В.В. КОСЕНКО, к.ф.н., начальник Управления организации государственного контроля качества медицинской продукции Росздравнадзора, Е.С. РОГОВ, к.м.н., начальник отдела контроля клинических исследований Управления организации государственного контроля качества медицинской продукции Росздравнадзора
В статье обосновывается необходимость государственного контроля качества лекарственных средств в процессе их обращения, описываются виды контроля за клиническими исследованиями. В статье дается концепция осуществления контроля за проведением клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения в Российской Федерации, описываются подходы, применяемые Росздравнадзором при проведении контрольных мероприятий в данной сфере в соответствии с действующим законодательством.
Прежде чем обратиться непосредственно к вопросу о контроле за проведением клинических исследований, необходимо сделать небольшое отступление и определить, что же такое качество лекарственного средства и каковы особенности лекарств как товара.
Федеральный закон №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» дает определение термина «качество лекарственного средства» как соответствие лекарственного средства требованиям фармакопейной статьи либо, в случае ее отсутствия, нормативной документации или нормативного документа (п. 22 ст. 4). В более широком смысле под качеством лекарственного препарата понимается его пригодность для применения по заявленным показателям при условии его приемлемой для потребителя безопасности (ибо, как мы все понимаем, не существует лекарственных средств без побочных эффектов). Иными словами, качество лекарственного препарата -- это его соответствие показателям фармакопейной статьи плюс его эффективность и безопасность.
Так, концепция качества лекарственного препарата Всемирной Организации здравоохранения включает в себя не только соответствие его нормативной документации и надлежащие условия производства, но и пригодность препарата к целевому применению в клинической практике.
Для потребителя важны качество, безопасность и эффективность лекарственного средства, но до момента применения препарата ни пациент, ни медицинский работник не могут самостоятельно оценить эти параметры. Именно этим обстоятельством определяется специфика лекарственного препарата как товара.
С целью защиты потребителя от некачественных лекарственных препаратов в мире были разработаны определенные требования к обращению лекарственных средств, начиная от процессов испытаний и заканчивая их производством и применением, более известные как надлежащие практики: GLP, GCP, CMP и GDP.
Стандарт GCP (Good Clinical Practice -- надлежащая клиническая практика) определяет международные правила планирования и проведения исследований с участием пациентов или здоровых добровольцев (в терминологии стандарта -- субъектов исследования). Поскольку при всем развитии современной науки пока что невозможно отказаться от проведения исследований с привлечением людей, так как экспериментальное изучение потенциального лекарства на животных не может полностью воспроизвести воздействие лекарственного препарата на человеческий организм. Соблюдение стандарта GCP призвано гарантировать не только соблюдение прав субъектов исследования, но и качество и достоверность полученных в результате исследования данных.
Поскольку на данный момент клинические исследования являются единственным инструментом получения доказательств эффективности и безопасности разрабатываемых лекарственных средств, это закрепляется в положениях нормативных актов, регламентирующих проведение указанных исследований (пп. 41 ст. 4 Федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»).
Этим обстоятельством определяется также социальная значимость клинических исследований, поскольку недостоверные данные об их результатах, в последующем внесенные в инструкцию по медицинскому применению препарата, могут повлиять на жизнь и здоровье достаточно широкого круга пациентов, или, выражаясь юридическим языком, создать угрозу жизни и здоровью неопределенного круга лиц. Это утверждение справедливо не только в отношении данных об эффективности лекарства, но и в отношении сведений о побочных эффектах препарата.
Итак, кто же заинтересован в том, чтобы в обращении находились качественные лекарственные препараты? Прежде всего, это сами пациенты и медицинские работники, иными словами -- общество. В этом также заинтересовано государство, поскольку, допуская лекарственный препарат на рынок и выдавая на него регистрационное удостоверение, государственный орган гарантирует потребителю, что данный препарат не только безопасен, но и эффективен. И, конечно же, в качестве своей продукции заинтересован сам разработчик лекарственного средства.
Все заинтересованные стороны могут (и должны) контролировать процесс проведения клинических исследований лекарственных препаратов. Общество контролирует этот процесс посредством института комитетов по этике, разработчик -- осуществляя мониторинг своих исследований, а государство -- посредством системы государственного контроля. В нашей статье мы сделаем акцент именно на этом виде контроля.
