Биофармацевтические препараты и особенности контроля их качества

Р.У. ХАБРИЕВ, акад. РАН, д.м.н., д.ф.н., директор ФГБНУ «Национальный НИИ общественного здоровья им. Н.А. Семашко», Н.О. КАМАЕВ, к.ф.н., исполнительный     директор ассоциации «Российское антидопинговое агентство РУСАДА», Т.И. ДАНИЛОВА, к.б.н., старший научный сотрудник, консультант-технолог ООО «Биоцентр», Е.Г. КАХОЯН, генеральный директор Российской фармацевтической компании «Фарма»

В статье рассматриваются особенности биотехнологических/биологических лекарственных препаратов, которые имеют биологическое происхождение и обладают сложной гетерогенной молекулярной структурой. В настоящее время невозможно достоверно оценить все биологические и клинические свойства белков (ферментов) этих лекарственных средств. Можно произвести только похожий препарат — биосимиляр, который представляет собой воспроизведенное биотехнологическое лекарственное средство, схожее с произведенным впервые (оригинальным) лекарственным средством и представленное на регистрацию. Именно поэтому при государственной регистрации к таким препаратам должны предъявляться особые требования.

Введение

В настоящее время на мировом рынке присутствует около 220 биопрепаратов и более 250 находятся в стадии разработки.

Объем мирового рынка биотехнологий на сегодняшний день оценивается в 270 млрд долл., а прогнозируемые темпы роста составляют 10--12% в год до 2020 г. Таким образом, ожидается, что объем рынка вырастет более чем в два раза и составит около 600 млрд долл. к 2020 г. Стратегической целью Комплексной программы развития биотехнологий в Российской Федерации до 2020 г. является выход России на лидирующие позиции в отрасли, в т. ч. биофармацевтики, на развитие которой планируется выделить до 2020 г. 106 млрд долл.[4].

Российский рынок медицинских биопрепаратов в сравнении с рынком развитых стран невелик: по данным портала doctor-piter.ru, его объем составляет около 2,2 млрд долл. против 20 млрд долл. в США. В основном это рынок традиционной биофармацевтики (диагностические или профилактические средства: вакцины, бактериофаги, тест-системы и т. д.) [14].

Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 г. предусматривает повышение конкурентоспособности отечественной фармацевтической промышленности путем гармонизации российских стандартов по разработке и производству лекарственных средств с международными требованиями [10]. Роль биотехнологии возрастает год от года.

В Европе около половины всех лекарств, выписываемых врачами, – дженерики, при этом на них приходится лишь 18% затрат на лекарственную терапию. По данным аналитического агентства IMS Health, за последние 10 лет широкое применение дженериков позволило американской системе здравоохранения сэкономить 734 млрд долл. Если попытаться провести параллель с Россией, то эта сумма позволила бы россиянам бесплатно пользоваться лекарствами в течение 60 лет.

Основная часть

В зарубежной практике, в частности в Евросоюзе и США, считается, что дженерик (генерик) как препарат, химически идентичный оригинальному, может быть произведен только для химических препаратов.

Дженерики имеют сравнительно простую структуру молекулы действующего вещества. С помощью методов современного химического анализа идентичность молекулы дженерика молекуле оригинального препарата может быть проверена на 100%. Именно поэтому для регистрации аналогов химических препаратов достаточно доказать идентичность действующего вещества и провести фармакокинетические исследования.

В настоящее время начинается конкуренция между традиционными синтетическими ЛС и биофармацевтическими препаратами. Становится привычным новый термин «биофармация».

Действующее вещество биотехнологических препаратов имеет биологическое происхождение и является производным от живых клеток, обладает сложной гетерогенной молекулярной структурой. Исходным субстратом служат клетки животного происхождения или микроорганизмы.

