверхностях резиновых медицинских пробок на основе галобутилкаучуков, а также параметров многостадийной деструкции, элементного состава их полимерной составляющей. Идентифицированы и количественно определены летучие органические соединения из пробок на основе хлор-бутилкаучуков. Определены растворимые органические и неорганические (металлы и неметаллы) вещества из водных вытяжек пробок на основе хлор-бутилкаучуков.
Во всем мире стандартная упаковка для инъекционных и инфузионных лекарственных препаратов (ИЛП) состоит из стеклянного флакона с диаметром горловины Д = 20 мм, резиновой укупорочной пробки и алюминиевого колпачка.
Резиновые укупорочные пробки относятся к первичной упаковке ИЛП, т. е. непосредственно контактируют с ними. Так, например, длительные сроки хранения имеют: Цефтриаксон (цефалоспориновый антибиотик 3-го поколения) со сроком хранения 2 года; Этионамид (противотуберкулезное средство) -- 5 лет, Салюзид растворимый (противотуберкулезное средство) -- 7 лет, Сульфат магния (сердечно-сосудистый препарат) -- 10 лет [1].
В последнее время увеличилось производство пробок для ИЛП на основе галобутилкаучуков: хлор-бутилового (ХБК) и бром-бутилового (ББК), т. к. при вулканизации резин на их основе используется только окись цинка.
Каучуки и особенно эластомеры на их основе -- это сложные многокомпонентные композиции и, как показывают литературные и патентные исследования, санитарно-химические свойства пробок на основе бутил- и галобутилкаучуков с учетом их специфического использования мало изучены [2, 3].
Проблемы исследований и идентификации примесей веществ, мигрирующих из полимерных изделий, в частности резиновых, имеют специфические особенности, существенно отличающиеся от исследований отдельных органических веществ [4].
В полимерных изделиях, в частности пробках, доля полимерной основы (каучука) составляет менее половины массы, а состав добавок, входящих в резиновые смеси, может превышать десятки наименований [5]. Условно к ним можно применить следующую классификацию:
- следы реакционной среды при производстве каучуков: растворители, следы катализатора, инициаторы и примеси, содержащиеся в используемых реагентах, в т. ч. из технологической воды и острого пара;
- целенаправленно вводимые добавки для обеспечения заданных свойств: ускорители, наполнители, пластификаторы, мягчители и др.;
- производственно-вспомогательные добавки, используемые на различных стадиях производства каучука, резиновых смесей и готовых изделий: смазочные вещества, антиадгезивы и др.;
- непроизвольные добавки, образующиеся из используемых соединений, добавок и примесей.
Полимерные материалы и конкретно резиновые пробки нельзя рассматривать как индивидуальные материалы, как, например, стекло или металлические изделия. При качественной и тем более количественной оценке миграции всех веществ в ИЛП необходимо определить все факторы, влияющие на эти процессы: химическую природу выделяющихся веществ, площадь контакта и объем упакованного ИЛП, время и температуру стерилизации жидких форм, длительность сроков хранения. Особо необходимо отметить и учесть, что добавки, входящие в каучуки и вводимые в резиновые смеси на их основе, обычно находятся в диспергированном состоянии в полимерной основе и практически не связываются с ней на молекулярном уровне. Их главное назначение -- это улучшение тех или иных свойств получаемого готового полимера и облегчение его переработки [4].
Анализ вводимых веществ и непроизвольных примесей является сложнейшей задачей из-за их небольших концентраций и различных видов веществ (органических, неорганических), которые могут взаимодействовать между собой с образованием новых соединений. Поэтому более полный и надежный анализ состава полимерного изделия и мигрирующих из него веществ возможен только при комплексном исследовании несколькими высокоразрешающими методами [4, 6].
Для идентификации состава и количественного определения мигрирующих веществ первоначально исследовались пробки на основе ХБК и ББК российского и зарубежного производства в состоянии поставки и после санитарно-гигиенических обработок, рекомендованных Министерством здравоохранения РФ. Исследования проводились следующими неразрушающими методами [7]:
- для определения содержания химических неорганических элементов на поверхностях и внутренних частях (срезах) пробок был применен рентгеновский микроанализ с использованием сканирующего электронного микроскопа JSM-6390LV с интегрированным рентгеновским микроанализатором ЕХ-230 (JEOL, Япония) и лазерный эмиссионный спектрометр SPECS LAES MATRIX (Россия);
- для оценки изменения массы исследуемых образцов пробок в процессе термического разложения был применен метод термического анализа с использованием синхронного термоанализатора STA 449 PS Jupiter (NETZSCH) -- Geratebau GmbH (Германия) в комплекте с квадрупольным масс-спектрометром MS 403 C Aёolos (0-300 а.е.м.);
- элементный анализ полимерной органической составляющей N, C, H, S, O выполнялся на анализаторе ELEMENTAR MICROcube (Германия).
Для всех исследований использовались пробки из одной партии. Исследования проводились по методикам, рекомендованным для эксплуатации вышеуказанных аналитических приборов.
- для идентификации и количественного определения летучих органических соединений (ЛОС) использовалось герметичное устройство и комплекс из трех газохроматографов со специальными детекторами и гостированные стандартные образцы (ГСО) газов.
