А.В.ФАРБЕР, МГУ имени М.В.Ломоносова, Е.Л.НИКОНОВ, ФГУ «Клиническая больница» Управления делами Президента Российской Федерации
В настоящее время ингибиторы протонного насоса уверенно занимают лидирующие позиции среди других антисекреторных препаратов, применяющихся для лечения кислотозависимых заболеваний. Однако нередко они назначаются и применяются в ситуациях off label, т.е. с отступлениями от инструкции по применению. При этом использование off label препаратов в клинической практике может создавать прецеденты конфликтных ситуаций между участниками рынка медицинских услуг – лечебно-профилактическими учреждениями, страховыми компаниями и самими пациентами, увеличивать число нежелательных побочных реакций, снижать эффективность лечебно-профилактических мероприятий и в конечном итоге отражаться на качестве медицинской помощи.
В европейских странах проблема применения препаратов в ситуациях off label обсуждается уже давно. Европейский парламент и Совет Европы в 2001 г. приняли Директиву 2001/83/ЕС «О своде законов Сообщества в отношении лекарственных средств для человека», согласно которой инструкция по применению лекарственного препарата является правовым документом, определяющим ответственность врача при назначении того или иного лекарственного средства (ЛС)1. Возможности возникновения ситуаций off label в российском здравоохранении способствует отсутствие единой нормативно-правовой базы применения ЛС в строгом соответствии с требованиями инструкции по их применению. В ст. 43 Основ законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан говорится о том, что в клинической практике могут использоваться только те ЛС, которые разрешены к применению в установленном законом порядке, т.е. прошедшие процедуру государственной регистрации и только по зарегистрированным показаниям.
Классифицировать off label назначения ЛС можно следующим образом: применение противопоказанного препарата (в зависимости от возраста, пола, сопутствующих заболеваний, аллергических реакций и индивидуальной непереносимости ЛС); назначение ЛС по новым, не зарегистрированным показаниям; использование ЛС в дозах, отличных от указанных в инструкции к препарату; неблагоприятная комбинация лекарственных препаратов; выбор неоговоренного инструкцией по применению способа введения ЛС [1].
Исследование применения ИПН
Нами было проведено исследование, целью которого стало установить различия инструкций по медицинскому применению препаратов среди ингибиторов протонного насоса для их дифференцированного назначения при лечении кислотозависимых заболеваний и предотвращения возможных ситуаций off label при их использовании.
Изучены 25 инструкций по медицинскому применению различных ингибиторов протонного насоса, зарегистрированных в РФ: производные омепразола (гастрозол, «Фармстандарт-Лексредства», ОАО, Россия; зероцид, Sun Pharmaceutical Industries, Ltd., Индия; лосек МАПС, AstraZeneca, AB, Швеция; лосек, AstraZeneca, AB, Швеция; омез, Dr. Reddy’s Laboratories, Ltd., Индия; омепразол-Рихтер, Liconsa, A.S., Испания, «Гедеон Рихтер-Рус», ЗАО, Россия; омипикс, M.J. Biopharm, Pvt. Ltd., Индия; омитокс, Shreya Life Sciences, Pvt. Ltd., Индия; оцид, cadila healthcare, Ltd., Индия; улкозол, Laboratorios BAGO, S.A., Аргентина; ультоп, KRKA, d.d., Словения; хелицид, Zentiva, a.s., Чешская Республика; хелол, Sri Jay Pharma, Индия), лансопразола (ланзоптол, KRKA, d.d., Словения; лансопразол, Hetero Drugs Ltd., Индия, «Макиз-Фарма», Россия; эпикур, «Оболенское фармацевтическое предприятие», ЗАО, Россия; геликол, Eczacibasi llac Sanayi ve Ticaret, A.S., Турция; ланцид, «Микро Лабс», Россия), пантопразола (санпраз, Sun Pharmaceutical Industries, Ltd., Индия; пептазол, Quimica Montpellier, S.A., Аргентина; панум, Unique Pharmaceutical Laboratotries, Индия; нольпаза, KRKA, d.d., Словения; зипантола, Pliva Hrvatska, d.o.o., Хорватия; контролок, Pliva Hrvatska, d.o.o., Хорватия), рабепразола (париет, EISAI Co. Ltd., Япония, Janssen Pharmaceutica, NB, Бельгия) и эзомепразола (нексиум, AstraZeneca, AB, Швеция).