Действующее начало биотехнологических/биологических препаратов обычно представлено биополимерами. Чаще всего это протеин, который имеет сложную пространственную структуру — -- первичную, вторичную, третичную и даже четвертичную. В одну молекулу может входить до 1 300 аминокислот, а также дополнительные молекулы, например, сахара. Эти сложные биополимеры имеют молекулярную массу, в сотни и даже тысячи раз большую, чем вещества, получаемые методом химического синтеза. В их создании большое значение придается как самой формуле -- молекуле, так и биотехнологическому процессу ее производства. Ведь речь идет о синтезе сложных белковых структур, имеющих определенные пространственные характеристики, большую молекулярную массу, сложное строение.

Причем в настоящее время практически не существует таких аналитических методик, которые позволяли бы оценить все биологические и клинические свойства белков в биотехнологических препаратах и на 100% подтвердить их идентичность веществам, которые использованы в оригинальных препаратах. Выделить из живых организмов полностью идентичный аналог затруднительно. Можно произвести только похожий препарат — -- биосимиляр, который представляет собой воспроизведенное биотехнологическое ЛС, схожее с произведенным впервые (оригинальным) ЛС и представленное на регистрацию после истечения срока действия патента оригинального ЛС (similar biological medicinal product). Или, в другой терминологии, — -- биоаналог, биоаналогичный препарат, биоподобный препарат, follow-on protein products (препарат, подобный белковым лекарственным средствам). Подобные биологические лекарственные препараты (ЛП) не являются дженериками, поэтому могут быть незначительные различия между биоподобными препаратами разных производителей и/или в сравнении с оригинальным препаратом, и эти различия могут быть не видны до тех пор, пока не будет накоплен длительный опыт их применения. Как уже отмечалось, биоподобные препараты не могут быть на 100% идентичны оригинальным биотехнологическим ЛС. Полностью оценить различия эффективности и безопасности между оригинальными биотехнологическими препаратами и биосимилярами можно только в ходе клинических испытаний.

Активное вещество биосимиляра сходно с активным веществом биологического эталонного препарата. Подразумевается, что биоподобные ЛС эквиваленты по своим основным терапевтическим и фармакологическим характеристикам оригинальным препаратам [16].

Согласно определению ЕМЕА (European Medicines Evaluation Agency –  Европейское агентство по оценке лекарственных средств) и FDA (Food and Drug Administration -- Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США), к биотехнологическим ЛП относятся только продукты, полученные методом генной инженерии или гибридомной технологии. Препараты, выделенные из тканей животных и человека, не являются биотехнологическими, а рассматриваются как биологические.

Согласно Директиве ЕМА (European Medicines Agency), биологическое ЛС –  это средство, лекарственной субстанцией которого является биологическая субстанция. Последняя в свою очередь определяется как субстанция, продуцируемая или экстрагируемая из биологического источника, для определения качества которой нужны комбинация физико-химико-биологических исследований, описание процесса производства и его контроля [18].

Секция биотехнологии Немецкой ассоциации исследовательских фармацевтических компаний (Verband Forschender Arzneimittelhersteller – -- VFA) предлагает определять биологическое/биотехнологическое ЛС как применяемое наружно или внутрь в целях профилактики, диагностики in vivo или терапии, действующее вещество которого, выделенное из биологической ткани или культуры живых клеток, характеризуется сложной молекулярной структурой. Это определение, по мнению специалистов, является наиболее полным.

В Японии воспроизведенный биологический препарат – биосимиляр –  это препарат, эквивалентный и однородный оригинальному биофармацевтическому препарату с точки зрения качества, эффективности и безопасности, который разрабатывается производителями (Pharma Japan, Guidanceon biosimilars issued by Korosha, March 2009, PHJP42).
Обобщив регуляторные документы ВОЗ, США и Евросоюза, А.Н. Васильев с соавт. предлагает следующее определение: «Биологически аналогичный ЛП (биоаналог) —  препарат, содержащий биологическую фармацевтическую субстанцию, производимую биологическим источником или получаемую из него, сходный с ЛП сравнения (оригинальным лекарственным препаратом) по качеству, безопасности и эффективности, а выявленные отличия от оригинального препарата не имеют клинической значимости». Биоаналоги не подпадают под определение воспроизведенного ЛП прежде всего в силу различий в исходном сырье и технологии производства [3].

