О.Г. МЕЛИХОВ, к.м.н., директор Института клинических исследований, г. Москва
В статье рассматриваются различные подходы к оценке достоверности данных клинического исследования, дается разграничение понятий «достоверности» и «доказательности» результатов, обсуждаются возможные способы работы с массивом данных клинического исследования при исключении из него информации о пациентах по различным причинам и указываются возможные предпосылки для исключения данных, приводится краткий анализ международной практики.
Вступающая в силу с 1 июля 2015 г. ст. 65 ч. 2 Федерального закона №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (в ред. Федерального закона от 22.12.2014 №429-ФЗ) использует понятие «недостоверность результатов клинического исследования», что может служить основанием для приостановления применения лекарственного средства, основанием для принятия решения о государственной регистрации которого являлись результаты этого клинического исследования. Федеральный закон №61-ФЗ не содержит определения «достоверность результатов». В то же время, «достоверность» -- общеупотребляемый термин, смысл которого очень важно понять в применении к клиническому исследованию (КИ), т. е. процесса получения новых сведений о препарате, основанном на сборе и анализе информации (данных субъектов исследования, пациентов и здоровых добровольцев).
Существует много определений того, что такое достоверность информации. Например, «соответствие принятого сообщения переданному», что в контексте КИ означает соответствие данных, полученных при обследовании больного, данным, содержащимся в отчете о результатах КИ. Основным критерием достоверной информации является отсутствие ложных или искаженных данных. Таким образом, если точно следовать букве закона, результаты любого клинического исследования, которые были получены на основании анализа недостоверных (сфальсифицированных, неполных, искаженных, полученных несоответствующими протоколу методами) данных пациентов, даже если это единичный случай, могут считаться недостоверными.
Однако такой подход является чересчур категоричным.
Основная цель проведения предрегистрационного исследования на территории Российской Федерации -- собрать данные об эффективности и безопасности лекарственного средства и представить написанный на основании этих данных отчет в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти для принятия решения о государственной регистрации препарата. Решения принимается на основании того, подтверждают или не подтверждают результаты КИ наличие у препарата ожидаемых изначально свойств -- например, способности снижать артериальное давление (эффективность) при отсутствии существенного неблагоприятного влияния на другие органы и системы организма (безопасность). Назовем это условно «доказательностью» -- в смысле «доказывают» результаты исследования, что препарат обладает ожидаемым эффектом на организм и влиянием на заболевание, или «не доказывают».
Результаты исследования могут считаться достоверными, если:
1) достоверны методы, которыми эти данные собирались (т. е. собирались те данные, и теми методами, которые описаны в протоколе исследования; и эти данные собирались у тех пациентов – т. е. подходящих по описанным в протоколе критериям включения/ исключения);
2) достоверны данные, находящиеся в первичной медицинской документации пациента (т. е. результаты обследований и измерений правильно отражены в первичной медицинской документации);
3) достоверны данные, содержащиеся в индивидуальных картах пациентов и базе данных (т. е. данные из первичной медицинской документации пациентов правильно перенесены в базу данных);
4) при статистическом анализе использованы правильные статистические методы (описанные заранее в протоколе исследования);
5) на основании результатов статистического анализа сделаны правильные выводы.
Таким образом, недостоверными можно считать результаты клинического исследования, в котором не соблюдается хотя бы одно из перечисленных выше условий, и (или) если сфальсифицированы сведения, находящиеся в базе данных. Однако даже при наличии в базе данных определенного количества недостоверных сведений результаты КИ могут оставаться «доказательными» для экспертов уполномоченных органов. Чтобы понять, так это или не так, нужно убрать недостоверные данные из базы и пересчитать результаты еще раз.
