АФС, используемые в Евросоюзе (ЕС) для производства лекарственных препаратов, подлежат контролю качества как со стороны регуляторных органов, так и со стороны фармацевтических компаний.
Существуют 3 варианта подтверждения качества используемых АФС:
- сертификация на соответствие требованиям ЕФ;
- преставление в регуляторный орган мастер-файла субстанции при регистрации лекарственного препарата;
- представление производителем препарата полных сведений о производстве АФС в составе регистрационного досье готовой лекарственной формы.
Подробно данные процедуры описаны в руководстве Комитета по лекарственным средствам для человека Европейского медицинского агентства (ЕМА) «Обзор требований к сведениям о АФС в разделе регистрационного досье по качеству лекарственного препарата».
Предоставление мастер-файла АФС при регистрации препарата
Мастер-файл АФС, также известный как Европейский мастер-файл лекарственного средства (Drug Master File; DMF), является разделом регистрационного досье препарата Общего технического документа1 (CTD), в котором приведены сведения об использованной в его производстве АФС. Мастер-файл готовится производителем АФС и разделяется на 2 раздела: раздел производителя препарата и закрытый раздел. Последний раздел, содержащий сведения, составляющие коммерческую тайну, производитель АФС напрямую направляет в регуляторные органы. Такой порядок представления сведений об АФС позволяет защитить права и интеллектуальную собственность производителей. Таким образом, при регистрации каждого препарата из конкретной АФС ее производитель обязан представлять мастер-файл АФС в каждый регуляторный орган. Это создает дополнительные технические затруднения, а также увеличивает риск утечки конфиденциальной информации о АФС. Подтверждение качества путем предоставления мастер-файла для вспомогательных веществ невозможно.
Предоставление полных сведений о производстве АФС и методах ее контроля при регистрации препарата
При регистрации препарата вместо мастер-файла производитель готовой лекарственной формы с согласия производителя АФС может включить в регистрационное досье полные сведения о АФС, включая данные по ее химическому строению, способу получения, способах контроля и валидации производственных и контрольных методик. Такая процедура может быть применена также в случае, если одна компания производит АФС и/или препарат. Предоставление мастер-файла или полных сведений о АФС – единственные варианты подтверждения качества оригинальных АФС и АФС, не описанных в ЕФ.
Сертификация на соответствие требованиям ЕФ
В настоящее время сертификация на соответствие требованиям ЕФ является предпочтительным способом подтверждения качества АФС. Этот способ подтверждения качества возможен только для АФС, для которых в ЕФ существуют частные фармакопейные статьи. В настоящее время сертификация проводится как для АФС, так и для вспомогательных веществ. Содержание досье, представляемого при сертификации АФС, совпадает со сведениями мастер-файла. Однако в данном случае мастер-файл направляется только в EDQM, а также во множество национальных регуляторных органов.
Сертификат на соответствие требованиям ЕФ признается в 37 странах Комиссии ЕФ (27 государств ЕС и ЕЭС (Исландия, Норвегия), а также в других странах мира (Австралия, Тунис, Новая Зеландия), заключивших с EDQM соответствующие соглашения, например Меморандум о взаимопонимании [2].
Следовательно, сертификация АФС экономит время всех участников процесса регистрации препаратов. Процедура сертификации независима от регистрации готовых продуктов и позволяет легализовать АФС сразу во всех странах-членах ЕФ и ряде других государств.
Порядок проведения сертификации на соответствие требованиям ЕФ установлен постановлением Частичного соглашения по вопросам здравоохранения Совета Европы AP-CSP(07)1 от 21.02.20073. Требования к досье, предоставляемому на сертификацию, содержатся в рекомендациях EDQM PA/PH/CEP (04)1, 4R «Требования к досье по качеству и микробиологической чистоте фармацевтических субстанций», опубликованных в феврале 2007 г.4
При оценке досье в процессе сертификации используется документация ЕФ (статьи на конкретную АФС, статьи по общим методам анализа (например, оценка содержания примесей, остаточных растворителей), документы Международной конференции по гармонизации (руководство по оценке стабильности ICH Q1, руководства Европейского медицинского агентства (определение генотоксичных примесей CHMP-SWP, контроль отсутствия приона губчатого энцефалита руководства CPMP/CVMP), документы Европейской комиссии (стандарт GMP).
