Ю.В. АФОНЧИКОВ, к.м.н., начальник отдела контроля клинических исследований Управления организации государственного контроля качества медицинской продукции, AfonchikovYV@roszdravnadzor.ru;
Е.С. РОГОВ, к.м.н., заместитель начальника отдела контроля клинических исследований Управления организации государственного контроля качества медицинской продукции, RogovES@roszdravnadzor.ru;
Я.М. ТРУБАЧЕВ, главный специалист-эксперт отдела контроля клинических исследований Управления организации государственного контроля качества медицинской продукции, Trubachev@roszdravnadzor.ru
В статье обосновывается необходимость государственного контроля качества лекарственных средств в процессе их обращения, описываются виды контроля за клиническими исследованиями. Дается анализ результатов государственного контроля за клиническими исследованиями лекарственных препаратов для медицинского применения в Российской Федерации, описываются подходы, применяемые Росздравнадзором при проведении контрольных мероприятий в данной сфере в соответствии с действующим законодательством.
Согласно экономической теории лекарственные препараты относятся к категории экспериментальных товаров («Экспериментальные товары» — блага, качество которых оценивается в процессе потребления блага. – Одинцова М.И. Институциональная экономика. – Учеб. пособие. – М.: изд-во ГУ ВШЭ, 2007, С. 386). То есть, с одной стороны, конечный потребитель до момента приема лекарственного препарата самостоятельно не может оценить его качество. С другой стороны, специфика лекарственного препарата как товара выдвигает на первое место такие его потребительские свойства, как безопасность и эффективность.
Неудивительно, что государственные органы всех стран мира вынуждены контролировать качество лекарственных средств в процессе их обращения на рынке. Это социально значимая государственная функция, отказаться от которой не может себе позволить ни одно государство.
По определению Всемирной организации здравоохранения, концепция качества лекарственного препарата включает в себя не только соответствие препарата нормативной документации и надлежащие условия его производства, но и пригодность лекарства к целевому применению в клинической практике.
Для защиты потребителя от некачественных лекарственных препаратов в мире сформулированы требования к обращению лекарств от процессов их создания (GLP), испытания (GCP, GSP), производства (GMP) до применения (GDP), которые направлены на обеспечение надлежащего качества как препарата в целом, так и каждого отдельного этапа его обращения в отдельности. Соответственно перечисленным этапам обращения применяются особые формы контроля качества, которых не существует ни в одной другой отрасли.
В настоящее время единственным инструментом получения доказательной базы эффективности и безопасности лекарств являются клинические исследования, а контроль за их проведением и соблюдением правил качественной клинической практики (Good Clinical Practice – GCP) - единственным инструментом подтверждения валидности, значимости такой доказательной базы.
Чрезвычайно важно, чтобы на этапе клинических исследований была доказана эффективность и безопасность препарата, т.к. некачественные клинические исследования несут в себе опасности глобального характера: недостоверные данные, внесенные в инструкцию по медицинскому применению, могут самым неблагоприятным образом отразиться на жизни, здоровье и благополучии тысяч пациентов после поступления препарата в продажу.
Иначе говоря, ошибки на этом этапе разработки лекарственного препарата, выражаясь юридическим языком, создают угрозу жизни и здоровью неопределенного круга лиц с момента его государственной регистрации и выхода на рынок. Это в полной мере относится как к данным о безопасности, так и к данным об эффективности, поскольку применение лекарственного препарата с эффективностью, отличающейся от заявленной (как в меньшую, так и в большую сторону), ставит под угрозу жизнь и здоровье пациентов, его принимающих.
Ввиду ограниченности ресурсов государственные структуры ни одной страны мира не способны контролировать все клинические исследования исключительно своими силами. Это объясняет, почему во всех странах клинические исследования лекарственных препаратов контролируются их разработчиками и являются предметом пристального внимания со стороны общества, которое контролирует этот процесс посредством института комитетов по этике (наблюдательных советов, комиссий по биоэтике и т.д.).
Порядок проведения клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения в Российской Федерации регламентируется Федеральным законом от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», приказом Министерства здравоохранения РФ от 19.06.2003 №266 «Об утверждении правил клинической практики в Российской Федерации» и Национальным стандартом Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» (ГОСТ Р 52379-2005).
В соответствии с установленными требованиями контроль за клиническим исследованием со стороны разработчика лекарственного препарата является его прямой обязанностью и осуществляется посредством аудита и мониторинга.