Прежде всего, необходимо отметить, что Федеральным законом от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» определено, что клинические исследования лекарственных препаратов для медицинского применения в Российской Федерации подлежат государственному надзору (пп. 1 п. 4 ст. 9), который осуществляется различными способами.
Во-первых, п. 4 ст. 40 указанного федерального закона установлен разрешительный порядок проведения клинических исследований лекарственных препаратов. Разрешение на проведение конкретного клинического исследования выдается Министерством здравоохранения Российской Федерации по результатам положительных экспертиз документов, поданных заявителем, а в приложении к разрешению перечисляются те клинические базы, где будет проходить исследование. За 2014 г. Минздравом России было выдано 750 разрешений на проведение клинических исследований: 296 (39,5%) из них составляли международные многоцентровые клинические исследования; 419 (55,9%) -- регистрационные или локальные исследования; 35 разрешений (4,6%) выдано на проведение пострегистрационных клинических исследований. Доля разрешений на проведение исследований биоэквивалентности (т. е. исследований дженериковых препаратов) составила 34,9% (262 разрешения).
Во-вторых, согласно п.7 ст. 38 указанного федерального закона, клинические исследования могут проводиться только в учреждениях здравоохранения, аккредитованных на данный вид деятельности. Такую аккредитацию осуществляет Минздрав России на основании правил, утвержденных постановлением Правительства Российской Федерации от 03.09.2010 №683 «Об утверждении Правил аккредитации медицинских организаций на право проведения клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения». По состоянию на конец 2014 г. аккредитацию получили 1 082 учреждения здравоохранения. Наибольшее количество медицинских организаций, аккредитованных на право проведения клинических исследований, находится в крупных городах Российской Федерации: Москве, Санкт-Петербурге, Новосибирске и т. д., что прежде всего обусловлено особенностями отечественной системы здравоохранения.
Также п.1 ст. 40 Федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» устанавливает минимальные требования к опыту ответственного исследователя в сфере проведения клинических исследований (не менее 5 лет).
Таким образом, Минздрав России контролирует данную сферу деятельности посредством разрешительной системы и системы аккредитации исследовательских центров.
Помимо этого, в Российской Федерации осуществляется собственно государственный контроль за проведением клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения, который, в соответствии с постановлением Правительства Российской Федерации от 30.06.2004 №323, возложен на Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения. Государственный контроль осуществляется в соответствии с требованиями Федерального закона от 26.12.2008 №294-ФЗ «О защите прав юридических лиц и индивидуальных предпринимателей при осуществлении государственного контроля (надзора) и муниципального контроля» в форме проведения проверок соблюдения субъектами обращения лекарственных средств правил клинической практики, которые утверждены приказом Минздрава России от 19.06.2003 №266.
Всего, начиная с 2005 г., Росздравнадзором было осуществлено 665 проверок по данному виду деятельности, и такими проверками охвачены все виды субъектов обращения лекарственных средств, осуществляющих и/или организующих проведение доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения: медицинские и научно-исследовательские организации, учреждения высшего профессионального образования, разработчики лекарственных препаратов и контрактно-исследовательские организации. За 2014 г. было осуществлено 77 проверок и проанализировано выполнение требований 104 программ клинических исследований лекарственных препаратов и доклинических исследований лекарственных средств для медицинского применения, а нарушения законодательства в сфере проведения доклинических и клинических исследований были выявлены при проведении 24 проверок (31%), т. е. каждая третья проверка выявила те или иные отклонения от установленных норм.
Поскольку большую часть проверок составляют проверки клинических баз (т. е. центров, где непосредственно осуществляется проведение клинических исследований), мы более подробно остановимся на проверках медицинских организаций, осуществляющих проведение клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения.