Сертификация проводится в нескольких модификациях:
- общая процедура сертификации на соответствие требованиям ЕФ для химических АФС, вспомогательных веществ, препаратов растительного происхождения;
- сертификации продуктов с риском губчатого энцефалита (АФС и сырье животного происхождения, реагенты);
- комбинированная процедура (сертификация на соответствие ЕФ и на отсутствие риска губчатого энцефалита - для АФС, описанных в ЕФ).
Все варианты сертификации возможны для производств в любой точке мира. Сертификация неприменима в отношении биотехнологических препаратов, препаратов из тканей человека и готовых лекарственных форм.
Структура системы сертификации
Головной организацией, осуществляющей сертификацию субстанций на соответствие требованиям ЕФ, является EDQM. Под его эгидой работают следующие элементы системы сертификации:
- Наблюдательный комитет;
- рабочие группы технической поддержки;
- штат экспертов, оценивающих досье на субстанции;
- секретариат.
Наблюдательный комитет
В работе Наблюдательного комитета участвуют председатели экспертных групп по вопросам качества, биологическим препаратам, препаратам растительного происхождения, инспекторат GMP/GDP Комитета по лекарственным средствам для человека ЕМА, председатель комиссии ЕФ, руководитель EDQM, пригашенные эксперты, председатели рабочих групп по технической поддержке. В задачи Наблюдательного комитета входят разработка порядка сертификации, назначение экспертов, назначение специалистов в рабочие группы технической поддержки, разработка и пересмотр технических регламентов рабочих групп, вопросы координации деятельности различных элементов системы сертификации.
Рабочие группы технической поддержки
Группы технической поддержки включают в себя экспертов, имеющих большой опыт в вопросах сертификации. В их задачи входит принятие решений по техническим вопросам сертификации, арбитраж сторон при противоречивых решениях о возможности выдачи сертификата, подготовка технических руководств, определение проблем в работе системы как технических, так и научных и представление их на рассмотрение Наблюдательного комитета.
Штат экспертов
Штат экспертов, занятых в рассмотрении досье, составляет более 65 человек из 14 стран.
Секретариат
Координирует работу системы сертификации особый секретариат, состоящий из сотрудников EDQM.
Порядок сертификации
Требования к досье
Для проведения сертификации должны быть представлены следующие документы:
- заявка;
- подписанный обзор по обеспечению качества АФС (в бумажной и электронной формах, предпочтительно в формате Word);
- резюме эксперта, подписавшего обзор;
- досье в формате CTD на английском или французском языках в одном экземпляре. Содержание данного досье полностью повторяет мастер-файл производителя АФС или раздел 2S третьего модуля CTD.
Для сертификации на отсутствие риска губчатого энцефалита требования к досье определены в общей статье 5.2.8 ЕФ. Для растительных лекарственных препаратов требования к досье определены руководством EDQM PA/PH/CEP 0265.
С 1 января 2008 г. допускается представление досье в электронном виде. Файл должен сопровождаться бумажной версией, если его объем превышает 20 страниц. Также возможно представление соответствующих разделов CTD на препарат в формате Acrobat (PDF).
В мае 2007 г. введены дополнения в порядок сертификации производителей, закупающих полуфабрикаты АФС и проводящих ее очистку. В этом случае сведения о производителях сырья также заносятся в сертификат. Соответствие предприятий, выпускающих сырье и полупродукты для поставок в ЕС, требованиям GMP обязательно.
АФС гепаринов (включая низкомолекулярные) должны соответствовать требованиям к контролю недавно обнаруженных примесей. Выпускающий контроль качества этих АФС должен включать в себя данные аналитические методики после должной валидации. Данные по выпускающему контролю предоставляются производителям препаратов для последующего представления в регуляторные органы.