Разрушающими методами исследовались из одной и той же водной вытяжки растворенные органические и неорганические вещества (металлы и неметаллы) из пробок:
- органические вещества определялись методом масс-спектрометрии с использованием масс-спектрометра электронной ионизации МАТ 212 фирмы Finigan и хроматографа «Varian» [8, 9];
- неорганические вещества (металлы и неметаллы) определялись с использованием атомно-эмиссионного спектрометра с индуктивно-связанной плазмой ICAP 6300 DuO «Thermo Scientfic» (США) с гостированными стандартами металлов и неметаллов;
- содержание сероорганических веществ определялось по содержанию двухвалентной серы отдельно от металлов и неметаллов с использованием атомно-эмиссионного спектрометра с индуктивно-связанной плазмой ICAP 6300 DuO «Thermo Scientfic» (США) и ГСО -- сульфид ионы.
Предварительно пробки были обработаны по одному из методов санитарно-гигиенических обработок [7]:
- обработка в 0,3%-ном растворе ОП-10 при температуре 50 ˚С в течение 30 мин;
- ополаскивание в дистиллированной воде до рН нейтрального;
- кипячение в дистиллированной воде 5 мин;
- ополаскивание в дистиллированной воде до рН нейтрального;
- автоклавирование в дистиллированной воде 120 ± 2 ˚С в течение 60 мин и давлении 0,11 МПа;
- сушка при 120 ± 2 ˚С в течение 180 мин.
Экспериментальные исследования
Низкомолекулярные олигомеры и различные добавки в полимеры мигрируют к поверхности полимера, и их содержание значительно отличается от такового в массе полимера [4]. Полученные экспериментальные данные рентгеновского микроанализа содержания химических веществ на внешней и внутренней поверхностях 2-х образцов пробок на основе ХБК и ББК (табл. 1, 2) показывают, что происходит естественная миграция химических элементов из наполнителей на поверхность пробок, наибольшая миграция наблюдалась для пробок импортного производства. Этому могут способствовать используемые в производстве каучуков эпоксидированные масла, антиагломераты, антиадгезивы, а в производстве пробок -- стеариновая кислота, парафин, нетоксол, индустриальное масло И8, а также смазочные масла для прессформ, например часто используемое касторовое масло. Наибольшее влияние на миграцию химических элементов оказывают невысыхающие масла.
В таблицах 1 и 2 представлены результаты рентгеновского микроанализа химических элементов из пробок на основе ХБК от отечественных и зарубежных производителей.
Определение количественного содержания химических элементов проводилось на внутренней и внешней поверхностях 5 пробок, результаты которых суммировались, и затем рассчитывалось среднее значение для каждой точки.
Полученные экспериментальные данные показывают, что содержание химических элементов как на внешней поверхности, так и во внутренней части пробок отечественного производителя №2 отличаются от производства фирмы «Хелвет Фарма».
При определении химических элементов в пробках на основе ББК была установлена та же зависимость, но не был обнаружен бром (Br). Это нельзя связать с отсутствием чувствительности прибора, т. к. в пробках от российского производителя №2 содержание брома было установлено; скорее, его отсутствие можно объяснить взаимодействием с непредельными соединениями.
Экспериментальные данные, полученные при исследованиях изменения массы в процессе термического разложения (табл. 3), показывают, что основная окислительная деструкция с потерей массы происходила в интервале температур 200—400 ºС, окисление образцов происходило с выделением газов. Эти результаты исследований подтвердили полученные ранее данные исследований образцов резиновых пробок с использованием масс-спектрометрии электронной ионизации МАТ 212 фирмы Finigan и хроматограф «Varian». Масс-спектры практически для всех исследованных образцов содержали массы от 11 до 120 а.е.м.
Сравнительные исследования элементного состава полимерной составляющей отечественных и импортных пробок (табл. 4) показали, что содержание основных элементов углерода (С) и водорода (Н) практически одинаково, однако были обнаружены дополнительные элементы -- азот (N) и сера (S). Этих элементов, казалось бы, не должно быть в составе пробок, т. к. вулканизация резиновых смесей на основе ХБК и ББК происходит окисью цинка. Поэтому наличие их объясняется присутствием сопутствующих природных примесей нефти в бензинах.
Проведенные ИК- и ЯМР-спектроскопические исследования показали наличие одинаковых сигналов, которые соответствовали (СН2)- и (СН3)-группам в алканах OH-групп, относящихся к спиртам, и (СН3)-групп, относящихся к эфирам.
Анализ литературных и патентных публикаций показал, что в настоящее время отсутствуют какие-либо данные по составу ЛОС, мигрирующих из резиновых изделий на основе галобутилкаучуков.
Поэтому следующим направлением исследований было определение летучих органических соединений из пробок импортного производства, изготовленных на основе ХБК, и экспериментальных образцов, изготовленных специалистами ФГБОУ ВПО «КНИТУ» для сравнительных исследований также на основе ХБК. Выбор для сравнительных исследований экспериментальных образцов пробок только на основе ХБК был нами обоснован тем, что из-за отсутствия брома в пробках на основе ББК изготовители могли использовать дополнительно и другие ускорители вулканизации.
Галобутилкаучуки получают галоидированием раствора БК в углеводородных растворителях с использованием катализаторов. В качестве исходного сырья для производства углеводородных растворителей (бензинов) используются жидкие продукты процессов переработки углей, сланцев, нефти, а также продукты органического синтеза, представляющие собой смесь углеводородов различных классов с широким диапазоном температур кипения. Углеводородные растворители не являются индивидуальными веществами, а представляют собой сложную смесь различных углеводородов и их серо-, азот- и кислородсодержащих производных [10].