Среди них 5 препаратов имеют форму для парентерального введения – лосек, улкозол, хелицид, контролок и нексиум.
Различия между ИПН оценены по пяти позициям: показания к применению; противопоказания; режим дозирования; применение в особых условиях; реакции, возникающие в результате взаимодействия ИПН с другими ЛС.
При рассмотрении российских федеральных стандартов выявлено, что препараты не всех поколений ИПН санкционируется использовать при лечении кислотозависимых заболеваний. Так, в стандартах по лечению язвенной болезни двенадцатиперстной кишки [3] и язвенной болезни желудка [4] рекомендовано использовать омепразол, рабепразол и эзомепразол; при лечении гастроэзофагеального рефлюкса [5] – омепразол и рабепразол.
При анализе инструкций по медицинскому применению выявлены следующие особенности использования ИПН при лечении кислотозависимых заболеваний.
Показания к применению
Препараты всех поколений ИПН рекомендуется использовать для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и состояний, сопровождающихся патологической гиперсекрецией (табл. 1, 2, 3). Исключение составляет санпраз, единственный из производных пантопразола, назначение которого не рассматривается при лечении заболеваний с патологической гиперсекрецией.
Инъекционные формы ИПН (лосек, улкозол, хелицид, контролок и нексиум) используются в качестве альтернативы пероральной терапии, а также для лечения осложнений кислотозависимых заболеваний.
Абсолютное большинство изученных ИПН могут применяться для эрадикации H. pylori. Среди рассмотренных производных омепразола эрадикационная антигеликобактерная терапия не является показанием к назначению оцида; среди производных пантопразола - пептазола, панума, нольпазы и зипантолы. Вызывает удивление, что эрадикация H. pylori является одним из показаний к назначению инъекционных форм производных омепразола – улкозола и хелицида.
Противопоказания
Назначение всех ИПН противопоказано при повышенной чувствительности к компонентам препарата и злокачественных заболеваниях ЖКТ, в связи с чем до и после лечения обязателен эндоскопический контроль для исключения злокачественного процесса. Беременность и период грудного вскармливания являются противопоказаниями для применения всех ИПН, за исключением производных омепразола зероцида, лосека МАПС, лосека, омепразола-Рихтер, улкозола, хелицида. Производные лансопразола лансопразол, эпикур и геликол противопоказаны только в I триместре беременности и не противопоказаны во II и III триместрах в отличие от ланзоптола и ланцида, применение которых противопоказано на протяжении всей беременности. Применение ИПН группы пантопразола у беременных и кормящих грудью женщин допустимо, но должно осуществляться с осторожностью.
Детский возраст является противопоказанием к назначению производных омепразола: гастрозола, омеза, омипикса, омитокса, ультопа, хелицида в капсулах и хелола в отличие от остальных представителей производных омепразола (зероцид, лосек МАПС, лосек, омепразол-Рихтер, улкозол и хелицид в растворе), когда детский возраст не является противопоказанием к применению. В детском возрасте не противопоказано назначение производных пантопразола: пептазола, панума, нольпазы, зипантолы и контролока в отличие от санпраза, применение которого у детей запрещено. В возрасте до 12 лет противопоказано назначение нексиума; а в возрасте до 18 лет – всех производных лансопразола.
