Т.Г.КРЫЛОВА, заместитель начальника Управления регистрации изделий медицинского назначения и медицинских технологий – начальник отдела регистрации отечественных изделий медицинского назначения;
М.М.СУХАНОВА, главный специалист-эксперт отдела регистрации отечественных изделий медицинского назначения, suhanovaMM@roszdravnadzor.ru;
Т.Я.КОМАРОВА, инженер 2-ой категории ФГУ «ВНИИИМТ» Росздравнадзора;
М.Е.РОЖДЕСТВЕНСКИЙ, советник Отдела медицинских технологий, д.м.н., проф.;
Н.В.ПЛОТНИКОВ, главный специалист-эксперт Отдела медицинских технологий
Целью работы явилась динамическая оценка отдельных групп ИМН с учетом их производителей, с выявлением при этом наиболее значимых отечественных примеров. Отечественное производство ИМН еще не закончило период экстенсивного развития, что, в основном, касается несложных изделий невысокой научной емкости. Отставание от зарубежных производителей существенно по наиболее сложным диагностическим и лечебным комплексам. Однако уже имеются композиционные и современные технологичные ИМН отечественного производства, позволяющие на их основе совершенствовать дальнейшие разработки. Приведены примеры тканей с нанопокрытием, средств диагностики и изделий для клапанного протезирования в сердечно-сосудистой хирургии.
По результатам работы Управления регистрации изделий медицинского назначения (ИМН) и медицинских технологий в 2009 г. зарегистрировано 1991 ИМН отечественного производства и 1952 ИМН зарубежных производителей, то есть российских на 10% больше. Такая тенденция прослеживается с 2007 г. Однако отдельные позиции оцениваются не в пользу отечественных производителей. К примеру, стоматологических материалов отечественного производства зарегистрировано в 4,5 раза меньше, чем зарубежных; медицинских инструментов в 3 раза меньше; медицинских приборов и аппаратов для функциональной диагностики – в 4 раза меньше; приборов и аппаратов для лабораторных исследований – в 11 раз меньше, приборов и аппаратов для лечения – в 1,5 раза меньше; оборудования медицинского – в 2,5 раза меньше; очковой оптики – в 5 раз меньше.
Тем не менее хирургических материалов отечественного производства зарегистрировано в 1,5 раза больше, чем зарубежных; протезно-ортопедических изделий – в 6,5 раз больше; наборов реагентов для диагностики in vitro – в 3 раза больше.
Целью настоящего исследования явилась динамическая оценка отдельных групп ИМН с учетом их производителей с выявлением при этом наиболее значимых отечественных примеров.
Как видно из рисунка 1, продукция зарубежных производителей прочно удерживает первенство по регистрации стоматологических материалов, несмотря на некоторое снижение представленного объема в 2009 г.
На рисунке 2 представлено соотношение приборов и аппаратов для лабораторных исследований отечественного и зарубежного производства, прошедших регистрацию в 2007-2009 гг., что повторяет динамику регистрации стоматологических материалов. Приведенные данные отражают отставание отечественных производителей в производстве сложной медицинской техники и отдельных материалов, включая полимерные.
Анализ номенклатуры ИМН по их разрешениям в период 2007-2009 гг. показал, что имеются отдельные позиции, где отечественные изделия прочно занимают ведущее положение. Таковыми традиционно остаются протезно-ортопедические изделия, наборы реагентов для диагностики in vitro и хирургические материалы.
Как видно из рисунка 3, в период 2007-2009 гг. отмечалось динамическое увеличение зарегистрированных протезно-ортопедических изделий отечественного производства в абсолютном и относительном соотношении в сравнении с зарубежными. Помимо того что отдельные комплектующие производителей зарубежья все-таки используются, конечные ИМН для индивидуальных целей и в том числе для сложного протезирования производятся в Российской Федерации и считаются отечественными.
Как видно из рисунка 4, наборы реагентов отечественного производства для диагностики in vitro преобладали в числе зарегистрированных в 2007-2009 гг. Особенностью последнего года явилась напряженная ситуация по диагностике и прогнозу «свиного» гриппа.