ГОСТ Р 52379-2005 дает следующие определения данным формам контроля за клиническими исследованиями со стороны разработчика лекарственного препарата:
Аудит - комплексная и независимая проверка относящихся к исследованию деятельности и документации, проводимая для подтверждения соответствия этой деятельности, а также процедур сбора, анализа и представления данных протоколу, стандартным операционным процедурам спонсора, надлежащей клинической практике (GCP) и нормативным требованиям (п. 1.1).
Мониторинг - деятельность, заключающаяся в контроле за ходом клинического исследования, обеспечении его проведения, сбора данных и представления результатов в соответствии с протоколом, стандартными операционными процедурами, надлежащей клинической практикой (GCP) и нормативными требованиями (п. 1.24).
Государственные органы определяют правила поведения участников рынка, могут устанавливать к ним особые требования (например, создавать разрешительную систему проведения клинических исследований, предусматривать механизмы предоставления специального права, в частности права проведения клинических исследований путем аккредитации клинических баз, и т.д.), но в любом случае – непосредственно осуществляют государственный контроль за клиническими исследованиями.
ГОСТ Р 52379-2005 определяет следующую форму контроля за клиническими исследованиями лекарственных препаратов со стороны государства:
Инспекция - действие уполномоченных органов, заключающееся в официальной проверке документации, оборудования, иных материалов, имеющих, по мнению уполномоченных органов, отношение к клиническому исследованию и находящихся в исследовательском центре, в помещениях спонсора и/или контрактной исследовательской организации, а также иных организациях, имеющих, по мнению уполномоченных органов, отношение к исследованию (п. 1.11).
Инспекция в первую очередь должна дать ответы на следующие вопросы: проводилось ли исследование в указанных медицинских центрах; принимали ли в нем участие реальные пациенты; вовремя и в полном объеме выполнялись ли все процедуры, предусмотренные протоколом исследования; получены ли в результате исследования данные, достоверность которых не вызывает сомнений.
Основная цель инспекции – удостовериться, что проведение исследования соответствует условиям протокола и нормативным требованиям, при этом проверка соответствия собственно регуляторным нормам, принятым в стране, является только частью этой процедуры, а основной упор делается именно на подтверждение достоверности данных, полученных в результате исследования. Подобная система позволяет регуляторным органам убедиться в валидности данных об эффективности и безопасности лекарственного средства, заявленных в регистрационном досье препарата. Это стандартная практика для всех регуляторных агентств мира.
Например, в объединенной Европе инспекция может быть осуществлена фактически на любом этапе «жизни препарата»: в Европейском союзе действует Директива Европейского парламента и совета от 08.04.2005 №2005/28/EC, устанавливающая принципы и детальные правила качественной клинической практики при проведении клинических исследований лекарственных средств. Согласно ст. 23 указанной директивы инспекции могут осуществляться: до, во время или после проведения клинических исследований, в качестве составной части верификации заявок на регистрацию лекарственных средств, а также в качестве контрольного наблюдения после регистрации препарата.
Если инспекция приходит к заключению о фальсификации результатов исследования, то такое заключение ставит под вопрос дальнейшую регистрацию препарата.
В российском законодательстве государственный контроль за клиническими исследованиями лекарственных препаратов как составная часть государственного контроля за обращением лекарственных средств закреплен в положениях Федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (ст. 9 «Государственный контроль при обращении лекарственных средств»).
Постановлением Правительства Российской Федерации от 30.06.2004 №323 и приказом Минздравсоцразвития России от 22.11.2004 №205 полномочия по осуществлению государственного контроля за клиническими исследованиями возложены на Росздравнадзор и его территориальные органы – управления Росздравнадзора. В соответствии с Федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» государственный контроль за клиническими исследованиями реализуется Росздравнадзором и управлениями Росздравнадзора в ходе проверок соблюдения правил клинической практики субъектами обращения лекарственных средств. Таким образом, на предмет соблюдения правил клинической практики могут быть проверены и медицинские организации, непосредственно проводящие клинические исследования, и организаторы проведения исследований, перечисленные в Федеральном законе «Об обращении лекарственных средств», т.е. разработчики лекарственных препаратов, уполномоченные ими лица, образовательные учреждения высшего и дополнительного профессионального образования, научно-исследовательские организации.
Порядок проведения проверок клинических исследований, как и проверок в рамках других видов государственного контроля, регламентирован Федеральным законом от 26.12.2008 №294-ФЗ «О защите прав юридических лиц и индивидуальных предпринимателей при осуществлении государственного контроля (надзора) и муниципального контроля». Законом устанавливаются ограничения по срокам проведения проверок - не более 20 рабочих дней. При этом общий срок выездных проверок субъекта малого предпринимательства не может превышать 50 часов в год, а микропредприятия – 15 часов в год.
