С.В.БУДАНОВ, и.о. генерального директора ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора, к.м.н., budanov@regmed.ru;
Н.Д.БУНЯТЯН - заместитель ген. директора по научной работе ФГУ «НЦЭСМП» Росздравнадзора, д.фарм.н., проф., Bunyatyan@regmed.ru;
В.В.РЯЖЕНОВ, руководитель отдела регионального и международного сотрудничества в сфере экспертизы и контроля качества средств медицинского применения ФГУ «НЦЭСМП» Росздравнадзора, к.фарм.н., Ryazhenov@regmed.ru
РЕЗЮМЕ
Отличия в экспрессии генов или белковых молекул способны оказывать влияние на протекание метаболических процессов и, следовательно, ответ отдельных пациентов на прием лекарственных препаратов. Внедрение генных технологий в клиническую практику дает возможность «адресного» применения фармакотерапии, с учетом методов фармакогеномики и биоинформатики, обладающих значительным потенциалом для ускорения процесса создания и разработки инновационных лекарственных средств. Однако с целью развития и внедрения новейших генных технологий необходимо создание современной нормативно-правовой базы.
В 1865 г. Грегор Мендель, монах Августинского монастыря в Брюнне (территория современной Чехии), изучавший гибридизацию растений, на заседании местного общества естествоиспытателей обнародовал результаты исследований о передаче наследственных признаков при скрещивании гороха. Мендель доказал, что наследственные признаки передаются от родителей к потомкам в виде дискретных (обособленных) единиц. Данные закономерности позднее получили название законов Менделя [2].
Стоит отметить, что при жизни его работы были малоизвестны и воспринимались научной общественностью критически. Лишь спустя 40 лет - в 1906 г. - английский ученый Уильям Бэтсон ввел в обращение такой новый термин, как «генетика».
По данным журнала «Nature», в человеческом геноме находится 20–25 тысяч генов, кодирующих белки, и 2188 частей ДНК, которые пока еще не идентифицированы [5]. Наиболее важны с медицинской точки зрения гены, которые в силу воздействия вредных факторов внешней среды, мутаций или иных патогенных факторов делают человеческий организм восприимчивым к различным заболеваниям. После идентификации поврежденного гена и установления его структуры, необходимо узнать, как работает кодируемый им белок. Разработка стратегии лечения заболевания проводится по результатам установления функции белка и его морфологии. Так, возможно направить терапию на воспроизводство или подавление функции поврежденного белка или ввести в клетки вместо «гена заболевания» неповрежденную копию того же самого гена. Данный способ лечения называется генотерапией, которая в ближайшие десятилетия, по мере усовершенствования методов идентификации и доставки генов, а также открытия новых маркеров, может стать обычной терапевтической процедурой.
Любое лекарственное средство (ЛС) должно приносить ожидаемый фармакотерапевтический эффект, избирательно воздействуя на определенный патологический процесс, при этом не оказывая негативного побочного действия на всех биологических уровнях. Все пациенты в популяции по-разному реагируют на введение одного и того же ЛС: доля влияния генетических факторов, определяющих процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и т.д. на вариабельность реакции организма на введение того или иного препарата, может варьировать от 20 до 95%. При этом, в отличие от иных факторов, наследственная детерминированность ответа остается постоянной на протяжении всей жизни пациента [4].
Внедрение генных технологий в клиническую практику дает возможность «адресного» применения фармакотерапии. 26 июня 2000 г. на совместной пресс-конференции с участием президента США и премьер-министра Великобритании представители двух исследовательских групп – International Human Genome Sequencing Consortium (IHGSC) и «Celera Genomics» – объявили о том, что работы по расшифровке генома человека были успешно завершены и начинается новый этап развития человеческого общества – эра постгеномных технологий.
Основной составляющей генной инженерии в области создания лекарственных средств является научное направление под названием «фармакогенетика» (или фармакогеномика), которое было предложено Ф. Вогелем (Vogel F.) в 1959 г. [6]. Предметом изучения фармакогенетики является влияние генетических особенностей организма человека на действие ЛС (рис. 1). Вариабельность ответа индивидуумов на прием лекарственных препаратов, обусловленная генетическими различиями между представителями разных популяций, очень распространена и является частью важной клинической проблемы. Только в Великобритании неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств становятся причиной каждого 15-го случая обращения за помощью в лечебные учреждения, а в США они находятся на 5-м месте среди главных причин госпитальной смертности.