В ходе проведения контрольных мероприятий в отношении исследовательского центра, помимо проверки формальных сторон исследования (наличия наименования организации в разрешении на проведение клинического исследования, договора на проведение клинического исследования, распоряжения руководителя организации о назначении ответственного исследователя и со-исследователей, уведомления Минздрава России о факте начала исследования), проверяющий должен найти для себя ответы на вопросы, перечисленные ниже. Небольшое отступление: поскольку в настоящее время отсутствует легальное (т. е. закрепленное в законе) определение начала исследования, то организация сама должна определить для себя, что же является началом исследования: заключение договора на его проведение, открытие исследовательского центра организатором исследования, поставка исследуемого препарата в клинику или другое событие. В любом случае (и это является принципиальной позицией Росздравнадзора при проведении контрольных мероприятий) эта дата не может быть позже даты первого визита первого участника исследования в медицинскую организацию.
Итак, целями проверки клинической базы являются ответы на следующие вопросы:
- могло ли исследование быть осуществлено на данной клинической базе;
- соответствовали ли участники исследования критериям включения;
- подтверждает ли первичная документация испытуемых выполнение в полном объеме обязательных процедур протокола;
- подтверждает ли первичная документация пациентов, а также документация по учету препаратов исследования целевое расходование медикаментов – и соотносятся ли между собой эти данные;
- осуществлялся ли перенос данных из первичной документации пациентов в индивидуальные карты без искажений;
- производилось ли включение пациентов в исследование на основании их добровольного информированного письменного согласия;
- осуществлялось ли полноценное информирование пациента о целях, задачах исследования, свойствах исследуемых лекарственных средств, условиях страхования их жизни и здоровья и пр.;
- соответствовали ли квалификация и опыт исследователей целям и задачам исследования;
- соответствовала ли деятельность исследователей их функциональным обязанностям в рамках исследования;
- осуществлялось ли в установленные сроки сообщение о серьезных нежелательных явлениях у пациентов исследования;
- осуществлялся ли мониторинг клинического исследования со стороны организатора исследования;
- проводилось ли этическое сопровождение клинического исследования независимым этическим комитетом.
Иными словами, в ходе контрольных мероприятий необходимо установить, проводилось ли исследование по данному протоколу вообще, принимали ли в нем участие реальные пациенты и соблюдались ли их права, выполнены ли требования протокола исследования и, соответственно, получены ли в ходе его проведения валидные данные. Если в результате проверки комиссия приходит к заключению о существенных нарушениях протокола и правил клинической практики, а также о недостоверности полученных данных (фальсификация или подлог результатов исследования), следовательно, такое заключение должно ставить под вопрос возможность использования результатов клинического исследования и дальнейшую регистрацию исследуемого лекарственного средства.
Поскольку ч. 2 ст. 21 Конституции (Основного Закона) Российской Федерации гласит, что «никто не может быть без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным или иным опытам», особое внимание при проверке исследовательского центра должно быть уделено соблюдению прав участников исследования, а именно:
- для всех участников исследования должен быть проверен факт подписания информационного листка пациента;
- процедура получения информированного согласия должна быть документирована в первичной медицинской документации, желательно -- с указанием времени;
- дата и подпись пациента должны быть сделаны рукой пациента или его законного представителя;
- в каждом информационном листке пациента должны быть заполнены разделы с указанием контактных лиц (и их контактных данных), с которыми пациент может связаться при возникновении у него вопросов о своих правах как участника исследования или в случае возникновения каких-либо экстренных жалоб в отношении своего здоровья;
- должно быть проверено, что экземпляр согласия и страховка пациента выданы на руки пациенту и записи об этом факте имеются в первичной медицинской документации.
К сожалению, как свидетельствуют результаты проверок за 2014 г., исследователи уделяют недостаточно внимания процессу получения информированного согласия от участника исследования (6,9% от общего числа нарушений, выявленных в исследовательских центрах).
Помимо этого, в 2014 г. наиболее распространенными нарушениями клинических баз были:
- нарушения при ведении документации клинических исследований -- 16,4%;
- нарушения при предоставлении информации в Минздрав России о начале клинического исследования -- 13,7%;
- нарушения при назначении ответственного исследователя и со-исследователей -- 11%;
- нарушения при хранении документации клинических исследований -- 8,2 %;
- отклонения от протокола клинического исследования -- 8,2%;
- нарушения при распределении обязанностей персонала, вовлеченного в клиническое исследование -- 5,5%.