Если спонсор при мониторинге исследовательского центра или при последующей проверке данных в базе выявляет сведения, которые могут быть признаны недостоверными, и (или) находит фальсифицированные данные (фальсифицированные данные -- разновидность недостоверных), эти сведения заранее исключаются из базы данных, которая используется для статистического анализа и написания отчета. Другими словами, выводов, сделанных на основании недостоверных с точки зрения спонсора данных (при условии порядочности спонсора), в отчете нет, такие данные изъяты самим спонсором до начала анализа. То же самое относится к инспекции официальных инстанций, которая проводится в процессе исследования, -- выявленные при проверке недостоверные данные исключаются спонсором из базы еще до обработки результатов и написания отчета.
Однако сколь бы тщательно продуманной ни была система контроля качества клинического исследования, возможна ситуация, когда спонсор не смог выявить недостоверные данные до предоставления отчета в уполномоченные органы. Если недостоверные данные выявляются спонсором или уполномоченными органами после того, как в уполномоченные органы передан отчет о клиническом исследовании или после регистрации препарата, спонсор уведомляет об этом уполномоченные органы, отзывает отчет и пересчитывает результаты КИ. Новый отчет передается в уполномоченные органы, при этом новые результаты могут подтверждать, а могут и не подтверждать свойства препарата, описанные в предыдущей версии отчета. Обязанность уполномоченных органов -- провести повторную экспертизу, и если выводы, сделанные на основании анализа оставшейся выборки, подтверждают достаточную эффективность и безопасность препарата, препарат остается на рынке; если нет -- ставится вопрос о приостановлении применения такого препарата.
Именно с такой точки зрения уполномоченные органы разных стран рассматривают нарушения при проведении клинических исследований лекарственных средств. Например, Европейское агентство по медицинским продуктам (European Medicines Agency, EMA) в первую очередь оценивает, каким образом выявленное нарушение может повлиять на отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата, а именно:
• нарушение, которое вероятно (likely) повлияет на отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата,
• нарушение, которое может повлиять (may influence) на отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата,
• нарушение, которое с небольшой вероятностью (less likely) может повлиять на отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата.
К первой группе («нарушения, которые вероятно повлияют на отношение ожидаемой пользы к возможному риску») относят:
• нарушение процедур слепого исследования,
• нарушение процедуры рандомизации,
• нарушение критериев включения/исключения, подтверждающих основной диагноз,
• нарушение процедур оценки параметров, являющихся первичной переменной интереса для оценки эффективности,
• сокрытие информации о нежелательных явлениях и неадекватное сообщение о других параметрах безопасности,
• отсутствие первичной медицинской документации,
• фальсификация данных, обман и другое ненадлежащее, с научной точки зрения, поведение.
Основной вопрос: какие данные должны быть изъяты из анализа, чтобы оставшийся массив содержал только достоверные сведения?
Существующая международная практика (например, Европейского агентства по медицинским продуктам) содержит понятие «критические» (critical) нарушения, под которыми понимают «условия, методы и процессы, которые неблагоприятно влияют на права, безопасность или благополучие субъектов исследования и (или) качество и целостность данных». Такие нарушения считаются полностью неприемлемыми и чаще всего ведут к исключению данных из анализа и требуют официальной реакции уполномоченных органов.
Причины, по которым данные пациента могут быть изъяты из массива:
• фальсификация данных,
• данные в первичной медицинской документации пациента не подтверждают данные, содержащиеся в массиве, путем обработки которого были получены результаты КИ,
• данные содержатся в первичной медицинской документации, но получены несоответствующими протоколу методами,
• данные пациента получены с существенным нарушением действующего российского законодательства (в т. ч. правил надлежащей клинической практики).
1. Признаки фальсификации данных:
а) отсутствие первичной учетной медицинской документации пациентов,
б) ведение первичной учетной медицинской документации пациентов не соответствует законодательству Российской Федерации,
в) отсутствие в первичной учетной медицинской документации информации о включении пациента в конкретное клиническое исследование.