Наличие хронических заболеваний печени, в том числе и в анамнезе, является противопоказанием к применению производных омепразола зероцида, омепразола-Рихтер, улкозола, хелицида в растворе, в отличие от ультопа, применение которого в данной ситуации должно осуществляться с осторожностью. Применение остальных производных омепразола при заболеваниях печени не противопоказано. Применение ИПН группы лансопразола при печеночной недостаточности не противопоказано в отличие ланцида, применение которого в данных условиях запрещено. Применение всех производных пантопразола при печеночной недостаточности должно осуществляться с осторожностью. Печеночная недостаточность не является противопоказанием к назначению париета и нексиума.
Почечная недостаточность не является противопоказанием к назначению всех ИПН группы омепразола, за исключением ультопа, применение которого в данных условиях должно осуществляться с осторожностью. Не противопоказано назначение производных лансопразола, пантопразола и рабепразола при нарушении функции почек. Применение нексиума должно осуществляться с осторожностью только при почечной недостаточности тяжелой степени.
Применение всех производных пантопразола при диспепсии невротического генеза противопоказано.
Наследственная непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция и сахаразо-изомальтазная недостаточность являются противопоказаниями к назначению эзомепразола.
Особые условия применения
Выполнение требований о применении препаратов в особых условиях вкупе с показаниями и противопоказаниями к назначению ЛС позволяет проводить лечение конкретному пациенту с учетом его пола и возраста, наличия сопутствующих заболеваний и степени их компенсации и имеет целью минимизировать побочные эффекты и явления передозировки.
Не рекомендуется применение производных омепразола: зероцида, омепразола-Рихтер, улкозола и хелицида в растворе при беременности, кормлении грудью и у пациентов детского возраста, в отличие от других торговых марок омепразола: лосека, лосека МАПС и хелицида в капсулах, применение которых санкционируется только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для ребенка.
Особыми условиями применения регламентируется назначение некоторых ИПН при нарушениях функции печени. Назначение некоторых торговых марок омепразола должно осуществляться «с осторожностью», при этом доза не должна превышать 20 мг/сут. Выполнение этого положения должно соблюдаться при назначении лосека, омеза, омипикса, омитокса, ультопа и хелола, в отличие от них, нарушение функции печени не требует «осторожного» применения лосека МАПС и хелицида. Применение геликола и лансопразола у пациентов с нарушениями функции печени также должно осуществляться с осторожностью, применение двух других представителей группы лансопразола – ланзоптола и эпикура не требуют «осторожности». Применение всех торговых марок пантопразола при нарушениях функции печени должно осуществляться с осторожностью, при этом дозу необходимо снизить до 40 мг 1 раз в 2 дня.
При тяжелой печеночной недостаточности доза контролока и эзомепразола может быть уменьшена до 20 мг/сут, при нарастании уровня аминотрансфераз крови лечение ИПН рекомендуется прекратить. Назначение рабепразола больным с нарушениями функции печени не требует корректировки дозы ингибитора секреции.
Нарушение функции почек также является ситуацией, при которой применение некоторых ИПН должно осуществляться «с осторожностью». Это относится к производным омепразола гастрозолу, омипиксу, ультопу и хелолу; в отличие от них, почечная недостаточность не требует корректировки дозы при назначении лосека и оцида. Применение производных лансопразола геликола и лансопразола у пациентов с нарушениями функции почек требует осторожности, в отличие от других производных лансопразола - ланзоптола и эпикура, применение которых в данной ситуации не лимитируется. Коррекция дозы препарата при почечной недостаточности не требуется при назначении лосека, оцида и париета; при почечной недостаточности легкой или средней степени тяжести не требуется коррекция дозы нексиума.
Необходимость в назначении препарата «с осторожностью» у пациентов пожилого возраста требуется при применении производных лансопразола геликола и лансопразола, а также производного пантопразола контролока (его доза не должна превышать 40 мг/сут); отсутствует необходимость в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста при использовании лосека и оцида.
