Е.А. СЕРГЕЕВА, врач-терапевт ФГБУ «Поликлиника №2» УД Президента РФ, 74sergeeva@mail.ru;
О.Н. МИНУШКИН, д.м.н., проф., заведующий кафедрой гастроэнтерологии ФГБУ «УНМЦ» УД Президента РФ
В работе представлены результаты анализа структуры заболеваний, протекающих с синдромом холестаза в поликлинической практике. При изучении структуры этиологии холестаза исследованием было выявлено значительное преобладание необструктивного холестаза (76,3% случаев), в структуре которого ведущее место занимают гепатиты различной этиологии (87,8% случаев). Анализ причин обструктивного холестаза показал, что чаще всего выявляется желчнокаменная болезнь и постхолецистэктомический синдром (83%). Причину холестаза установить не удалось в 6% случаев в связи с трудностью диагностики на амбулаторном этапе, что потребовало обследования в стационарных условиях. Установление причин холестаза в поликлинических условиях необходимо для рационального составления программы обследования, лечения и профилактики осложнений с целью повышения качества оказания медицинской помощи.
По современным представлениям, под холестазом понимают нарушение синтеза, секреции и оттока желчи. В зависимости от степени холестаза может происходить «обратное поступление» в печень веществ, которые должны поступать с желчью в кишечник.
Функционально обструктивный холестаз означает снижение секреции, канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и органических анионов (билирубина, желчных кислот). Морфологически холестаз характеризуется накоплением желчи в гепатоцитах (внутрипеченочный холестаз) или желчных путях (внепеченочный холестаз).
Внепеченочный холестаз развивается при механической обструкции магистральных внепеченочных или внутрипеченочных протоков. Наиболее частой причиной внепеченочного холестаза являются камни общего желчного протока.
Внутрипеченочный холестаз развивается при отсутствии обструкции магистральных желчных протоков и является следствием нарушения метаболизма желчных кислот. При проведении дифференциальной диагностики следует помнить, что холестаз может встречаться при многих заболеваниях (табл. 1).
Любой патологический процесс в печени (с поражением гепатоцитов и/или желчных канальцев) может сопровождаться холестазом (гепатоцеллюлярным или канальцевым) и иметь различную степень выраженности [7].
Лабораторными маркерами холестаза являются: повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), билирубина, лейцинаминопептидазы и 5-нуклеотидазы.
Инструментальными методами диагностики холестаза являются:
- ультразвуковое исследование органов брюшной полости (УЗИ);
- рентгенологические методы исследования: рентгенологическое исследование органов брюшной полости, компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ);
- эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС);
- эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ);
- пункционная биопсия печени.
Выявленный на поздней стадии и не леченный внепеченочный холестаз нередко приводит к развитию вторичного билиарного цирроза печени, а если холестаз обусловлен неопластическим процессом, то к генерализации последнего [12]. При выявлении причинного фактора возможно проведение этиологического лечения: удаление камня, резекция опухоли, своевременная отмена лекарственного препарата, дегельминтизация. При наличии обструкции билиарного тракта и невозможности радикального лечения необходимо восстановление дренажа желчи (баллонная дилатация стриктур, эндопротезирование, билиодигестивные анастомозы).
Разнообразие поражений печени, которые сопровождаются синдромом холестаза, его осложнения ставят перед врачом сложную задачу правильной диагностики заболеваний и определения дальнейшей тактики лечения. Знание и использование в повседневной поликлинической практике рациональной методики диагностики холестаза может позволить избежать диагностических ошибок, эффективнее провести лечение и профилактику осложнений.
Целью настоящего исследования явилось изучение причин и особенностей диагностики холестаза в поликлинической практике.