Фармацевтические компании вкладывают значительные средства в разработку и синтез новых молекул лекарственных средств, изучение новейших информационных источников. Однако путь от создания новой молекулы к производству и продаже лекарственного препарата длителен, дорог и не всегда успешен. Только некоторые из молекул войдут в клиническую практику. По статистическим данным около 80% разработанных новых лекарственных средств оказываются неэффективными или опасными на этапе клинических исследований. Предсказуемость терапевтического ответа в популяции на прием лекарственного препарата, основывающаяся на генетических особенностях пациента, позволит осуществлять доклинический отбор потенциально эффективных и безопасных препаратов. Однако в некоторых случаях результаты исследований могут и негативно повлиять на коммерческие перспективы препарата на рынке, что является важным фактом, так как разработкой новых ЛС занимаются фармацевтические компании, которые заинтересованы в финансовой прибыли [4].
С помощью фармакогеномики и биоинформатики (науки о применении компьютерных методов для решения задач молекулярной биологии, в первую очередь, анализа различных последовательностей –аминокислотных, нуклеотидных) становится возможным существенно снизить затраты фармацевтических и биотехнологических компаний на разработку лекарств. Отпадает необходимость в синтезе нового ЛС, так как существует достаточная информационная основа для создания нового высокоэффективного соединения. Проводится поиск мишени (орган, клетка и т.д.), рецептора и проводится информационная оценка влияния предполагаемого действующего вещества на рецептор из базы данных с миллионами низкомолекулярных соединений. Затем проводится тестирование нескольких тысяч различных соединений в параллельном исследовании. Выявленные в результате такого скрининга соединения могут быть модифицированы в результате химического синтеза в новое ЛС. Таким образом, биоинформатика – перспективное направление в создании новых лекарственных средств. То, на что раньше тратились годы и огромные финансовые средства, сейчас можно сделать с помощью вычислений и специализированных баз данных. На основе математических и статистических пространственных моделей можно «спроектировать» лекарства с заданными параметрами (рис. 2).
Однако в результате проведения фармакогеномных исследований лекарственный препарат может потерять часть потенциальных клиентов за счет больных, у которых вероятно развитие неблагоприятных побочных реакций или низкая эффективность препарата. Существуют статистические данные о том, что самые продаваемые препараты в действительности высокоэффективны у 40–60% пациентов в популяции.
В то же время, благодаря применению методов генотипирования с учетом полиморфизма единичных нуклеотидов (SNP-генотипирование), становится возможным уменьшение количества участников клинических испытаний и снижение продолжительности клинического этапа разработки новых ЛС. Это даст возможность разработчикам ЛС сэкономить значительные финансовые и иные ресурсы, вкладываемые в разработку и исследование новых лекарств, проводить более адресные, сфокусированные на определенной популяции, сокращенные во времени клинические исследования. Кроме того, идентификация генетических факторов, ответственных за реакции организма на лекарственные средства, окажется мощным инструментом целенаправленного поиска новейших химических соединений с более высокой терапевтической эффективностью, что позволит сократить расходы компаний по созданию инновационных ЛС, ускорить их разработку и сократить конечную цену для потребителя [1].
Однако для пациентов с некоторыми заболеваниями индивидуальное лечение уже стало реальностью. Так, успешно применяются в клинической практике противоопухолевые ЛС: препарат для лечения пациентов с хроническим миелоидным лейкозом Imatinib и препарат Trastuzumab для лечения пациенток с раком молочной железы. Это оригинальные ЛС, разработанные с помощью генных технологий, целью поражения которых являются геномные аномалии или видоизмененные гены, поддерживающие процесс опухолевого роста. Например, средство для лечения при раке молочной железы, разработанное с применением геномных технологий, эффективно у женщин, опухоли которых несут рецепторы HER2. Действующее вещество препарата Trastuzumab представляет собой моноклональные антитела к данным рецепторам. Определение целевой популяции для лечения препаратом Trastuzumab возможно путем проведения перед применением препарата соответствующего теста. Повышенная чувствительность HER2 служит маркером, позволяющим предсказать эффективность терапии препаратом Trastuzumab.