Режим дозирования
При обострении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки большинство из рассматриваемых производных омепразола назначают в режиме 20 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед; при незарубцевавшейся язве назначают дополнительный курс по 20 мг/сут в течение 2 нед; в резистентных случаях суточная доза может быть увеличена до 40 мг; производные лансопразола – по 30 мг/сут в течение 2-4 нед, в резистентных случаях суточная доза может быть увеличена до 60 мг; производные пантопразола – по 40-80 мг/сут в течение 2 нед; париет – по 20 мг 1 раз/сут утром в течение 4-6 нед с возможностью проведения дополнительного курса лечения в течение 4 нед; нексиум – по 20 мг 2 раза/сут в течение 4 нед.
При язвенной болезни желудка в фазе обострения большинство изученных производных омепразола назначают по 20-40 мг/сут на 4-8 нед; рассматриваемые производные лансопразола при обострении язвенной болезни желудка назначают в дозе 30-60 мг/сут на 4-8 нед; производные пантопразола – по 40-80 мг/сут в течение 4-8 нед; париет – по 20 мг 1 раз/сут утром в течение 4-6 нед с возможностью проведения дополнительного курса лечения в течение 6 нед; нексиум – по 20 мг 2 раза/сут в течение 4-8 нед.
Для поддерживающей терапии с целью профилактики обострений язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки производные омепразола назначают по 10-20 мг/сут в течение длительного времени (до 6 мес); производные лансопразола – по 30 мг/сут; производные пантопразола санпраз и контролок – по 20 мг/сут; нексиум – по 20-40 мг 1 раз/сут.
С целью эрадикации инфекции H. pylori производные омепразола назначают по 20 мг 2 раза/сут в течение 7-14 дней в зависимости от схемы антигеликобактерной терапии; производные лансопразола – по 30 мг 2 раза/сут в течение 10-14 дней в зависимости от схемы эрадикационного лечения; производные пантопразола – санпраз (по 40 мг 2 раза/сут) и контролок (по 20 мг 2 раза/сут) на 7-14 дней в зависимости от схемы антихеликобактерной терапии; париет по 20 мг 2 раза/сут на 7 дней. Рассматривается вариант «двойной» антихеликобактерной терапии лосеком МАПС в дозе 40-80 мг/сут и амоксициллином 1,5 г/сут, что не рекомендуется как международными, так и российскими федеральными стандартами по эрадикации H. pylori.
Для лечения гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) назначают производные омепразола лосек МАПС (по 20 мг/сут в течение 4 нед, при необходимости назначают повторный курс на 4 нед, а при тяжелом ГЭР – по 40 мг/сут на 8 нед), хелицид (по 20 мг 1 раз/сут утром в течение 8-12 нед, при необходимости дозу увеличивают до 40 мг 1 раз/сут утром); производные пантопразола по 20-40 мг/сут на 4-8 нед; париет по 20 мг 1 раз/сут в течение 4-8 нед; нексиум по 40 мг 1 раз/сут на 4 нед с возможностью проведения дополнительного 4-недельного курса в случае сохранения эзофагита и симптомов заболевания. С целью профилактики рецидивов рефлюкс-эзофагита назначают производные омепразола – гастрозол, лосек МАПС, омез, омитокс, ультоп, хелицид, хелол в дозе 10-20 мг/сут в течение длительного времени (до 6 мес), при необходимости увеличивая дозы препаратов до 40 мг/сут; производные лансопразола в дозе 30 мг/сут (до 6 мес); производные пантопразола санпраз и контролок по 20 мг/сут; париет по 10-20 мг 1 раз/сут; нексиум по 20 мг 1 раз/сут в течение длительного времени. Для лечения симптоматического гастроэзофагеального рефлюкса назначают лосек МАПС в дозе 10-20 мг/сут на 4 нед; париет по 10 мг 1 раз/сут на 4 нед; нексиум по 20 мг 1 раз/сут на 4 нед до купирования симптомов с последующим приемом «по необходимости» по 20 мг 1 раз/сут при возобновлении симптоматики.