Точное воспроизведение биопрепарата, т. е. получение идентичных по эффективности и безопасности оригинальному препарату копий, невозможно. Именно поэтому при государственной регистрации к таким препаратам должны предъявляться особые требования.

Биосимиляры и эталонные биологические продукты используются обычно в тех же дозах для лечения тех же болезней, но в некоторых случаях после соответствующих доклинических и клинических испытаний дозы биоаналогичного препарата можно изменить, а показания к медицинскому применению -- расширить. Целью исследований сопоставимости является выявление любого неблагоприятного воздействия изменений, внесенных в технологический процесс, на свойства готового ЛП. Для определения влияния изменений производственного процесса на качество продукта должны быть изучены не только очевидные, но и потенциальные последствия этих изменений. Для подтверждения сопоставимости необходимо показать, что специфические промежуточные продукты сопоставимы или что измененный процесс может обеспечивать соответствующий уровень удаления связанных с процессом или продуктом примесей. Различия между профилями примесей биологически аналогичного ЛП и препарата сравнения также необходимо обосновать и рассмотреть в каждом отдельном случае, а в сравнительных исследованиях показать влияние параметров качества на эффективность и безопасность [3]. Следует доказать, что методы контроля, используемые на этапах производственного процесса, включая новые, гарантируют способность обеспечить необходимый контроль продукта. Измененные этапы процесса производства должны быть валидированы. Контрольные точки производства должны гарантировать, что процесс после внесения изменений является контролируемым и поддерживает выпуск продукта надлежащего качества [1, 8].

Следует обратить внимание на необходимость оценки стабильности препарата, поскольку при изменении производственного процесса даже небольшая модификация процедур производства, в т. ч. на ранних этапах процесса производства субстанции, может вызвать изменения стабильности готового препарата, полученного после внесенных изменений. Любые изменения, которые могут привести к изменению структуры белка, показателей чистоты, а также профиля примесей, должны быть оценены в отношении их влияния на стабильность, поскольку белки часто чувствительны к таким изменениям, как состав буфера, условия обработки и хранения, использование органических растворителей и т. д.   [17].

Недавно установлен перечень критериев оценки биоаналогичности ЛС для доказательства сходства биоаналога и референтного ЛП в ходе их предрегистрационной экспертизы в Российской Федерации [5].

Некоторые биосимиляры могут иметь другие фармакокинетику, скорость выведения из организма, биологическую и терапевтическую активность и иммуногенность по сравнению с эталонным препаратом [13].

Производитель должен доказать, что эффективность, профиль безопасности и уровень иммуногенности препарата сравнимы с соответствующим оригинальным препаратом. Для этого необходимо провести доклинические исследования, клинические исследования, исследования иммуногенности и др.,   также производитель должен представить программу управления рисками с целью постоянного сбора данных о безопасности препарата после выхода на рынок.

Доклинические исследования должны подтвердить режим дозирования биоаналога посредством изучения фармакокинетики препарата, а также фармакодинамические характеристики и профиль безопасности посредством адекватной токсикологической программы [9]. Таким образом, в рамках процесса доклинической разработки ЛП выделяют три основных направления: изучение фармакологической активности действующего вещества; изучение фармакокинетических свойств действующего вещества и лекарственной формы; изучение токсикологических свойств действующего вещества [2].

Изучение биологического аналога в условиях клиники должно подтвердить клиническую сравнительную фармакокинетику, безопасность и эффективность в ходе выполнения клинической программы. Если оригинальный ЛП зарегистрирован более чем по одному показанию к применению, как правило, следует подтвердить эффективность и безопасность биоаналога по каждому заявленному показанию к применению. В определенных ситуациях допускается обосновать и экстраполировать терапевтическую аналогичность, подтвержденную для одного показания, на остальные [3].