Если в медицинской организации используется особый порядок ведения первичной медицинской документации пациентов (например, для нетерапевтических медицинских исследований), этот порядок в любом случае:
• не должен противоречить действующему российскому законодательству,
• должен соблюдать общие принципы ведения медицинской документации пациентов, в частности предполагать обязательную регистрацию документа в лечебном учреждении,
• быть понятным, исходя из логики работы медицинского учреждения и особенностей проведения исследования,
• должен быть утвержден руководителем медицинской организации, осуществляющей проведение исследования.
2. Данные в первичной медицинской документации пациента не подтверждают данные, содержащиеся в массиве, путем обработки которого были получены результаты клинического исследования:
а) отсутствие в первичной учетной медицинской документации информации о проведенных пациенту обследований и их результатах; в то же время, эти данные присутствуют в массиве, который использовался для обработки в целях получить результаты КИ,
б) указанные в первичной учетной медицинской документации результаты обследований не соответствуют данным в массиве, который использовался для обработки.
3. Данные получены несоответствующими протоколу методами:
а) пациент не соответствует основным (в первую очередь подтверждающим диагноз) критериям включения/исключения, описанным в протоколе клинического исследования,
б) указанные в первичной учетной медицинской документации результаты обследований соответствуют данным в массиве, который использовался для обработки, но получены методами, отличающимися от описанных в протоколе КИ.
4. Данные пациента получены с существенным нарушением действующего российского законодательства (в т. ч. правил надлежащей клинической практики):
а) отсутствие разрешения на проведение КИ лекарственного препарата, выданного уполномоченным федеральным органом исполнительной власти (ст. 38 ч. 4 -- здесь и далее ссылки на Федеральный закон №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» в ред. Федерального закона от 22.12.2014 №429-ФЗ),
б) проведение клинического исследования в организации, не аккредитованной уполномоченным федеральным органом исполнительной власти (ст. 38 ч. 7), либо в организации, не указанной в разрешении на проведение клинического исследования лекарственного препарата, выданном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти,
в) отсутствие этической экспертизы, проведенной советом по этике, созданным в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти, в целях выдачи заключения об этической обоснованности возможности проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения (ст. 39.1 ч. 1), либо отрицательное заключение совета по этике о возможности проведения клинического исследования,
г) отсутствие договора о проведении клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, заключаемого между организацией, получившей разрешение уполномоченного федерального органа исполнительной власти на организацию проведения такого исследования, и медицинской организацией, осуществляющей проведение такого исследования (ст. 41 ч. 1),
д) отсутствие информационного листка пациента, подписанного пациентом или его законным представителем (ст. 43 ч. 3),
е) отсутствие страховки от риска причинения вреда жизни, здоровью пациента в результате проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения (ст. 44),
ж) отсутствие документов, подтверждающих указанные в информационном листке пациента выплаты субъектам исследования; эти документы должны находиться в медицинской организации, осуществляющей проведение исследования, или в другой организации, выполняющей функции оплаты пациентам или добровольцам, в соответствии с действующим законодательством Российской Федерации, в частности правилами налогового и бухгалтерского учета.
Кроме того, отсутствие документов, подтверждающих указанные в информационном листке пациента выплаты субъектам исследования, может быть связано с фальсификацией данных («субъект исследования не существует»), и свидетельствовать либо о нарушении прав субъекта («субъект существует, но не выполнены обязательства, указанные в информационном листке пациента»), либо о нарушении действующего законодательства (Налогового кодекса Российской Федерации, правил налогового и бухгалтерского учета).
Стоит еще раз подчеркнуть, что существующая международная практика (например, Европейского агентства по медицинским продуктам) считает нарушение прав, безопасности или благополучие субъектов исследования крайне серьезными («критическими») нарушениями, которые могут служить основанием для изъятия данных из анализа. Например, основополагающий в этой области европейский документ «Points to consider GCP inspection findings and the benefit-risk balance» содержит специальное разъяснение по этому поводу.
Объем данных, исключаемых из анализа.
Невозможно указать некий «предел недостоверных данных» (например, 5 или 10%), допустимых в массиве, при котором сохраняется «доказательность» результатов. В любом случае при наличии недостоверных данных требуется повторный анализ. Приведем два примера.