Для лечения эрозивно-язвенных поражений ЖКТ, вызванных НПВС (НПВС-гастропатий), из перечня изученных ИПН применяют производные омепразола (гастрозол, омез, омипикс, омитокс, ультоп, хелол) в дозе 20 мг/сут в течение 4-8 нед; при необходимости дозу хелицида возможно увеличить до 40 мг 1 раз/сут утром. Также санкционируется применение всех вышеперечисленных производных лансопразола в дозе 30 мг/сут на период 4-8 нед; санпраза и контролока в дозе 40-80 мг/сут в течение 4-8 нед, санпраз может использоваться также для профилактики НПВС-гастропатий в дозе 20 мг/сут длительно; нексиума в дозе 20-40 мг 2 раза/сут в течение 4-8 нед.
Лекарственное взаимодействие
Одновременное применение ИПН с некоторыми препаратами приводит к снижению абсорбции ЛС, с которыми взаимодействует ингибитор секреции. Примеры такого антагонистического эффекта – одновременное применение гастрозола или ультопа с ампициллином; санпраза, пептазола, панума, нольпазы, зипантолы, контролока, гастрозола, омеза, омипикса, омитокса, ультопа и хелола с солями железа; нексиума, париета, санпраза, пептазола, панума, нольпазы, зипантолы, контролока, гастрозола, зероцида, лосека МАПС, лосека, омепразола-Рихтер, улкозола и ультопа с интраконазолом или кетоконазолом; ланзоптола, ласнсопразола, эпикура и геликола с препаратами группы слабых кислот; санпраза, пептазола, панума, нольпазы, зипантолы, контролока с атазанавиром или ритонавиром.
Аналогичное антагонистическое действие, в результате которого возникает снижение абсорбции самого ИПН и снижение его биодоступности на 30%, отмечено при одновременном назначении производных лансопразола ланзоптола, лансопразола, геликола, эпикура, ланцида и сукральфата или антацидов.
Примерами синергичного эффекта, когда повышается абсорбция препаратов, с которыми взаимодействуют ИПН, являются одновременное применение зероцида, омепразола-Рихтер, улкозола, хелицида и висмута трикалия дицитрата; ланзоптола, лансопразола, эпикура и геликола и препаратов группы оснований.
В результате одновременного применения ИПН и некоторых ЛС отмечается повышение концентрации в плазме крови и снижение выведения препаратов, в результате чего могут развиваться симптомы токсического действия медикаментозных средств, с которыми взаимодействует ингибитор секреции. Этот эффект может потребовать уменьшения дозы ЛС.
Выводы
Анализ полученных данных позволяет сделать следующие выводы.
В РФ требуется разработка и внедрение единой нормативно-правовой базы, согласно которой применение ЛС должно осуществляться в строгом соответствии с требованиями инструкции по их применению, обозначенными производителями. Разработка, производство и регистрация в РФ новых поколений ИПН требуют пересмотра российских федеральных стандартов по лечению кислотозависимых заболеваний в сторону расширения перечня используемых препаратов.
При этом анализ инструкций по медицинскому применению более 20 ИПН, зарегистрированных в РФ, свидетельствует о том, что при составлении некоторых из них допущены серьезные погрешности.
К примеру, не санкционируется в качестве одного из компонентов антихеликобактерной терапии применение оцида, пептазола, панума, нольпазы и зипантолы. И наоборот, в качестве одного из компонентов комбинированной антихеликобактерной терапии санкционируется использование инъекционных форм ИПН группы омепразола – улкозола и хелицида. Вызывает сомнение безвредность санкционированного инструкциями применения ИПН группы омепразола при беременности и в период лактации. Также выявлены различия в показаниях и противопоказаниях к назначению среди препаратов одного поколения ИПН. Выявленные погрешности в инструкциях по применению лекарственных препаратов могут свидетельствовать о недостаточном контроле над процессами регистрации и обращения ЛС со стороны федерального органа исполнительной власти, осуществляющего контрольно-надзорные функции в указанной сфере. Учет выявленных погрешностей при составлении инструкций и их регистрации в РФ позволит минимизировать вероятность возникновения ситуаций off label.
Таблицы - в прикрепленном файле