Для производства галобутилкаучуков используются в основном смешанные углеводородные растворители, содержащие парафиновые, изопарафиновые, нафтеновые и ароматические углеводороды состава:
• 3--10% ароматических углеводородов;
• 12--30% нафтеновых углеводородов;
• 60--80% парафиновых углеводородов;
• 1--2% непредельных углеводородов;
• до 0,2% серы.
В работе по использованию упаковочных полимеров для пищевых продуктов [11], где обобщены результаты известных специалистов в области исследований упаковочных материалов, особо отмечается, что самопроизвольная миграция летучих продуктов намного выше, чем растворимых и твердых частиц, так что ими можно пренебречь. Это связано с тем, что по мере того как образуется твердое вещество при комнатной температуре, различные компоненты реакционной среды могут оказаться «закрытыми» в сетке полимера после сепарации и очистки окончательного продукта. В группу этих компонентов следует включить растворители, следы катализатора, инициатор и примеси, содержащиеся в используемых реагентах [11, 6].
Для отбора накопления ЛОС, мигрирующих из исследуемых пробок в замкнутый воздушный объем, использовалось герметичное устройство для сбора и накопления ЛОС, разработанное специалистами ЦРЭ и кафедры ТСК ФГБОУ ВПО «КНИТУ». Для идентификации и количественного определения ЛОС, мигрирующих из пробок на основе ХБК, характерных для примесей бензинов, был использован комплекс из трех газовых хроматографов, что позволило одновременно из одного устройства определить все виды газов без использования какой-либо подготовки проб.
Отобранные пробки в количестве 3 штук на каждый эксперимент после санитарно-гигиенической обработки были помещены в герметичные емкости (по одной в каждую емкость) и после 7 суток выдержки в них одновременно определено содержание всех видов ЛОС. Из каждой емкости осуществлялось 3 повтора по определению ЛОС. Средние значения представлены в таблице 5.
Анализ полученных экспериментальных данных по исследованию пробок, произведенных заводом «Киевгума» (Украина) в 2010 и 2011 гг., показывает, что при производстве ХБК, пошедшего на изготовление пробок, использовались бензиновые растворители с различными по количественному содержанию примесями. Пробки производства фирмы «Austar» (Китай), изготовленные в начале 2010 г., содержат практически те же примеси что и экспериментальные пробки, изготовленные нами из ХБК и имевшие срок хранения 7 дней до укупорки герметичной емкости для исследований.
Полученные экспериментальные данные по миграции ЛОС очень сложно оценить, т. к. при хранении пробок в них со временем происходит изменение состава примесей. Примеси нефтей в бензинах обладают низкой летучестью и остаются в пробках длительное время. Так, например, известен прием, который используется в масс-спектрометрии, когда для удержания легколетучих примесей в экстракты вводится бензин под названием петролейный эфир.
Исследования экстрактов, полученных из водных вытяжек пробок на основе ХБК и ББК методом масс-спектрометрии электронной ионизации [12], показали идентичность веществ, мигрирующих из пробок на основе ББК, которые были опубликованы по ранее проведенным исследованиям [9]. Но при исследованиях водных вытяжек из пробок на ХБК были установлены значительные количества миграции соляной кислоты (HCl). Масс-спектр ЭИ представлен на рисунке 1. Кроме того, наличие соляной кислоты в галобутилкаучуках прослеживается по результатам рентгеновского микроанализа пробок на ББК (табл. 1 и 2).
Метод атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой позволяет определить в водных вытяжках ионы всех металлов в присутствии растворенных органических веществ и количественное содержание всех серосодержащих веществ по общей сере (S2) [13]. Сравнительные исследования неорганических веществ (металлов и неметаллов) проводились из тех же водных вытяжек, которые были использованы при определении органических веществ.
Для получения достоверных результатов готовилось несколько контрольных растворов с различной концентрацией на основе ГСО, в зависимости от предлагаемого количественного содержания определяемых ионов металлов и неметаллов. В стандартных образцах были выявлены следующие концентрации элементов:
1. Sc (1 ppm) +Al, Ca, Cd, Fe, Mg, Mn, Na, Cr, Zn, Li, K, P (2 ppm)+B, V, Bi, Ga, In, Co, Cu, Ni, Si, Ti, Na (0.5 ppm);
2. Sc (1 ppm)+Al, Ca, Cd, Fe, Mg, Mn, Na, Cr, Zn, Li, K, P (0.5 ppm)+B, V, Bi, Ga, In, Co, Cu, Ni, Si, Ti, Na (2 ppm);
3. Sc (1 ppm)+As, Sn, Rb, Pd, Se, Sd, Te, Ba, Be, Ag, Sr (2 ppm)+W, Hf, Mo. Nd, Re, Ta, Zr (0.5 ppm);
4. Sc (1 ppm)+As, Sn, Rd, Pd, Se, Sd, Te, Ba, Be, Ag, Sr (0.5 ppm)+W, Hf, Mo< Nd, Re, Ta, Zr (2 ppm);
5. Сульфид ионы (S+2) (1 ppm);
6. Сульфид ионы (S+2) (10 ppm).
Далее было проведено определение химических элементов, мигрирующих в водные вытяжки после обработки пробок в автоклаве при температуре 120 ± 2 ˚С и давлении 0,11 МПа в течение 60 мин и при температуре 120 ± 2 ˚С и давлении 0,11 МПа в течение 30 мин. Полученные экспериментальные данные представлены в таблице 6.