Также в исследовательских центрах были выявлены отклонения при учете и хранении препаратов исследования (2,8% от всех нарушений). Это небольшой процент, однако задумаемся: какой результат получится при использовании в исследовании препарата, который хранился с нарушением температурного режима, и чьи свойства из-за этого изменились?
Безусловно, все вышеперечисленное говорит в т. ч. о недостаточном контроле за проведением исследований как со стороны организаторов исследований, так и со стороны разработчиков лекарственных препаратов.
Поскольку, как правило, выявленные нарушения уже имели место в прошлом, то предписание, выдаваемое Росздравнадзором по результатам проверки, помимо требования о проведении мероприятий по устранению выявленных нарушений, содержит требование провести дополнительное обучение сотрудников, задействованных в проведении клинических исследований, и детально познакомить их с действующим законодательством в сфере клинических исследований. К сожалению, на сегодняшний день не существует каких-либо нормативно закрепленных требований к программам и содержанию обучения по вопросам соблюдения стандартов надлежащей клинической практики что позволяет некоторым компаниям подходить к этому вопросу исключительно формально.
Безусловно, во всем мире в той или иной степени имеется дефицит ресурсов государственных контролирующих органов (прежде всего кадровый): к каждому участнику процесса клинических исследований инспектора не приставишь (да это и не нужно), поэтому на помощь государству в деле контроля за проведением таких исследований приходят комитеты по этике -- органы, посредством которых общество в целом и медицинское сообщество в частности контролирует данный процесс. Более того, в соответствии с принципами GCP и положениями приказа Минздрава России от 19.06.2003 №266, комитет по этике должен осуществлять постоянную оценку соотношения польза-риск для субъектов исследования.
К сожалению, комитеты по этике, созданные при медицинских организациях и учреждениях высшего профессионального образования, зачастую формально относятся к процедуре как начальной этической экспертизы исследовательских проектов, так и этического сопровождения текущих клинических исследований.
В 2014 г. 15% от общего числа выявленных нарушений правил клинической практики в исследовательских центрах составили нарушения в работе локальных комитетов по этике (это при условии, что такие комитеты были созданы не во всех проверенных учреждениях).
Около половины из этих нарушений (44%) составили случаи, когда комитеты не соблюдали требования собственных документов, регламентирующих их деятельность (положения и/или стандартные операционные процедуры), в 23% случаев комитеты нарушали нормативные требования, за соблюдением которых призваны следить сами. Достаточно часто (в 13% случаев) комитет «забывал» оценить квалификацию исследователя. Встречались случаи, когда при рассмотрении вопросов комитет не учитывал ситуации, связанные с конфликтом интересов, не осуществлял последующего наблюдения за ходом исследования, не оценивал суммы материальной компенсации испытуемым и т.д.
Из опыта проведения проверок и непосредственного общения «на местах» явствует, что зачастую исследователями и самими членами комитетов этическая экспертиза воспринимается исключительно как формальность, со всеми вытекающими последствиями. Показателен один пример: в ходе проверки одной из медицинских организаций было выявлено, что комитет по этике, созданный при организации, практически полностью состоял из представителей администрации этого учреждения, часть из которых была активно вовлечена в проведение исследований. Единственным независимым членом комитета в списочном составе числился православный батюшка, правда, никаких следов его участия в заседаниях и вообще работы в данном этическом комитете комиссии Росздравнадзора обнаружить не удалось.
Другой союзник регуляторных органов -- гласность. С 2010 г. Росздравнадзором введена практика максимальной открытости результатов проверок клинических исследований: результаты контрольных мероприятий в обобщенном виде ежеквартально размещаются на официальном сайте Службы в сети Интернет. Информация содержит данные о проверенных юридических лицах и программах исследований, подвергшихся проверке, а также перечень выявленных нарушений с указанием лиц, их допустивших. В обязательном порядке информация об отклонениях от установленных правил клинической практики доводится до сведения организаций - разработчиков лекарственных препаратов. Необходимо отметить, что такая практика дает свои результаты: многие компании ориентируются на эти сведения прежде чем выбрать центры для проведения своих клинических исследований.