Закон выделяет плановые и внеплановые проверки, которые могут проводиться в форме документарной и выездной проверки. Плановые проверки осуществляются в соответствии с ежегодными планами. Планы разрабатываются Росздравнадзором и управлениями Росздравнадзора по субъектам Российской Федерации до 31 августа и согласовываются органами прокуратуры на предмет законности включения в них юридических лиц, задействованных в клинических исследованиях. В ходе согласования органы прокуратуры вносят руководителям органов государственного контроля предложения о проведении совместных плановых проверок. До 1 декабря органы прокуратуры обобщают ежегодные планы проверок, поступившие от всех органов государственного и муниципального контроля и направляют их в Генеральную прокуратуру Российской Федерации для формирования ежегодного сводного плана проверок. До 31 декабря сводный план проверок размещается Генеральной прокуратурой на официальном сайте в сети Интернет, а после их утверждения - Росздравнадзором и его территориальными органами на своих официальных сайтах.
Основанием для включения в ежегодный план проверок конкретного юридического лица является истечение 3 лет со дня его государственной регистрации или окончания его последней проверки.
Внеплановые проверки проводятся в следующих случаях:
1) истечение срока исполнения юридическим лицом ранее выданного предписания об устранении выявленных нарушений правил клинической практики;
2) поступление обращений и заявлений граждан, юридических лиц и индивидуальных предпринимателей, информации от органов государственной власти, органов местного самоуправления, из средств массовой информации о фактах:
а) возникновения угрозы причинения вреда жизни, здоровью граждан;
б) причинения вреда жизни, здоровью граждан;
3) поручения Президента Российской Федерации, Правительства Российской Федерации и требования прокурора о проведении проверки в рамках надзора за исполнением законов по поступившим в органы прокуратуры материалам и обращениям.
При проведении внеплановой выездной проверки по обращениям, содержащим сведения об угрозе причинения вреда жизни, здоровью граждан или о фактах причинения вреда жизни, здоровью граждан, требуется согласование с органами прокуратуры. В случаях причинения вреда жизни, здоровью граждан и при необходимости принятия неотложных мер Росздравнадзор вправе приступить к проведению внеплановой выездной проверки незамедлительно с обязательным уведомлением органов прокуратуры.
В соответствии с Федеральным законом от 26.12.2008 №294-ФЗ «О защите прав юридических лиц и индивидуальных предпринимателей при осуществлении государственного контроля (надзора) и муниципального контроля» любая проверка проводится на основании приказа руководителя Росздравнадзора или управления Росздравнадзора по субъекту Российской Федерации.
В соответствии с тем же законом приказ о плановой проверке доводится до сведения проверяемого юридического лица за 3 рабочих дня до ее начала, а приказ о внеплановой проверке – за 24 часа до ее начала. Если основанием для проведения внеплановой выездной проверки является причинение вреда жизни, здоровью граждан, в момент совершения таких нарушений в связи с необходимостью принятия неотложных мер сотрудники Росздравнадзора вправе приступить к проведению внеплановой выездной проверки незамедлительно.
Результаты проверки после ее завершения оформляются актом в двух экземплярах, один из которых вручается руководителю юридического лица, проверка которого проводилась, второй остается в деле Росздравнадзора или территориального органа Росздравнадзора. В случае выявления нарушений правил клинической практики должностными лицами Росздравнадзора или управления Росздравнадзора составляется предписание об устранении нарушений, в котором перечисляются выявленные нарушения со ссылкой на соответствующие нормативные правовые акты, указывается срок устранения нарушений и лица, ответственные за их устранение.
За период с 2005 по III квартал 2011 г. центральным аппаратом Росздравнадзора и управлениями Росздравнадзора по субъектам Российской Федерации проведено 340 проверок баз клинических исследований в 47 городах Российской Федерации: 20 проверок в 2005 г., 44 - в 2006 г., 52 - в 2007 г., 33 - в 2008 г., 68 - в 2009 г., 62 - в 2010 г. и 61 проверка – в период с I по III квартал 2011 г. Нарушения правил клинической практики выявлены в результате 134 проверок (39%).
Распределение проверок и их результатов по федеральным округам Российской Федерации представлено в таблице.