В исследование было включено 300 пациентов (142 мужчины, 158 женщин в соотношении 1:1,02; средний возраст составил 58,9 ± 9,3 года). Критерием включения пациентов в исследование было наличие маркеров холестаза по результатам биохимического анализа крови (увеличение значений ГГТП и ЩФ в 1,5 раза и более раз по сравнению с нормой). Клиническое обследование пациентов включало: анализ жалоб и анамнеза, данных объективного осмотра; общий и биохимический анализы крови (липидный профиль, протромбин, глюкоза, белок, электрофорез белков, ГГТП, ЩФ и др.); общий анализ мочи, кала; определение маркеров вирусных гепатитов (А, В, С, D, ТТV, G, ЕВ, СМV) методами иммуноферментного анализа и/или ПЦР; спектра аутоиммунных антител (антинуклеарные антитела (АNA), к гладкой мускулатуре (SMA), антимитохондриальные (АМА), печеночно-почечные (LKM) микросомальные); онкомаркеров.
Из инструментальных методов исследований использовались УЗИ, ЭГДС, фиброколоноскопия, рентгенологическое исследование желудочно-кишечного тракта, по показаниям – КТ или МРТ брюшной полости, пункционная биопсия печени и ЭРХПГ (в стационарных условиях).
В результате проведенного исследования выявлено, что у подавляющего большинства больных был диагностирован необструктивный холестаз (76,3% случаев), удельный вес обструктивного холестаза составил 17,3% случаев. В 6% случаев на поликлиническом этапе причины холестаза установить не удалось, что обусловлено трудностью диагностики в амбулаторных условиях, отказом больных от госпитализации с целью проведения пункционной биопсии печени для уточнения диагноза (рис. 1).
Независимо от причины, вызвавшей холестаз, клинические и биохимические проявления внутри- и внепеченочного холестаза во многом были идентичны, однако имелись некоторые отличия. Так, клиническим признаком внутрипеченочного холестаза, помимо желтухи в 4,4% случаев, был кожный зуд, который возник у 10% больных до появления желтухи и имел постоянный характер. При внепеченочном холестазе кожный зуд часто носил преходящий характер (13,2% случаев), нередко вообще отсутствовал (81,1% случаев), а если появлялся, то уже на фоне имеющейся желтухи (5,7% случаев), а не предварял ее, как это имело место при внутрипеченочном холестазе. Биохимические исследования, направленные на выявление холестаза и повреждения паренхимы печени, проводились неоднократно, поскольку в начальных стадиях, в частности при механической желтухе, эти тесты были в пределах нормы (9,4% случаев).
Анализ причин возникновения обструктивного холестаза показал, что у подавляющего большинства пациентов, по данным исследования, преобладала желчнокаменная болезнь и постхолецистэктомический синдром (табл. 2).
Рассмотрим подробно наиболее частую причину обструктивного холестаза. Распространенность желчнокаменной болезни (ЖКБ) среди взрослого населения в Европе составляет 15–18%. По эпидемиологическим данным, в России ЖКБ выявляется у 13–20% населения, что соответствует распространенности заболевания в развитых странах мира [9, 10]. Одним из традиционных методов лечения ЖКБ, особенно при обострении хронического калькулезного холецистита, является холецистэктомия. Так как холецистэктомия не устраняет важных патогенетических механизмов ЖКБ (дисхолию, избыточный синтез холестерина, дефицит желчных кислот, дисфункцию сфинктерного аппарата желчных путей), то и всевозможные клинические проявления билиарной гипертензии на фоне внутрипеченочного и в ряде случаев внепеченочного холестаза продолжают беспокоить таких больных, значительно снижая их качество жизни [9, 13]. Постхолецистэктомический синдром (ПХЭС) – это совокупность функциональных и/или органических изменений, связанных с патологией протоковой системы и сфинктеров, усугубленных холецистэктомией или развившихся самостоятельно в результате технических погрешностей ее выполнения [6].
В нашем исследовании ПХЭС был установлен в 20,6% случаев из всех больных с обструктивным холестазом.
Желтушный вариант ПХЭС, характеризующийся периодически возникающей субиктеричностью кожных покровов и склер, болью в правом подреберье, был зарегистрирован в 7,5% случаев. Клинически асимптомный вариант с отсутствием жалоб и наличием изменений в биохимических показателях крови (высокие значения билирубина, ГГТП, ЩФ, панкреатической амилазы, липазы) и дилатацией общего желчного протока более 1 мм установлен в 13,2% случаев.