Безусловно, следует повышать квалификацию и самим проверяющим: в 2014 г. центральным аппаратом Росздравнадзора был организован цикл обучающих семинаров для сотрудников территориальных органов, задействованных в контрольных мероприятиях в области клинических исследований лекарственных препаратов. Всего было проведено четыре семинара, в которых приняли участие представители территориальных органов Росздравнадзора всех федеральных округов Российской Федерации. Данная мера позволит повысить качество проведения проверок территориальными органами Росздравнадзора.
Качественное проведение контрольных мероприятий и открытость их результатов способствует устранению выявленных нарушений в проверенных организациях и, как следствие, повышению качества исследований.
Вместе с тем в области государственного контроля за проведением клинических исследований имеются нерешенные вопросы.
Полученные в ходе проверок данные позволяют сделать заключение о необходимости инспектирования исследований, которые проводятся с целью последующей регистрации лекарственных средств. Вместе с тем, существующая система плановых контрольных мероприятий не позволяет приурочить проведение инспекции конкретного исследования к процессу рассмотрения заявки на регистрацию препарата, и соответственно, на этапе регистрации подтвердить получение от фирмы-заявителя достоверных данных клинического этапа разработки.
Не полностью проработаны вопросы ответственности физических и юридических лиц за нарушение правил клинической практики. Представляется целесообразным дополнить нормативные правовые акты градацией степени тяжести нарушений правил клинической практики с соответствующими санкциями за допущенные нарушения, в т. ч. процедурами лишения специального права: например прекращение исследования в конкретном исследовательском центре, приостановка или аннулирование аккредитации медицинской организации на право проведения клинических исследований при выявлении грубых и систематических нарушений правил клинической практики, исключение ответственного исследователя, допускающего грубые и систематические нарушения правил клинической практики, из реестра исследователей.
Однако уже сейчас в рамках существующего правового поля можно существенно повысить качество проведения клинических исследований – для этого необходимы определенные усилия со стороны организаторов исследований. Например, работу исследовательского центра можно улучшить, оказав организационную помощь локальному комитету по этике (или иной структуре, созданной в медицинской организации для контроля за проведением клинических исследований). Также улучшить качество проводимых исследований можно, оказав содействие клинической базе в разработке и поддержании стандартных операционных процедур, регулирующих процесс проведения клинических исследований. На наш взгляд, минимальный набор стандартных операционных процедур исследовательского центра должен включать в себя следующие процедуры: обучение персонала, взаимодействие с локальным этическим комитетом, получение информированного согласия пациента, обращение с препаратами исследования, обращение с биообразцами, выявление и репортирование нежелательных явлений, ведение документации клинического исследования. Также представляется, что внедрение корпоративных стандартов компаний по обучению персонала и исследователей существенно снизит количество нарушений правил клинической практики.
В заключение отметим, что в вопросах контроля за проведением клинических исследований Росздравнадзор активно взаимодействует с зарубежными регуляторными агентствами: с иностранными коллегами (включая US FDA , CFDA , CDSO и др.) заключено 15 соглашений о взаимопонимании; сотрудники Росздравнадзора в качестве наблюдателей участвуют в проведении инспекций US FDA и EMA российских клинических центров, представители Росздравнадзора участвуют в деятельности рабочих групп EMA по GCP-инспекциям, а также рабочих групп Международной конференции по гармонизации (ICH-GCP).
Резюмируя все вышесказанное, можно сделать вывод, что дальнейшее развитие системы государственного контроля за проведением клинических исследований лекарственных препаратов будет зависеть не только от совершенствования нормативного правового регулирования данной области, но и от формирования у всех заинтересованных сторон ответственного отношения к вопросам соблюдения правил надлежащей клинической практики. Этого требует сама жизнь: с учетом развития инновационной российской фармацевтической индустрии, задействованной в разработке и выведении на рынок отечественных лекарственных препаратов, вопросы получения несомненных доказательств эффективности и безопасности этих препаратов приобретают стратегическое значение не только в качестве инструмента защиты жизни и здоровья пациентов, но и как фактора, гарантирующего стабильное развитие конкурентоспособной отечественной фармацевтической промышленности.