В странах Евросоюза применение биопрепаратов регулируется специальными законодательными актами Европейского сообщества, национальными законами (France Law № 2007-248 from 26.02.2007) и подзаконными актами, обязательными для исполнения. Процедура контроля обращения биоподобных ЛС в странах ЕС отвечает принципам централизованной регистрации, соблюдения жестких требований при оценке поданных документов. Препарат сравнения должен иметь регистрацию в ЕС. EMEA разработало специальные требования для регистрации препаратов даже по отдельным группам биосимиляров: соматостатины, эритропоэтины, инсулины, гепарины, интерфероны и др. В целях однозначной идентификации жесткие требования применяются и к присвоению названий биосимиляров. Кроме того, эксперты в ЕС считают, что замена оригинального препарата на биосимиляр должна быть обоснованной, она не может проводиться автоматически, как синонимическая замена.

Патентная защита инновационного биотехнологического ЛС тоже имеет свои отличия, в частности, предусматривает сокращенные сроки действия патентов. Так, в США правительство настаивало на 7-летнем сроке патентной защиты, чтобы пациенты могли быстрее получить доступ к более дешевым биоподобным версиям дорогостоящих лекарств для лечения ряда заболеваний. В их числе сахарный диабет, ревматоидный артрит, злокачественные новообразования и болезнь Паркинсона. Ожидалось, что такая мера даст возможность сэкономить в бюджете здравоохранения около 9 млрд долл. за 10 лет.

Важно отметить, что эра биотехнологических ЛП еще только начинается. Кроме ЕС нормативно-регуляторными правилами, регламентирующими испытания, допуск к медицинскому применению и последующий мониторинг обращения биотехнологических и биоподобных препаратов, не обладают ни США, ни Япония, ни другие развитые страны [15].

В 2015 г. заканчивается срок патентной защиты на многие оригинальные биопрепараты. Затраты на разработку биоаналогов, по прогнозу экспертов, увеличатся с 693 млн долл. в 2011 г. до 4-6 млрд долл. в 2016 г. (табл.).

Более широкие возможности появятся после 2016 г., когда объемы продаж биосимиляров значительно увеличатся, и к 2020 г. на долю сегмента может приходиться уже 10% общего объема рынка биопрепаратов [14].

Недавние исследования подтвердили эту тенденцию и показали, что по итогам 2014 г. рынок биофармацевтических препаратов достиг 160,44 млрд долл. Ожидается, что среднегодовой темп роста данного рынка составит 9,6% в период 2015--2020 гг. Согласно аналитическому отчету компании R&D Market Research, мировой биофармацевтический рынок будет расти ввиду старения населения [19].

До недавнего времени в российском законодательстве не было понятия «биоаналог» или «биосимиляр», но существование проблемы идентичности биосимиляров оригинальным препаратам косвенно признавалось.

В 2014 г. были разработаны правила проведения исследований биоаналоговых ЛС, в которых в качестве биоаналога можно рассматривать «любой лекарственный препарат, только если его эквивалентность инновационному биологическому лекарственному препарату была доказана в рамках комплекса физико-химических, биологических, доклинических и клинических исследований, соответствующих требованиям действующего российского законодательства и данным Правилам» [6].

В Федеральном законе №429-ФЗ от 22.12.2014 «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» официально закреплены такие понятия, как: орфанные, биологические, иммунобиологические, биотехнологические, генотерапевтические, гомеопатические и биоаналоговые ЛП.

С 1 июля 2015 г. законом №429-ФЗ впервые вводится понятие «референтный лекарственный препарат», которое заменит собой в законе «Об обращении лекарственных средств» понятие «оригинальное лекарственное средство».

Биоаналоговый препарат определяется как «биологический препарат, схожий по параметрам качества, эффективности и безопасности с референтным биологическим препаратом в такой же лекарственной форме и имеющий идентичный способ введения. В отличие от воспроизведенных препаратов (дженериков) к биоаналогам не применяется процедура ускоренной регистрации». [11, 12].

ФАС предлагает воспользоваться мировой практикой и признать взаимозаменяемыми ЛС те препараты, которые имеют одно и то же активное вещество, идентичную форму выпуска, дозировку и произведены по стандартам GMP (Good Manufacturing Practice).