Представим, что в анализе эффективности препарата для лечения артериальной гипертонии 10% недостоверных данных более или менее равномерно распределены по всему диапазону значений величины артериального давления после лечения. Тогда изъятие этих данных из массива, скорее всего, не повлияет существенно на среднее значение и позволит сохранить статистическую значимость изменения первичной переменной интереса. Но если эти 10% сконцентрированы (предположим, вследствие намеренной фальсификации) у нижней границы диапазона артериального давления после лечения (другими словами, эти 10% пациентов – как раз те, у которых отмечалось наибольшее снижение артериального давления), тогда влияние на среднее значение будет огромным.
Предположим, что, рассматривая анализ безопасности, мы сталкиваемся всего с 5% сокрытых (т. е., по сути, сфальсифицированных) данных. А теперь представим, что в конкретном КИ пять пациентов из ста умирали от нежелательной лекарственной реакции, связанной с применением исследуемого препарата. Много это или мало? Вопрос, не требующий ответа.
Предотвратить сокрытие данных помогает ведение первичной медицинской документации (медицинской карты амбулаторного больного, медицинской карты стационарного больного) как предписано в действующем законодательстве, в частности, обязательная регистрация карт в медицинском учреждении в соответствии с обычной практикой работы этого учреждения.
Возможен следующий подход:
а) при наличии нарушений, описанных в п. 4 (а-г), из анализа исключаются данные всех пациентов, включенных в клиническое исследование в данной медицинской организации,
б) при наличии нарушений, описанных в п. 1 (а-в), п. 4 (д-ж), из анализа исключаются данные только тех пациентов, у которых выявлены указанные нарушения; если указанные нарушения выявлены у половины и более пациентов, включенных в клиническое исследование в данной медицинской организации, из анализа исключаются данные всех пациентов, включенных в клиническое исследование в данной медицинской организации,
в) при наличии нарушений, описанных в п. 2 (а-б) и п. 3 (а-б), из анализа исключаются данные только тех пациентов, у которых выявлены указанные нарушения.
Таким образом, после появления ст. 65 ч. 2 Федерального закона №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (в ред. Федерального закона от 22.12.2014 №429-ФЗ), применение которой может существенным образом повлиять на российский фармацевтический рынок, перед уполномоченными органами Российской Федерации стоит до крайности ответственная задача определить условия, при которых может быть приостановлено применение лекарственного средства. Прямое использование понятия «недостоверность результатов клинического исследования» и дословная трактовка положения закона, на наш взгляд, может привести к необоснованному приостановлению применения лекарственного средства в ситуации, когда данные клинического исследования формально можно считать недостоверными (например, при серьезных нарушениях, выявленных у нескольких пациентов), но все же подтверждающими благоприятное отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата.
ИСТОЧНИКИ
1. Федеральный закон №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (в ред. Федерального закона от 22.12.2014 №429-ФЗ).
2. Национальный стандарт Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» ГОСТ Р 5239-2005. Федеральное агентство по техническому регулированию и метрологии.
3. Classification and analysis of the GCP inspection findings of GCP inspections conducted at the request of the CHMP (Inspection reports to EMA 2000-2012). 01 December 2014. INS/GCP/46309/2012. Compliance and Inspections.
4. ICH Harmonised Tripartite Guideline Guideline For Good Clinical Practice E6(R1). Current Step 4 version dated 10 June 1996.
5. Points to consider on GCP inspection findings and the benefit-risk balance. 19 September 2012. EMA/868942/2011. Good Clinical Practice Inspectors Working Group (GCP IWG).
6. Pocock, Stuart J. Clinical Trials: A Practical Approach. John Wiley & Sons, 1997, ISBN 0-471-96883-8. 266.
7. Principles and Practice of Clinical research. 2nd edition. Edited by John I. Gallin, Frederick P. Ognibene. Academic Press (Elsevier). 2007. ISBN 978-0-12-369440-9. 430.