Весной 2009 г. в связи с высоким уровнем пандемической угрозы высокопатогенного для людей гриппа свиней А/Н1 генеральный директор ВОЗ рекомендовал всем странам немедленно привести в действие планы по противодействию пандемии. В мае этого же года сотрудниками ФГУН ЦНИИЭ Роспотребназора был разработан препарат для быстрой диагностики (идентификации данной разновидности вируса гриппа А) АмплиСенс® Influenza virus A/H1-swine-FL, зарегистрированный в Росздравнадзоре в качестве изделия медицинского назначения: «Набор реагентов для идентификации вируса гриппа свиней А/Н1 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с гибридизационно-флуоресцентной детекцией АмплиСенс® Influenza virus A/H1-swine-FL, производства ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Москва, регистрационное удостоверение № ФСР 2009/05143, дата выдачи: 22.06.2009.
На тот период медицинские испытания проводились на небольшом количестве клинических образцов, что было обусловлено тем, что в Российской Федерации имелось всего несколько единичных завозных случаев заболевания «свиным» гриппом, в то время как по данным на 8 мая 2009 г. 24 страны сообщили о 2384 случаях заболевания, вызванного новым антигенным вариантом вируса гриппа H1N1: в Мехико было зарегистрировано 1112 лабораторно-подтвержденных случаев заболевания людей, в 42 случаях закончившихся летальным исходом, США сообщили о 896 лабораторно подтвержденных случаях заболевания людей, в двух случаях закончившихся летальным исходом. Эти данные свидетельствовали о широком распространении новой разновидности гриппа. На начало ноября 2009 г. в Российской Федерации было выявлено уже несколько тысяч случаев заболевания «свиным» гриппом.
На рисунке 5 представлена динамика разрешений на хирургические материалы в Российской Федерации с явным преобладанием ИМН отечественного производства. Помимо абсолютного и относительного превосходства количественных показателей в период 2007-2009 гг. целесообразно остановиться на отдельных достижениях российских производителей.
Одним из важных этапов оказания первой помощи при травмах является наложение первичной повязки, от качества которой, как указывал великий русский хирург Н.И.Пирогов, «нередко зависит и судьба пострадавшего».
С учетом сложного характера современных боевых травм и того факта, что поражения являются первично микробно-обсеменными, в число требований, предъявляемых к средствам для оказания первой медицинской помощи, помимо сорбции раневого отделяемого, атравматичности, защиты раневой поверхности от внешнего инфицирования, надежной фиксации на ране, нормального парообмена тканей раны, входят требования и по биологической активности и, прежде всего, в части антимикробного действия, позволяющего создать условия для профилактики осложнений и отсроченной смены первичной повязки.
Значительную роль в развитии методологии местного лечения и оказания первой медицинской помощи сыграла разработка биологически активных перевязочных средств с иммобилизованными лекарственными препаратами, позволивших осуществить комплексное как физико-гигиеническое, так и химиотерапевтическое воздействие на течение раневого процесса. Однако применение синтетических антисептиков в условиях первой медицинской помощи нередко связано с аллергическими осложнениями. В этом аспекте несомненные преимущества имеют соединения серебра. Важно отметить, что соединения серебра, обладая антимикробным, антигрибковым действием, имеют практически нулевой потенциал к возникновению резистентных штаммов и относятся к числу гипоаллергенных материалов, что еще больше увеличивает их значимость при оказании первой медицинской помощи.
Особо практический интерес вызывает разработка перевязочных материалов с наноструктурным покрытием серебра, позволяющим получить антимикробные повязки с пролонгированным антимикробным действием в устойчивой терапевтической концентрации при минимальной токсичности, с сохранением исходной структуры подложки и дополнительными свойствами (атравматичностью, дезодорирующим действием).
Для нанесения наноструктурных покрытий был применен метод вакуумной нанотехнологии с использованием высоковакуумных атомарно-диспергирующих систем магнетронного типа.