Полученные экспериментальные данные показывают, что в водные вытяжки, имитирующие жидкие формы ИЛП, переходят значительное количество цинка как из отечественных, так и импортных пробок, относящегося к токсичным продуктам 2-го класса опасности, наличие которого в пищевых продуктах не допускается.
Из пробок отечественного изготовителя №1 мигрирует большое количество ионов кальция, а из импортных пробок -- натрия. Но из последних по сравнению с отечественными мигрирует значительное содержание двухвалентной серы, это показывает, что в водные вытяжки мигрируют значительные количества серосодержащих примесей. Мы предполагаем, что образование серорганических соединений происходит на стадии галоидирования из сопутствующих примесей нефти, содержащихся в бензинах: меркаптанов, диалкилсульфидов С1-С6 и диалкилдисульфидов С1-С4. Примеси сероокиси углерода (СOS) образуется в большем количестве, чем сероуглерода (CS2), это происходит за счет влияния эпоксидированного растительного масла, используемого в производстве галобутилкаучуков.
Содержание кремния (Si) и кальция (Ca) в водных вытяжках из импортных пробок значительно меньше. Это можно объяснить тем, что в производстве пробок на основе ХБК фирмы «Хелвет Фарма» использовались другие антиоксиданты [8, 9] и/или использовались гидрофобные наполнители на основе кремния.
Выводы
Всесторонняя оценка миграции веществ из исследованных пробок на основе галобутилкаучуков показывает, что из резин на их основе мигрирует большое количество одновременно низкомолекулярных веществ природного происхождения (сопутствующих примесей нефти и газов), наличие которых вообще не контролируется, а в научных публикациях по исследованию данного вида изделий не сделано даже предположения о их возможном наличии, несмотря на то что бензины являются канцерогенами.
По видам и количественному содержанию примесей пробки, изготовленные на галобутилкаучуках, загрязнены намного больше, чем на бутилкаучуке.
Привлекательной частью для производителя пробок на основе ХБК является только бессерная вулканизация. Но отсутствие данных по токсико-гигиенической оценке примесей бензинов, их влияния на лекарственные препараты и опосредованно на больного человека не позволяет охарактеризовать их преимущества перед пробками даже на основе бутилкаучука. Сопутствующие примеси нефти могут содержать радиоактивные углероды, т. к. это установлено для синтетического этилового спирта, производимого практически из аналогичного природного сырья.
Все мигрирующие ЛОС из пробок находятся в замкнутом объеме над лекарственными средствами, что не исключает взаимную миграцию между ними и вероятность их взаимодействия с изменением фармакологических свойств как сыпучих, так и жидких форм лекарственных средств в течение их длительных сроков хранения.
Проведенные всесторонние исследования органических, неорганических и ЛОС, мигрирующих из пробок, показывают, что особое место занимают низкомолекулярные ЛОС, среди которых токсичные непредельные и ароматические соединения природного происхождения из бензинов занимают особое место, т. к. не только сохраняются длительное время, а переходят в более токсичные соединения, такие как ацетон и метанол.
Литература
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16-е изд., перераб., испр. и доп. М.: Новая волна, 2012.
2. Курляндский Б.А. Общая токсикология. Б.А. Курляндский, В.А. Филов. М.: Медицина, 2002.
3. Блох Г.А. Органические ускорители вулканизации каучуков. 2-е изд., перераб. Л.: Химия, 1972.
4. Заикин В.Г. Масс-спектрометрия синтетических полимеров. М.: ВМСО, 2009.
5. Гришин Б.С. Материалы резиновой промышленности (информационно-аналитическая база данных): монография. Ч. 1. Б.С. Гришин. Казань: КГТУ, 2010.
6. Курляндский Б.А. Общая токсикология. Б.А. Курляндский, В.А. Филов. М.: Медицина, 2002.
7. МУ 42-51-21-93. Подготовка резиновых пробок.
8. Портная А.Ц. Идентификация несвязанных веществ в медицинских резиновых пробках и примесей, перешедших в водные вытяжки (имитаторы лекарственных препаратов) аналитическими методами высокого разрешения. А.Ц. Портная, Д.Р. Шарафутдинова, Н.Б. Березин и др. Вестник Казанского государственного технологического университета, 2009, 5: 371-380.
9. Гужова С.В. Санитарно-химические исследования многокомпонентного состава веществ, мигрирующих из резиновых медицинских пробок на основе бутилкаучуков. С.В. Гужова, Н.Н. Симонова, Н.К. Романова и др. Вестник Росздравнадзора, 2013: 44-48.
10. Химия. Большой энциклопедический словарь. Гл. ред. И.Л. Кнунянц. М.: Большая Российская энциклопедия, 2000.
11. Локс Ф. Упаковка и экология: учеб. Пособие. Ф. Локс; пер. с англ. О.В. Наумовой; под ред. В.Н. Наумова. М.: Изд-во МГУП, 1999.
12. Полякова А.А. Масс-спектрометрия в органической химии. А.А. Полякова, Р.А. Хмельницкий. Л.: Химия, 1972.
13. Холин К.В. Контроль миграции ионов металлов в водные вытяжки из медицинских резиновых смесей методом атомно-эмиссионной спектроскопии с индуктивно-связанной плазмой. К.В. Холин, Э.И. Галеева, А.Ц. Портная и др. Вестник Казанского государственного технологического университета, 2010, 2: 471-475.