Наибольшее количество проверок было проведено в Центральном федеральном округе, Северо-Западном федеральном округе и Приволжском федеральном округе, где сосредоточено наибольшее количество баз клинических исследований.
Как показали проверки, деятельность большей части медицинских организаций (61%) соответствует требованиям действующего законодательства и правилам клинической практики, вместе с тем 39% клинических баз допускают различные нарушения правил клинической практики при проведении исследований.
Целью любого вида государственного контроля является не только констатация фактов нарушений, но и проведение анализа причин возникновения нарушений, вскрытие недостатков контрольно-надзорной деятельности и своевременное реагирование на выявленные закономерности.
Сравнение результатов проверок в динамике по годам не позволяет сделать однозначного вывода о соблюдении субъектами обращения лекарственных средств правил клинической практики в первую очередь потому, что оцениваются результаты контрольных мероприятий не в одних и тех же клинических базах, а итоги проверок совершенно разных медицинских организаций. Данное обстоятельство обусловлено положениями Федерального закона «О защите прав юридических лиц и индивидуальных предпринимателей при осуществлении государственного контроля (надзора) и муниципального контроля», предусматривающими проведение плановых проверок одного юридического лица не чаще, чем раз в 3 года.
В целях определения закономерностей нами была проанализирована частота выявления отдельных нарушений правил клинической практики по результатам контрольно-надзорной деятельности за период 2005–2008 гг. (рис. 2).
Было установлено, что наиболее часто в ходе проверок выявлялись нарушения порядка назначения ответственных исследователей, формирования этических комитетов медицинских организаций и документирования их деятельности. Регистрировалось отсутствие отдельных документов клинических исследований (брошюра исследователя, журнал визитов монитора и т.д.), документов, подтверждающих распределение функциональных обязанностей исследователей, недостаточная оснащенность помещений хранения исследуемых препаратов и архива.
Проведенный анализ показал, что клинические базы в своей деятельности пренебрегают соблюдением административных аспектов клинических исследований. С другой стороны, анализ продемонстрировал, что объем проверки должен быть расширен и помимо административных вопросов проведения клинических исследований включать в себя оценку соответствия соблюдения порядка включения пациентов в конкретное исследование требованиям конкретного протокола и экспертизу порядка документирования результатов обследования и терапии пациентов, предусмотренных протоколом.
С учетом полученных данных Росздравнадзором были проведены мероприятия, направленные как на усиление контроля за административными аспектами клинических исследований со стороны клинических баз, так и на изменение методологии проверок. На научно-практических конференциях («Медицина и качество – 2009», «Фарммедобращение-2009–2010», «Достижения клинической фармакологии в России – 2009») неоднократно обсуждались результаты проверок с представителями фармацевтических компаний и клинических баз. Проведен ряд рабочих совещаний с руководителями управлений Росздравнадзора по субъектам Российской Федерации, в ходе которых было указано на необходимость усиления контроля за проведением конкретных клинических исследований и документированием их результатов в первичной медицинской документации пациентов. Для сотрудников Росздравнадзора, задействованных в проверках клинических исследований, организованы обучающие семинары, в т.ч. с привлечением специалистов Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (U.S. FDA). В целях унификации порядка проведения проверок клинических исследований и оформления их результатов разработаны и утверждены для служебного использования методические рекомендации для сотрудников Росздравнадзора.
Организационно-методические мероприятия позволили изменить формы работы и добиться определенных результатов. Об этом свидетельствуют изменения в структуре выявленных нарушений: кроме административных, были выявлены нарушения правил клинической практики, характеризующие деятельность клинических баз и исследователей по отдельным протоколам клинических исследований (рис. 3).
По сравнению с 2008 г. в последнее время увеличилось число случаев выявления нарушений порядка ведения первичной медицинской документации пациентов, получения согласия пациента на участие в исследовании, переноса данных из первичной медицинской документации в карты статистической обработки, учета лекарственных препаратов, отбора пациентов в исследования. Выявлены случаи несоблюдения требований отдельных протоколов.
Поскольку большую часть исследований, проводящихся на территории Российской Федерации, составляют международные исследования, при разработке ежегодных планов проверок основное внимание уделялось проверкам клинических баз, специализирующихся на данном виде исследований. Но начиная с 2010 г., наряду с базами международных исследований, в планы проверок включаются медицинские организации, специализирующиеся на проведении локальных, в т.ч. регистрационных и пострегистрационных исследований лекарственных препаратов отечественного и зарубежного производства. При проверках этих клинических баз были выявлены достаточно грубые нарушения правил клинической практики (рис. 4).