Аналогом европейских правил надлежащей производственной практики (GMP) является приказ Минпромторга «Об утверждении правил организации производства и контроля качества лекарственных средств» [7]. Соблюдение правил GMP означает не только надлежащую организацию производства и контроля качества, но и соответствие ЛС требованиям регистрационного досье  по качеству, эффективности и безопасности.

Из вышеизложенного можно сделать вывод, что в настоящее время законодательно определено понятие «биологический лекарственный препарат». При разработке технологии производства биоаналога необходимо доказать, что процесс изменения технологии является контролируемым и поддерживает стабильный выпуск ЛС надлежащего качества. Полностью оценить безопасность, биоэквивалентность или терапевтическую эквивалентность биоаналога по отношению к референтному ЛП можно только в ходе сравнительных доклинических и клинических испытаний.

ИСТОЧНИКИ

1. Авдеева Ж.И., Волкова Н.А., Алпатова Н.А., Солдатов А.А., Борисевич И.В., Медуницын Н.В., Меркулов В.А. Сопоставимость биотехнологических продуктов (субстанции и готового препарата), полученных до и после внесений изменений в процесс производства. Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения, 2013, 2: 48-51.
2. Васильев А.Н. Качественные доклинические исследования — -- необходимый этап разработки и внедрения в клиническую практику новых лекарственных препаратов. М.: Антибиотики и химиотерапия, 2012.   9 с.
3. Васильев А.Н., Ниязов Р.Р., Енгалычева Г.Н., Гавришина Е.В., Тутер Е.А., Бекерман А.Г. Общие принципы и рекомендации по планированию и проведению доклинических и клинических исследований, подтверждению качества биологически аналогичных лекарственных препаратов.   Ремедиум, 2013, 6: 22-27.
4. Комплексная программа развития биотехнологий в Российской Федерации до 2020 года (24 апреля 2012 г.).
5. Миронов А.Н., Меркулов В.А., Лутцева А.И., Ваганова О.А., Бендрышев А.А., Ефремова Т.А., Кириченко Е.В., Швец С.В., Иванайнен Е.В. Подходы к оценке биоаналогичности (биоподобия) биотехнологических лекарственных препаратов: вопросы качества.   Ведомости научного центра средств медицинского применения, 2015, 1: 4-10.
6. Правила проведения исследований биоаналоговых лекарственных средств (биоаналогов). Группа экспертов ведущих российских фармацевтических компаний. Фармакокинетика и фармакодинамика, 2014, 1: 21-36.
7. Приказ Министерства промышленности и торговли РФ от 14.06.2013 №916 «Об утверждении правил организации производства и контроля качества лекарственных средств».
8. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. 1. М.: Гриф и Ко, 2013. 376 с.

9. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. / Под ред. Р.У. Хабриева. М.: Медицина, 2005.   832 с.
10. Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года (утв. приказом Министерства промышленности и торговли Российской Федерации от 23.10.2009 №956).
11. Федеральный закон №61-ФЗ от 12.04.2010 «Об обращении лекарственных средств».
12. Федеральный закон от 22.12.2014 №429-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств».
13. Хасабов Н.Н., Земскова Н.А. Биологические лекарственные средства и их биоаналоги: определение, вопросы качества, идентичности и безопасности. Вестник Росздравнадзора, 2008, 6: 34-38.
14. Широкова И.Р. Биотехнологии на фармрынке. Ремедиум, 2012, 9:   18-25.
15. Ягудина Р.И. Пришла эра биотехнологических лекарств. Новая аптека: эффективное управление, 2012, 2.
16. Ягудина Р.И., Проценко М.В. Биотехнологические лекарственные средства и биосимиляры. М.: Шико,   2012.    288 с.
17. ICH Q1A (R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products. International Conference on Harmonisation. 2003.
18. Similar biological medicinal products (CHMP/437/04) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003517.pdf (дата обращения: 12.08.2012).
19. Режим доступа: http//www.thepharmaletter.com.