Проведены исследования неразрушающими методами: содержания химических элементов на внешней и внутренней поверхностях резиновых медицинских пробок на основе галобутилкаучуков, а также параметров многостадийной деструкции, элементного состава их полимерной составляющей. Идентифицированы и количественно определены летучие органические соединения из пробок на основе хлор-бутилкаучуков. Определены растворимые органические и неорганические (металлы и неметаллы) вещества из водных вытяжек пробок на основе хлор-бутилкаучуков.
Во всем мире стандартная упаковка для инъекционных и инфузионных лекарственных препаратов (ИЛП) состоит из стеклянного флакона с диаметром горловины Д = 20 мм, резиновой укупорочной пробки и алюминиевого колпачка.
Резиновые укупорочные пробки относятся к первичной упаковке ИЛП, т. е. непосредственно контактируют с ними. Так, например, длительные сроки хранения имеют: Цефтриаксон (цефалоспориновый антибиотик 3-го поколения) со сроком хранения 2 года; Этионамид (противотуберкулезное средство) -- 5 лет, Салюзид растворимый (противотуберкулезное средство) -- 7 лет, Сульфат магния (сердечно-сосудистый препарат) -- 10 лет [1].
В последнее время увеличилось производство пробок для ИЛП на основе галобутилкаучуков: хлор-бутилового (ХБК) и бром-бутилового (ББК), т. к. при вулканизации резин на их основе используется только окись цинка.
Каучуки и особенно эластомеры на их основе -- это сложные многокомпонентные композиции и, как показывают литературные и патентные исследования, санитарно-химические свойства пробок на основе бутил- и галобутилкаучуков с учетом их специфического использования мало изучены [2, 3].
Проблемы исследований и идентификации примесей веществ, мигрирующих из полимерных изделий, в частности резиновых, имеют специфические особенности, существенно отличающиеся от исследований отдельных органических веществ [4].
В полимерных изделиях, в частности пробках, доля полимерной основы (каучука) составляет менее половины массы, а состав добавок, входящих в резиновые смеси, может превышать десятки наименований [5]. Условно к ним можно применить следующую классификацию:
- следы реакционной среды при производстве каучуков: растворители, следы катализатора, инициаторы и примеси, содержащиеся в используемых реагентах, в т. ч. из технологической воды и острого пара;
- целенаправленно вводимые добавки для обеспечения заданных свойств: ускорители, наполнители, пластификаторы, мягчители и др.;
- производственно-вспомогательные добавки, используемые на различных стадиях производства каучука, резиновых смесей и готовых изделий: смазочные вещества, антиадгезивы и др.;
- непроизвольные добавки, образующиеся из используемых соединений, добавок и примесей.
Полимерные материалы и конкретно резиновые пробки нельзя рассматривать как индивидуальные материалы, как, например, стекло или металлические изделия. При качественной и тем более количественной оценке миграции всех веществ в ИЛП необходимо определить все факторы, влияющие на эти процессы: химическую природу выделяющихся веществ, площадь контакта и объем упакованного ИЛП, время и температуру стерилизации жидких форм, длительность сроков хранения. Особо необходимо отметить и учесть, что добавки, входящие в каучуки и вводимые в резиновые смеси на их основе, обычно находятся в диспергированном состоянии в полимерной основе и практически не связываются с ней на молекулярном уровне. Их главное назначение -- это улучшение тех или иных свойств получаемого готового полимера и облегчение его переработки [4].
Анализ вводимых веществ и непроизвольных примесей является сложнейшей задачей из-за их небольших концентраций и различных видов веществ (органических, неорганических), которые могут взаимодействовать между собой с образованием новых соединений. Поэтому более полный и надежный анализ состава полимерного изделия и мигрирующих из него веществ возможен только при комплексном исследовании несколькими высокоразрешающими методами [4, 6].
Для идентификации состава и количественного определения мигрирующих веществ первоначально исследовались пробки на основе ХБК и ББК российского и зарубежного производства в состоянии поставки и после санитарно-гигиенических обработок, рекомендованных Министерством здравоохранения РФ. Исследования проводились следующими неразрушающими методами [7]:
- для определения содержания химических неорганических элементов на поверхностях и внутренних частях (срезах) пробок был применен рентгеновский микроанализ с использованием сканирующего электронного микроскопа JSM-6390LV с интегрированным рентгеновским микроанализатором ЕХ-230 (JEOL, Япония) и лазерный эмиссионный спектрометр SPECS LAES MATRIX (Россия);
- для оценки изменения массы исследуемых образцов пробок в процессе термического разложения был применен метод термического анализа с использованием синхронного термоанализатора STA 449 PS Jupiter (NETZSCH) -- Geratebau GmbH (Германия) в комплекте с квадрупольным масс-спектрометром MS 403 C Aёolos (0-300 а.е.м.);
- элементный анализ полимерной органической составляющей N, C, H, S, O выполнялся на анализаторе ELEMENTAR MICROcube (Германия).
Для всех исследований использовались пробки из одной партии. Исследования проводились по методикам, рекомендованным для эксплуатации вышеуказанных аналитических приборов.
- для идентификации и количественного определения летучих органических соединений (ЛОС) использовалось герметичное устройство и комплекс из трех газохроматографов со специальными детекторами и гостированные стандартные образцы (ГСО) газов.