Предоставление образцов АФС
Предоставление образцов на этапе подачи досье в настоящее время не требуется. Однако необходимы гарантии готовности представить образцы по просьбе директората.
Представление досье
Заявители представляют досье в EDQM. За 1 месяц до подачи досье на сертификацию EDQM по просьбе заявителя может провести консультацию на коммерческой основе (стоимость 1000 евро за одну консультацию длительностью примерно 1 час). Также сотрудник EDQM может проконсультировать заявителя за пределами директората в ходе научных конференций (стоимость 500 евро за получасовую консультацию).
Полнота досье проверяется в течение 8 дней после поступления. Если досье неполное, заявителю направляется запрос о дополнительной информации, на который он должен ответить в течение 6 месяцев. На время предоставления недостающих данных срок рассмотрения приостанавливается. В случае отсутствия ответа досье снимается с рассмотрения. Рассмотрение досье по существу начинается сразу после его доукомплектования.
Оценка досье производится двумя экспертами, назначаемыми Наблюдательным комитетом. Заявитель должен быть уведомлен о результате рассмотрения досье в течение 5 месяцев. В случае возникновения вопросов по досье заявителю направляется запрос с максимальным сроком на подготовку ответа, равным 6 месяцам. Последующие запросы EDQM должны быть рассмотрены заявителем в срок до 3-х месяцев. Дополнительные материалы, представленные заявителем, рассматриваются в срок до 4-х месяцев.
Количественные показатели сертификации:
- с момента начала сертификации подано более 35000 заявок;
- выдано более 6400 сертификатов (включая сертификаты продления и изменения);
- в настоящее время остаются действительными 2160 сертификатов;
- в общем сертификация проводится на соответствие более 760 частным статьям ЕФ;
- сертифицировано более 96 заявителей из 56 стран (41% европейских, 38% азиатских, причем доля азиатских производителей постоянно растет).
Сертификат соответствия требованиям ЕФ
В случае положительного решения о возможности сертификации производителю или эксклюзивному дистрибьютору выдается сертификат. Сертификат подтверждает возможность контроля качества конкурентной АФС с помощью соответствующей монографии ЕФ и иногда дополнительных методов анализа.
Сертификат не подтверждает соответствие качества АФС ЕФ и не является документом, подтверждающим соответствие производственной площадки требованиям GMP. Сведения о производственной площадке включаются в сертификат соответствия.
Эксклюзивный дистрибьютор АФС может также быть владельцем сертификата при условии, что производитель предоставил ему сведения мастер-файла или CTD и подтвердил установленным порядком свое согласие на эксклюзивную дистрибуцию.
Сертификат содержит спецификацию продукта, данные об условиях хранения и упаковке. В сертификате могут быть указаны дополнительные методы анализа по определению примесей, остаточных растворителей, не описанные в соответствующей монографии ЕФ, по которым производители препаратов также должны проводить входной контроль АФС. Кроме того, отдельно приводится перечень тех методов контроля из монографии ЕФ, проведение которых не требуется.
Для стерильных материалов указывается в сертификате метод стерилизации и упаковки. Дополнительно указывается, что методы стерилизации были валидированы. Важно отметить, что информация по стерилизации и ее валидации производителем препарата в регистрационном досье предоставляется отдельно.
Сертификаты по риску губчатого энцефалита содержат сведения о стране происхождения животных, использованных в производстве АФС, видов животных и их тканей, а также краткое описание производственного процесса (например, для желатинов).
Информация по сертификатам (включая отозванные и приостановленные) доступна на сайте EDQM.
Инспектирование производственных площадок в рамках сертификации
В ходе оценки материалов досье EDQM использует данные инспекций производственных площадок. Сведения об инспекциях регуляторных органов ЕС содержатся в единой базе данных ЕС. В настоящее время EDQM имеет возможность самостоятельно проводить инспекцию производственных площадок во время сертификации или после выдачи сертификата.