Таким образом, учитывая преобладающую долю ЖКБ в развитии обструктивного холестаза, необходимо осуществление своевременной диагностики заболевания и коррекции холестаза, что позволит предотвратить осложнения.
По результатам нашего исследования при рассмотрении причин возникновения необструктивного холестаза ведущее место занимают гепатиты различного генеза (табл. 3).
По результатам исследования большую часть в структуре гепатитов, протекающих с синдромом холестаза, составили вирусные гепатиты (25,9% случаев), что связано с хроническим течением данных инфекций (рис. 3).
Вирусные гепатиты, в особенности хронические, тесно связаны с соматической патологией и могут оказаться в поле зрения врача любой специальности. Наличие синдрома холестаза, как правило, отягощает течение хронического гепатита, в частности, утяжеляет общее состояние больного, снижает эффективность обычно применяемых лекарственных препаратов. По результатам проведенного нами исследования преимущественно хронический вирусный гепатит В сопровождался внутрипеченочным холестазом (42,3% случаев), несколько меньше – хронический вирусный гепатит С (38,4% случаев).
Лекарственные гепатиты с синдромом холестаза были выявлены в 5,9% случаев, в т.ч. с синдромом цитолиза в 16,6% случаев, и были обусловлены использованием следующих лекарственных препаратов: валтрекс, липримар, рифампицин в сочетании с изониазидом; варфарин; эстрогены; тамоксифен. Таким образом, врач практически любой специальности может столкнуться с лекарственным холестазом. Описаны гепатотоксические реакции практически на 2 тыс. лекарственных препаратов. В 80% случаев лекарственные поражения печени проявляются либо изолированным холестазом, либо в сочетании с цитолизом, что совпадает с результатами нашего исследования. Диагноз лекарственного поражения печени нами устанавливался при наличии в анамнезе указаний на прием любого лекарственного препарата, при исключении других причин.
Лечение лекарственных гепатитов заключалось в отмене всех лекарственных препаратов, кроме тех, которые нужны по жизненным показаниям. Во многих случаях отменить лекарственный препарат, вызвавший лекарственное поражение печени, было невозможно. Рациональным подходом в таких ситуациях является одновременное назначение препаратов гепатопротективного действия [2].
Аутоиммунные гепатиты, сопровождаемые холестазом, были выявлены в 2,5% случаев только у женщин в возрасте от 45 до 55 лет. Диагноз аутоиммунного гепатита (АИГ) был установлен на основании высокого титра (> 1:80) АNA и/или SMA, антиLKM при исключении других причин хронического гепатита. У всех больных регистрировалось 3–10-кратное повышение уровня трансаминаз.
По данным исследования, в 23,9% случаев причиной холестаза стал алкогольный гепатит, который протекал с выраженным кожным зудом (8,3% случаев), желтухой, с обесцвечиванием кала и потемнением мочи (18,7% случаев), что потребовало дифференциальной диагностики с механической желтухой. Диагноз алкогольного гепатита основывается на данных анамнеза, выявлении характерных признаков злоупотребления алкоголем, лабораторных исследованиях и исключении других возможных причин поражения печени (инфицирование вирусами гепатита, лекарственное и токсическое поражение печени) [1]. При осмотре выявлялись следующие признаки злоупотреблением алкоголя (алкогольный «орнамент»): значительное увеличение размеров печени (37,5% случаев), гинекомастия (6,2% случаев), контрактура Дюпюитрена (10,4% случаев), «кожные телеангиоэктазии» (14,5% случаев), ринофима (4,1% случаев), инъекция сосудов склер (47,9% случаев), пальмарная эритема (22,9% случаев). Помощь в диагностике оказали и лабораторные маркеры злоупотребления алкоголем: повышение активности ГГТП в крови (95,8% случаев), повышение содержания в крови IgA (16,6% случаев), увеличение среднего объема эритроцита (60,4% случаев), активность АСТ превышала активность АЛТ (АСТ/АЛТ >2) (68,7% случаев), повышение содержания в крови углевод-дефицитного трансферрина (2% случаев). Развитие выраженного холестаза при алкогольной болезни печени было показанием для назначения препаратов урсодезоксихолевой кислоты. Именно в начальной стадии (на стадии стеатоза), когда отсутствовали яркие клинические и лабораторные признаки заболевания, лечебные мероприятия были наиболее эффективными.