По мнению разработчиков новых ЛС, получение дополнительных данных о геноме человека будет влиять не только на разработку, но и исследования в области безопасности, эффективности и контроля качества новых лекарств. Значительные инвестиции на сегодняшний день тратятся на фармакогеномику с целью обоснования научных положений о различии в реакции внутри популяции на одни и те же лекарственные препараты, что даст возможность разработать более эффективные и безопасные препараты. Концепция создания препаратов с использованием генной инженерии требует реализации следующих проектов:
- оптимизация дозировки действующих веществ на основе тестов генотипа для определения метаболического статуса;
- разработка новых биологических маркеров токсического воздействия на организм человека;
- построение прогностических моделей эффективности препарата в зависимости от генетических различий патогенеза;
- прогнозирование неблагоприятных побочных реакции на ЛС на основе токсико-геномного анализа.
В случае успешной реализации данных проектов наступит новый этап в производстве ЛС, что позволит сделать их более эффективными, быстродействующими и безопасными, а также менее токсичными.
Одновременно необходимо начать разработку методов экспертизы и контроля качества ЛС, разработанных с помощью генных технологий.
Исследования в области обнаружения функций генов особенно сложны. Большие надежды ученые-генетики возлагают на поиск генетических маркеров (участков ДНК, которые легко определяются экспериментально и находятся вместе с искомыми генами) или отличий в нуклеотидной последовательности у больных людей в сравнении со здоровыми, что позволяет установить хромосомную локализацию генов, отвечающих за восприимчивость к болезни. Так же можно использовать определение сопутствующих продуктов метаболизма. Так, в лимфоцитах пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, обнаружен специфический белок в количествах, вполне достаточных для выявления болезни в амбулаторных условиях. В крови других людей этот белок отсутствует, что дает возможность его использования как маркера болезни Альцгеймера [3].
Фармакогеномика может существенно изменить принципы ведения пациентов с артериальной гипертензией (АГ). В результате исследований установлено, что полиморфизм фармакодинамических локусов (ангиотензиногена, АПФ, рецепторов ангиотензина II) является предиктором эффективности специфического антигипертензивного лечения с применением ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II. Исследование генетических детерминант ответа на прием ЛС, в частности на фармакодинамическом уровне (мишень для лекарства/рецептор и пострецепторный уровень), с большой долей вероятности позволит четко «адресовать» терапию каждому пациенту и в то же время будет стимулировать создание новых ЛС.
В условиях недостаточного уровня знаний о генетических основах различных заболеваний и малого количества профессиональных ученых в области генетики заболеваний возникает необходимость в финансировании, в том числе и государственном, исследований в этой области. Важным шагом также будет являться разработка и реализация стимулирующих мер для фармацевтических компаний-разработчиков фармакогенных ЛС и диагностических ДНК-тестов, позволяющих подобрать пациенту оптимальное лечение.
Будущее фармакогеномики заключается в использовании в клинической практике молекулярно-генетических методов лечения и диагностики, ориентированных на индивидуальный подбор лекарственного препарата и его дозы [4].
Несмотря на значительные положительные результаты, которые может дать человеку данная область науки, на пути практического внедрения ее достижений может возникнуть целый ряд вопросов социального, этического, медицинского и юридического характера, которые требуют создания государственной и международной регуляторной системы надзора, а также нормативно-правовой базы, способной предотвратить все возможные сложности, связанные с использованием достижений генных технологий.
Литература
1. Львова Л.В. Индивидуальный подход. – Провизор, №12, 2006.
2. Мендель Г. Опыты над растительными гибридами. // Труды Бюро по прикладной ботанике. 1910. Т. 3. №11. С. 479-529.
3. Пашутин С. Фармакогеномика и эра лекарственного милосердия. «Химия и жизнь» №2, 2005.
4. Global Technology Center, Health Research Institute. Personalized Medicine. The Emerging Pharmacogenomics Revolution. Pricewaterhouse Coopers, February, 2005.
5. International Human Genome Sequencing Consortium. Finishing the euchromatic sequence of the human genome. Nature 431, P. 931-945
5. Vogel F. Modern problem der Humangenetik. Ergebnisse der Innerent Medizin und Kinderheilkunde, 1959, 12, 52-125.
Рисунки находятся в прикрепленном файле