Разрушающими методами исследовались из одной и той же водной вытяжки растворенные органические и неорганические вещества (металлы и неметаллы) из пробок:
- органические вещества определялись методом масс-спектрометрии с использованием масс-спектрометра электронной ионизации МАТ 212 фирмы Finigan и хроматографа «Varian» [8, 9];
- неорганические вещества (металлы и неметаллы) определялись с использованием атомно-эмиссионного спектрометра с индуктивно-связанной плазмой ICAP 6300 DuO «Thermo Scientfic» (США) с гостированными стандартами металлов и неметаллов;
- содержание сероорганических веществ определялось по содержанию двухвалентной серы отдельно от металлов и неметаллов с использованием атомно-эмиссионного спектрометра с индуктивно-связанной плазмой ICAP 6300 DuO «Thermo Scientfic» (США) и ГСО -- сульфид ионы.
Предварительно пробки были обработаны по одному из методов санитарно-гигиенических обработок [7]:
- обработка в 0,3%-ном растворе ОП-10 при температуре 50 ˚С в течение 30 мин;
- ополаскивание в дистиллированной воде до рН нейтрального;
- кипячение в дистиллированной воде 5 мин;
- ополаскивание в дистиллированной воде до рН нейтрального;
- автоклавирование в дистиллированной воде 120 ± 2 ˚С в течение 60 мин и давлении 0,11 МПа;
- сушка при 120 ± 2 ˚С в течение 180 мин.
Экспериментальные исследования
Низкомолекулярные олигомеры и различные добавки в полимеры мигрируют к поверхности полимера, и их содержание значительно отличается от такового в массе полимера [4]. Полученные экспериментальные данные рентгеновского микроанализа содержания химических веществ на внешней и внутренней поверхностях 2-х образцов пробок на основе ХБК и ББК (табл. 1, 2) показывают, что происходит естественная миграция химических элементов из наполнителей на поверхность пробок, наибольшая миграция наблюдалась для пробок импортного производства. Этому могут способствовать используемые в производстве каучуков эпоксидированные масла, антиагломераты, антиадгезивы, а в производстве пробок -- стеариновая кислота, парафин, нетоксол, индустриальное масло И8, а также смазочные масла для прессформ, например часто используемое касторовое масло. Наибольшее влияние на миграцию химических элементов оказывают невысыхающие масла.
В таблицах 1 и 2 представлены результаты рентгеновского микроанализа химических элементов из пробок на основе ХБК от отечественных и зарубежных производителей.
Определение количественного содержания химических элементов проводилось на внутренней и внешней поверхностях 5 пробок, результаты которых суммировались, и затем рассчитывалось среднее значение для каждой точки.
Полученные экспериментальные данные показывают, что содержание химических элементов как на внешней поверхности, так и во внутренней части пробок отечественного производителя №2 отличаются от производства фирмы «Хелвет Фарма».
При определении химических элементов в пробках на основе ББК была установлена та же зависимость, но не был обнаружен бром (Br). Это нельзя связать с отсутствием чувствительности прибора, т. к. в пробках от российского производителя №2 содержание брома было установлено; скорее, его отсутствие можно объяснить взаимодействием с непредельными соединениями.
Экспериментальные данные, полученные при исследованиях изменения массы в процессе термического разложения (табл. 3), показывают, что основная окислительная деструкция с потерей массы происходила в интервале температур 200—400 ºС, окисление образцов происходило с выделением газов. Эти результаты исследований подтвердили полученные ранее данные исследований образцов резиновых пробок с использованием масс-спектрометрии электронной ионизации МАТ 212 фирмы Finigan и хроматограф «Varian». Масс-спектры практически для всех исследованных образцов содержали массы от 11 до 120 а.е.м.
Сравнительные исследования элементного состава полимерной составляющей отечественных и импортных пробок (табл. 4) показали, что содержание основных элементов углерода (С) и водорода (Н) практически одинаково, однако были обнаружены дополнительные элементы -- азот (N) и сера (S). Этих элементов, казалось бы, не должно быть в составе пробок, т. к. вулканизация резиновых смесей на основе ХБК и ББК происходит окисью цинка. Поэтому наличие их объясняется присутствием сопутствующих природных примесей нефти в бензинах.
Проведенные ИК- и ЯМР-спектроскопические исследования показали наличие одинаковых сигналов, которые соответствовали (СН2)- и (СН3)-группам в алканах OH-групп, относящихся к спиртам, и (СН3)-групп, относящихся к эфирам.
Анализ литературных и патентных публикаций показал, что в настоящее время отсутствуют какие-либо данные по составу ЛОС, мигрирующих из резиновых изделий на основе галобутилкаучуков.
Поэтому следующим направлением исследований было определение летучих органических соединений из пробок импортного производства, изготовленных на основе ХБК, и экспериментальных образцов, изготовленных специалистами ФГБОУ ВПО «КНИТУ» для сравнительных исследований также на основе ХБК. Выбор для сравнительных исследований экспериментальных образцов пробок только на основе ХБК был нами обоснован тем, что из-за отсутствия брома в пробках на основе ББК изготовители могли использовать дополнительно и другие ускорители вулканизации.
Галобутилкаучуки получают галоидированием раствора БК в углеводородных растворителях с использованием катализаторов. В качестве исходного сырья для производства углеводородных растворителей (бензинов) используются жидкие продукты процессов переработки углей, сланцев, нефти, а также продукты органического синтеза, представляющие собой смесь углеводородов различных классов с широким диапазоном температур кипения. Углеводородные растворители не являются индивидуальными веществами, а представляют собой сложную смесь различных углеводородов и их серо-, азот- и кислородсодержащих производных [10].