В последние годы особый интерес гепатологов во всем мире привлекает неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБ). Неалкогольную «жировую печень» в качестве самостоятельной нозологической единицы впервые описал J. Ludwig в 1980 г., обнаружив в печени не злоупотреблявших алкоголем пациентов изменения, сходные с таковыми при алкогольном гепатите [11]. Данный диагноз правомочен в том случае, если более 5–10% массы печени составляет жир, причем преимущественно в виде триглицеридов (ТГ), однако в сочетании данной патологии с воспалительным процессом можно судить о неалкогольном стеатогепатите (НАСГ). Настоящим исследованием установлено, что внутрипеченочный холестаз при НАСГ выявлен в 22,9% случаев, что совпадает с данными других авторов (в 17,9%) [4].
Клиническая симптоматика в группе больных с НАСГ была скудна и неспецифична, часто заболевание протекало бессимптомно (82,6% случаев). Биохимическая картина характеризовалась умеренно выраженным цитолитическим синдромом – повышением активности АЛТ и АСТ (54,3% случаев), маркеров холестаза (увеличение значений ЩФ и ГГТП обычно не превышало 2–3 нормы).
Второй по значимости этиологической причиной необструктивного холестаза установлен первичный билиарный цирроз (ПБЦ). В 84,6% случаев ПБЦ был диагностирован у женщин, преимущественно в возрасте 50–60 лет. Заболевание протекало в течение ряда лет (в среднем до 4 лет) с жалобами на слабость и снижение работоспособности. Первым, характерным для ПБЦ симптомом в 46,1% случаев был упорный кожный зуд разной степени интенсивности. Диагностика базировалась на основании выявления AMA типа М2 в сочетании со специфической морфологической картиной (пункционная биопсия печени проведена у 3 больных в условиях стационара). При проведении дифференциальной диагностики ПБЦ учитывалось, что антимитохондриальные антитела встречаются и при других заболеваниях (например, коллагенозах, кардиомиопатиях) [8]. Это приводило к необходимости дифференцирования антител и их целевых антигенов.
Особого внимания для рассмотрения заслуживает внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ). Впервые о внутрипеченочном холестазе беременных упоминается в публикациях 1881 г., но лишь в 1952 г. скандинавские клиницисты выделили и подробно описали его. Количество случаев ВХБ на 10 тыс. беременностей определяется географическими и этническими различиями [15]. В нашем исследовании ВХБ составил 1,3% случаев, что совпадает с данными литературы [3]. ВХБ является причиной 20% всех гепатопатий во время беременности, развивается в третьем триместре беременности, но может проявиться и во втором (а иногда и в первом) триместре [14].
Таким образом, установление причины синдрома холестаза в амбулаторных условиях является нелегкой задачей. Данные поликлиники, как многопрофильной медицинской организации, обслуживающей относительно постоянный контингент, более точно отражают характер распределения причин холестаза в популяции по сравнению с материалами, полученными в специализированных центрах. В связи с чем своевременная диагностика синдрома холестаза в амбулаторных условиях имеет большое практическое значение для повышения качества оказания медицинской помощи, оценки состояния здоровья пациента, прогнозирования риска осложнений и дифференцированного подхода к лечению.
Проведенным нами исследованием установлено, что диагностика синдрома холестаза требует проведения следующей программы обследования:
- ультразвуковое исследование органов брюшной полости;
- рентгенологическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки (по показаниям компьютерная томография, магнитно-резонансная томография; МР-холангиография и др.);
- эндоскопическое исследование желудочно-кишечного тракта;
- определение маркеров вирусных гепатитов, спектра аутоиммунных антител, онкомаркеров;
- пункционная биопсия печени и ЭРХПГ (по показаниям в стационарных условиях).