Нормативная база проведения инспекций
Производитель лекарственного препарата несет ответственность за качество использованной им АФС. Он обязан самостоятельно проводить оценку качества входного сырья и/или инспекцию поставщика.
Директивы Европейской комиссии 2001/83/EC (с поправками к статье 111) и 2001/82/EC (с поправками к статье 80) устанавливают обязательность инспекций всех производителей АФС и препаратов на рынке ЕС.
В ЕС и за его пределами EDQM переданы полномочия по проведению инспекций производственных площадок и дистрибьюторов, являющихся владельцами сертификатов ЕФ или заявителями сертификации.
Информация о выявленных в ходе инспекций проблемах в обеспечении качества АФС предоставляется заинтересованным регуляторным органам.
Порядок проведения инспекций
Приоритет инспектирования устанавливается Наблюдательным комитетом. Инспекции проводятся в соответствии с руководством ЕМА по вопросам инспекций на соответствия GМР и соответствующему обмену информацией.
Инспектирование площадки осуществляется в следующих случаях:
- по требованию заявителя/в ходе оценке досье;
- для всех стерильных АФС;
- для АФС с потенциальным риском губчатого энцефалита.
Инспекции могут проводиться совместно с национальными регуляторными органами и ВОЗ.
Стоимость инспекции оставляет 5000 евро. Оплата осуществляется заявителем при подтверждении возможности инспекции.
Длительность проверки составляет около 3-х дней.
В состав инспекции входят два инспектора из ЕС и стран, заключивших с EDQM соглашения о взаимном признании сертификатов ЕС (например, Канада).
Для стран, не являющихся членами Комиссии ЕФ, в инспекции должен участвовать представитель национальных регуляторных органов.
Инспекция проходит в соответствии с требованиями GMP Международной конференции по гармонизации.
Проводится оценка соответствия фактической ситуации на производственной площадке материалам досье на АФС.
Отчет об инспекции направляется заявителю в течении 8 недель после ее завершения. На запросы дополнительной информации производитель должен представить ответ в течение одного месяца.
По результатам инспекции можно приостановить действие сертификата. В этом случае производителю направляется письмо с обоснованием причин приостановки, условий восстановления действия сертификата, возможности слушаний и консультации. О приостановке действия сертификата информируются все заинтересованные регуляторные органы, сведения о приостановлении публикуются на сайте. Восстановление действия сертификата возможно на основании повторной инспекции после устранения производителем нарушений.
На сегодняшний день директоратом проинспектировано более 40 производителей в 22 странах (Китай, Индия, Мексика, Канада, страны Европы). В 12 случаях действие сертификатов ЕФ по результатам инспекции было приостановлено.
(По материалам Международной конференции «Стандартизация качества лекарственных средств. Гармонизация требований». Москва, 23--24 октября 2008 г.).
Литература
[1]. Общий технический документ (Common Technical Document) - единый формат регистрационного досье лекарственных препаратов, установленный Международной конференцией по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов, применяемых у человека.
[2]. Как образец таких соглашений см. Memorandum of Understanding between the Health Products and Food Branch of the Department of Health of Canada and the European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare of the Council of Europe regarding Conformity of Substances for Pharmaceutical Use от 20.03.2007.
[3]. Resolution AP-CSP (07)1 (adopted by the Public Health Committee (Partial Agreement) (CD-P-SP) on 21/02/2007), «Certification of suitability to the monographs of the European Pharmacopoeia».
[4]. PA/PH/CEP (04)1 4R, Content of the dossier for chemical purity and microbiological quality, EDQM, feb.2007http://www.edqm.eu/medias/fichiers/Content_of_the_Dossier_for_Chemical_Purity_Microbiological_Quality.pdf
[5]. Content of the dossier for herbal drugs and herbal drugs preparation quality evaluation (PA/PH/CEP 026). http://www.edqm.eu/medias/fichiers/Content_of_the_Dossier_for_Herbal_Drugs_Herbal_Drugs_Preparation_Quality_Evaluation.pdf