Для производства галобутилкаучуков используются в основном смешанные углеводородные растворители, содержащие парафиновые, изопарафиновые, нафтеновые и ароматические углеводороды состава:
• 3--10% ароматических углеводородов;
• 12--30% нафтеновых углеводородов;
• 60--80% парафиновых углеводородов;
• 1--2% непредельных углеводородов;
• до 0,2% серы.
В работе по использованию упаковочных полимеров для пищевых продуктов [11], где обобщены результаты известных специалистов в области исследований упаковочных материалов, особо отмечается, что самопроизвольная миграция летучих продуктов намного выше, чем растворимых и твердых частиц, так что ими можно пренебречь. Это связано с тем, что по мере того как образуется твердое вещество при комнатной температуре, различные компоненты реакционной среды могут оказаться «закрытыми» в сетке полимера после сепарации и очистки окончательного продукта. В группу этих компонентов следует включить растворители, следы катализатора, инициатор и примеси, содержащиеся в используемых реагентах [11, 6].
Для отбора накопления ЛОС, мигрирующих из исследуемых пробок в замкнутый воздушный объем, использовалось герметичное устройство для сбора и накопления ЛОС, разработанное специалистами ЦРЭ и кафедры ТСК ФГБОУ ВПО «КНИТУ». Для идентификации и количественного определения ЛОС, мигрирующих из пробок на основе ХБК, характерных для примесей бензинов, был использован комплекс из трех газовых хроматографов, что позволило одновременно из одного устройства определить все виды газов без использования какой-либо подготовки проб.
Отобранные пробки в количестве 3 штук на каждый эксперимент после санитарно-гигиенической обработки были помещены в герметичные емкости (по одной в каждую емкость) и после 7 суток выдержки в них одновременно определено содержание всех видов ЛОС. Из каждой емкости осуществлялось 3 повтора по определению ЛОС. Средние значения представлены в таблице 5.
Анализ полученных экспериментальных данных по исследованию пробок, произведенных заводом «Киевгума» (Украина) в 2010 и 2011 гг., показывает, что при производстве ХБК, пошедшего на изготовление пробок, использовались бензиновые растворители с различными по количественному содержанию примесями. Пробки производства фирмы «Austar» (Китай), изготовленные в начале 2010 г., содержат практически те же примеси что и экспериментальные пробки, изготовленные нами из ХБК и имевшие срок хранения 7 дней до укупорки герметичной емкости для исследований.
Полученные экспериментальные данные по миграции ЛОС очень сложно оценить, т. к. при хранении пробок в них со временем происходит изменение состава примесей. Примеси нефтей в бензинах обладают низкой летучестью и остаются в пробках длительное время. Так, например, известен прием, который используется в масс-спектрометрии, когда для удержания легколетучих примесей в экстракты вводится бензин под названием петролейный эфир.
Исследования экстрактов, полученных из водных вытяжек пробок на основе ХБК и ББК методом масс-спектрометрии электронной ионизации [12], показали идентичность веществ, мигрирующих из пробок на основе ББК, которые были опубликованы по ранее проведенным исследованиям [9]. Но при исследованиях водных вытяжек из пробок на ХБК были установлены значительные количества миграции соляной кислоты (HCl). Масс-спектр ЭИ представлен на рисунке 1. Кроме того, наличие соляной кислоты в галобутилкаучуках прослеживается по результатам рентгеновского микроанализа пробок на ББК (табл. 1 и 2).
Метод атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой позволяет определить в водных вытяжках ионы всех металлов в присутствии растворенных органических веществ и количественное содержание всех серосодержащих веществ по общей сере (S2) [13]. Сравнительные исследования неорганических веществ (металлов и неметаллов) проводились из тех же водных вытяжек, которые были использованы при определении органических веществ.
Для получения достоверных результатов готовилось несколько контрольных растворов с различной концентрацией на основе ГСО, в зависимости от предлагаемого количественного содержания определяемых ионов металлов и неметаллов. В стандартных образцах были выявлены следующие концентрации элементов:
1. Sc (1 ppm) +Al, Ca, Cd, Fe, Mg, Mn, Na, Cr, Zn, Li, K, P (2 ppm)+B, V, Bi, Ga, In, Co, Cu, Ni, Si, Ti, Na (0.5 ppm);
2. Sc (1 ppm)+Al, Ca, Cd, Fe, Mg, Mn, Na, Cr, Zn, Li, K, P (0.5 ppm)+B, V, Bi, Ga, In, Co, Cu, Ni, Si, Ti, Na (2 ppm);
3. Sc (1 ppm)+As, Sn, Rb, Pd, Se, Sd, Te, Ba, Be, Ag, Sr (2 ppm)+W, Hf, Mo. Nd, Re, Ta, Zr (0.5 ppm);
4. Sc (1 ppm)+As, Sn, Rd, Pd, Se, Sd, Te, Ba, Be, Ag, Sr (0.5 ppm)+W, Hf, Mo< Nd, Re, Ta, Zr (2 ppm);
5. Сульфид ионы (S+2) (1 ppm);
6. Сульфид ионы (S+2) (10 ppm).
Далее было проведено определение химических элементов, мигрирующих в водные вытяжки после обработки пробок в автоклаве при температуре 120 ± 2 ˚С и давлении 0,11 МПа в течение 60 мин и при температуре 120 ± 2 ˚С и давлении 0,11 МПа в течение 30 мин. Полученные экспериментальные данные представлены в таблице 6.