По результатам проведенного исследования можно сделать следующие выводы:
1. Основным методом диагностики синдрома холестаза является изучение биохимических показателей крови при обязательном включении маркеров холестаза (щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы, билирубина).
2. При изучении структуры синдрома холестаза установлено, что необструктивный вариант составил 76,3% случаев, обструктивный – 23,7% случаев.
3. Лабораторно-инструментальный комплекс поликлинического этапа обеспечивает этиологическую и патогенетическую диагностику в 94% случаев; в 6% случаев необходимо обследование в стационарных условиях с целью проведения пункционной биопсии.
4. Своевременное установление этиологической причины холестаза позволяет составить адекватную программу лечения и наблюдения больных и тем самым приводит к повышению качества оказания медицинской помощи в амбулаторных условиях.
Литература
1. Абдурахманов Д.Т. Алкогольный гепатит: клиническая характеристика, течение и прогноз //Фарматека. – 2008. – №2. – С. 28–29.
2. Буеверов А.О. Возможности патогенетической терапии внутрипеченочного холестаза при лекарственных поражениях печени // Российские медицинские вести. – 2010. – №4, Т. 15. – С. 3–4.
3. Вольфган Герок, Хуберт Е. Блюм. Заболевания печени и желчевыделительной системы // Прак. рук. / пер. с нем., под общ. ред. акад. РАМН В.Т. Ивашкина, проф. А.А. Шептулина. – М.: МЕДпресс-информ. – 2009. – С. 33–37.
4. Голованова Е.В. Диагностика и лечение внутрипеченочного холестаза при хронических заболеваниях печени // Дис. д.м.н. – М., 2008. – С. 275.
5. Горшкова З.А. Внутрипеченочный холестаз беременных // MedicusAmicus. – 2008. – №5. – С. 2–3.
6. Ильченко А.А. Тактика ведения больного с постхолецистэктомическим синдромом. // Гастроэнтерология, приложение consiliummedicum. – 2009. – №2. – С. 17.
7. Кан В.К. Диагностика и лечение больных с синдромом холестаза. // Русский медицинский журнал. – 1998. – №7. – С. 460–472.
8. Минушкин О.Н. Урсодеоксихолевая кислота (урсосан) в практике терапевта и гастроэнтеролога // Методическое пособие. – М., – 2009. – С. 13.
9. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения // Руководство для практикующих врачей. Под ред. В.Т. Ивашкина. Серия для практикующих врачей. – М.: «Литтерра». – 2003. – Т. 4. – С. 362–363.
10. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевание печени и желчных путей // Прак. рук. / пер. с англ. // под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. М.: ГЭОТАР-МЕД. – 2002. – С. 676.
11. Широкова Е.Н. Холестаз: вопросы патогенеза, диагностики и лечения // СonsiliumMеdicum. – 2007. – Т. 9. – №7. – С. 18–21.
12. Яхонтова О.И., Рутгайзер Я.М., Валенкевич Л.Н. Дифференциальный диагноз основных синдромов при заболеваниях внутренних органов // Петрозаводск. – 1995. – С. 209.
13. Bianchi G., Bugianesi E. et al. Glutation kinetics in normal man and in patients with liver cirrosus // Am. J. Hepatology. – 1997. – №3. – P. 606–613.
14. Glantz A., Marschall H.U., Lammert F., Mattsson L.A. // Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a randomized controlled trial comparing dexamethasone and ursodeoxycholic acid. Hepatology. – 2005.–42(6 ). – Р.1399–1405.
15. Lammert F., Marschall H.U., Glantz A., Matern S. // Intrahepatic cholestasis of pregnacy: molecular pathogenesis, diagnosis and management. J Hepatol. – 2000. – Р.1012–1021.
См. приложение