На диаграмме представлена частота выявления грубых нарушений правил клинической практики по результатам анализа проверок международных и локальных исследований в 2010–2011 гг. Проведение исследования до получения разрешения, отсутствие документального подтверждения факта проведения исследования, выполнение пациентам обязательных процедур исследования до получения их согласия на участие в исследовании, включение в исследование пациентов, не соответствующих критериям отбора протокола, несоблюдение требований утвержденного протокола исследования, отсутствие первичной медицинской документации пациентов, подтверждающей факт проведения обязательных процедур протокола, существенно чаще выявлялись при проведении локальных исследований. Необходимо обратить внимание, что перечисленные нарушения правил допускались не «новичками», а исследователями со стажем, имеющими достаточный опыт проведения клинических исследований в качестве ответственного исследователя.
Результаты контрольной деятельности в сфере клинических исследований явились предметом обсуждения одного из заседаний коллегии Росздравнадзора весной 2011 г., в котором приняли участие представители профессиональных ассоциаций, баз клинических исследований, фармацевтических компаний и контрактных исследовательских организаций. Участники заседания пришли к заключению, что выявленные в ходе проверок грубые нарушения правил клинической практики свидетельствуют о недостаточном уровне знания исследователями требований законодательства и базовых принципов правил клинической практики, а также слабом уровне мониторинга клинических исследований, в первую очередь локальных. На заседании коллегии было отмечено, что повышение квалификации исследователей и мониторов должно происходить постоянно, на регулярной основе, а максимальная публичность результатов проверок будет способствовать более ответственному отношению исследователей к своим обязанностям.
В настоящее время результаты проверок клинических баз центральным аппаратом Росздравнадзора публикуются на официальном сайте Службы в течение недели после завершения проверки. Сведения включают информацию о проверенной медицинской организации и перечне выявленных нарушений правил клинической практики с указанием лиц, допустивших нарушения. Результаты проверок территориальных управлений и центрального аппарата Росздравнадзора в таком же формате публикуются на сайте Росздравнадзора ежеквартально. Также ежеквартально результаты проверок представляются в Минздравсоцразвития России, но уже с указанием конкретных протоколов исследований, при исполнении которых были выявлены те или иные нарушения. Кроме того, в случае выявления грубых нарушений правил клинической практики результаты проверки представляются в адрес Минздравсоцразвития России сразу после ее завершения.
Внедрено в практику представление результатов проверок, выявивших нарушения правил клинической практики, в адрес компаний-организаторов клинических исследований - разработчиков лекарственных препаратов и контрактных исследовательских организаций. Формат направляемых организатору исследований сведений включает в себя данные о документах, представленных для проверки ответственным исследователем, подробное описание выявленных нарушений со ссылкой на соответствующие нормативные правовые акты, положения которых нарушены.
Проводится работа по контролю за исполнением предписаний, включая мероприятия, проведенные клинической базой по устранению и предупреждению правил клинической практики, и меры, принятые организатором исследования.
Тем не менее меры, принимаемые в отношении субъектов обращения лекарственных средств, допускающих систематические и грубые нарушения правил клинической практики, нельзя признать достаточными.
Федеральным законом «О защите прав юридических лиц и индивидуальных предпринимателей при осуществлении государственного контроля (надзора) и муниципального контроля» предусмотрено, что при выявлении нарушений необходимо принять меры не только по контролю за их устранением, но и меры по привлечению к ответственности лиц, допустивших выявленные нарушения.
Действующим законодательством Российской Федерации установлена ответственность за нарушения правил клинической практики, но мера ответственности за отдельные нарушения не определена, не разработана классификация нарушений правил клинической практики, позволяющая применять те или иные меры воздействия к нарушителям. Недостаточно проработаны другие вопросы публично-правового регулирования в сфере клинических исследований, которые позволяли бы принимать соответствующие решения по результатам проверок Росздравнадзора. Например, такие как приостановка или аннулирование аккредитации медицинской организации на право проведения клинических исследований при выявлении грубых и систематических нарушений правил клинической практики, отмена государственной регистрации лекарственного препарата при выявлении фальсифицированных результатов его клинических исследований, исключение ответственного исследователя, допускающего грубые и систематические нарушения правил клинической практики, из реестра исследователей.
Несмотря на то что в целом уровень проведения клинических исследований в Российской Федерации был и остается достаточно высоким, реализация перечисленных выше инициатив позволила бы наполнить государственный контроль клинических исследований новым содержанием, повысить качество и уровень проведения клинических исследований.