Полученные экспериментальные данные показывают, что в водные вытяжки, имитирующие жидкие формы ИЛП, переходят значительное количество цинка как из отечественных, так и импортных пробок, относящегося к токсичным продуктам 2-го класса опасности, наличие которого в пищевых продуктах не допускается.
Из пробок отечественного изготовителя №1 мигрирует большое количество ионов кальция, а из импортных пробок -- натрия. Но из последних по сравнению с отечественными мигрирует значительное содержание двухвалентной серы, это показывает, что в водные вытяжки мигрируют значительные количества серосодержащих примесей. Мы предполагаем, что образование серорганических соединений происходит на стадии галоидирования из сопутствующих примесей нефти, содержащихся в бензинах: меркаптанов, диалкилсульфидов С1-С6 и диалкилдисульфидов С1-С4. Примеси сероокиси углерода (СOS) образуется в большем количестве, чем сероуглерода (CS2), это происходит за счет влияния эпоксидированного растительного масла, используемого в производстве галобутилкаучуков.
Содержание кремния (Si) и кальция (Ca) в водных вытяжках из импортных пробок значительно меньше. Это можно объяснить тем, что в производстве пробок на основе ХБК фирмы «Хелвет Фарма» использовались другие антиоксиданты [8, 9] и/или использовались гидрофобные наполнители на основе кремния.
Выводы
Всесторонняя оценка миграции веществ из исследованных пробок на основе галобутилкаучуков показывает, что из резин на их основе мигрирует большое количество одновременно низкомолекулярных веществ природного происхождения (сопутствующих примесей нефти и газов), наличие которых вообще не контролируется, а в научных публикациях по исследованию данного вида изделий не сделано даже предположения о их возможном наличии, несмотря на то что бензины являются канцерогенами.
По видам и количественному содержанию примесей пробки, изготовленные на галобутилкаучуках, загрязнены намного больше, чем на бутилкаучуке.
Привлекательной частью для производителя пробок на основе ХБК является только бессерная вулканизация. Но отсутствие данных по токсико-гигиенической оценке примесей бензинов, их влияния на лекарственные препараты и опосредованно на больного человека не позволяет охарактеризовать их преимущества перед пробками даже на основе бутилкаучука. Сопутствующие примеси нефти могут содержать радиоактивные углероды, т. к. это установлено для синтетического этилового спирта, производимого практически из аналогичного природного сырья.
Все мигрирующие ЛОС из пробок находятся в замкнутом объеме над лекарственными средствами, что не исключает взаимную миграцию между ними и вероятность их взаимодействия с изменением фармакологических свойств как сыпучих, так и жидких форм лекарственных средств в течение их длительных сроков хранения.
Проведенные всесторонние исследования органических, неорганических и ЛОС, мигрирующих из пробок, показывают, что особое место занимают низкомолекулярные ЛОС, среди которых токсичные непредельные и ароматические соединения природного происхождения из бензинов занимают особое место, т. к. не только сохраняются длительное время, а переходят в более токсичные соединения, такие как ацетон и метанол.
Литература
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16-е изд., перераб., испр. и доп. М.: Новая волна, 2012.
2. Курляндский Б.А. Общая токсикология. Б.А. Курляндский, В.А. Филов. М.: Медицина, 2002.
3. Блох Г.А. Органические ускорители вулканизации каучуков. 2-е изд., перераб. Л.: Химия, 1972.
4. Заикин В.Г. Масс-спектрометрия синтетических полимеров. М.: ВМСО, 2009.
5. Гришин Б.С. Материалы резиновой промышленности (информационно-аналитическая база данных): монография. Ч. 1. Б.С. Гришин. Казань: КГТУ, 2010.
6. Курляндский Б.А. Общая токсикология. Б.А. Курляндский, В.А. Филов. М.: Медицина, 2002.
7. МУ 42-51-21-93. Подготовка резиновых пробок.
8. Портная А.Ц. Идентификация несвязанных веществ в медицинских резиновых пробках и примесей, перешедших в водные вытяжки (имитаторы лекарственных препаратов) аналитическими методами высокого разрешения. А.Ц. Портная, Д.Р. Шарафутдинова, Н.Б. Березин и др. Вестник Казанского государственного технологического университета, 2009, 5: 371-380.
9. Гужова С.В. Санитарно-химические исследования многокомпонентного состава веществ, мигрирующих из резиновых медицинских пробок на основе бутилкаучуков. С.В. Гужова, Н.Н. Симонова, Н.К. Романова и др. Вестник Росздравнадзора, 2013: 44-48.
10. Химия. Большой энциклопедический словарь. Гл. ред. И.Л. Кнунянц. М.: Большая Российская энциклопедия, 2000.
11. Локс Ф. Упаковка и экология: учеб. Пособие. Ф. Локс; пер. с англ. О.В. Наумовой; под ред. В.Н. Наумова. М.: Изд-во МГУП, 1999.
12. Полякова А.А. Масс-спектрометрия в органической химии. А.А. Полякова, Р.А. Хмельницкий. Л.: Химия, 1972.
13. Холин К.В. Контроль миграции ионов металлов в водные вытяжки из медицинских резиновых смесей методом атомно-эмиссионной спектроскопии с индуктивно-связанной плазмой. К.В. Холин, Э.И. Галеева, А.Ц. Портная и др. Вестник Казанского государственного технологического университета, 2010, 2: 471-475.