Разрабатывался технологический процесс и проводилась наработка опытных образцов – основы для нанесения наноструктурных покрытий. В результате выполненных исследований в качестве основы для нанесения наноструктурных покрытий были разработаны:
- полотно трикотажное атравматичное сетчатое мелкоячеистое;
- двухслойный нетканый материал с атравматичным слоем на основе полипропиленовых волокон;
- трехслойный нетканый материал с атравматичным слоем на основе пропиленовых волокон, армированный трикотажным сетчатым полотном.
Медико-лабораторные испытания материалов с наноструктурными покрытиями показали, что они обладают антимикробной активностью к грамположительной и грамотрицательной микрофлоре, атравматичны, нетканые полотна обладают достаточно высокой сорбционной способностью. Типичная структура покрытия, получаемая при осаждении серебра в лабораторных условиях, представлена на рисунке 6.
Для изучения специфической активности полотен с наноструктурными покрытиями были проведены их медико-экспериментальные испытания при лечении скальпированных полнослойных и инфицированных ран под контролем динамического микробиологического и морфологического анализа.
В результате показано, что, наряду с антимикробной активностью, образцы с наноструктурным покрытием серебра и морфологического анализа обладают выраженной антимикробной активностью, обеспечивают оптимальные условия для эффективной репаративной регенерации в ранах. В частности, установлено, что наноструктурные частицы серебра способствуют привлечению и, возможно, активации фибробластов в зоне раневого дефекта, что приводит к сокращению сроков заживления (Рис. 7 и 8).
На введенной в эксплуатацию установке были наработаны опытные партии перевязочных материалов с наноструктурными покрытиями в 3-х исполнениях (на сетчатой основе, на основе двух- и трехслойных нетканых материалов), проведены их комплексные медико-лабораторные испытания, показавшие их удовлетворительные свойства и соответствие предъявляемым требованиям, в частности проекта ТУ.
Токсикологические испытания, проведенные в АНО «Институт медико-биологических исследований и технологий», показали, что все три исполнения материалов с наноструктурными покрытиями рекомендуются к применению по назначению по показателю токсичности.
С учетом полученных результатов были проведены приемочные технические испытания разработанных наноструктурных полотен, установившие их соответствие разработанным ТУ 9393-003-98187390-2009 «Полотно атравматичное, антимикробное с наноструктурным покрытием серебра «Нано-Асептика».
Широкие клинические испытания разработанных материалов проведены в 3-х клиниках: в отделении гнойной хирургии 15 городской клинической больницы им. О.М.Филатова (ГКБ №15, г. Москва), в «3-м Центральном военном клиническом госпитале им. А.В.Вишневского» (3-й ЦВКГ), на кафедре общей хирургии педиатрического факультета ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» (РГМУ). Полотна с наноструктурными покрытиями использовались у пациентов с инфицированными венозными и диабетическими язвами, с термическими ожогами (II-III а степеней), после вскрытия флегмон различной локализации (ГКБ №15, РГМУ), у пациентов после вскрытия острых гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей, у пациентов с гранулирующими инфицированными ранами, а также для закрытия донорских участков и пересаженного кожного лоскута.
Установлено, что перевязочные средства хорошо моделируются на раневой поверхности, легко и безболезненно удаляются с поверхности раны, не вызывая ее травматизацию. В исполнении 2 и 3 полотна имеют хорошую сорбционную способность. В процессе клинических испытаний полотна с наноструктурными покрытиями были применены у 87 пациентов в возрасте от 25 до 70 лет. У всех больных отмечалась положительная динамика с быстрым купированием воспалительных процессов, на 5-7 сутки применения отмечено уменьшение микробной обсемененности на 2-3 порядка, у 5 больных роста микрофлоры не обнаружено, у 4-х больных поверхностные раны на момент окончания исследования полностью зажили (ГКБ №15).
У большинства больных на третьи сутки отмечали практически полное исчезновение отека кожных покровов, а на 4-е сутки инфильтрации подлежащих тканей, что на 6-7 дней меньше, чем в контрольной группе. Уменьшение количества бактерий ниже критического уровня достигалось на третьи сутки и составляло 1,5х104 м.т./г ткани (З-й ЦВКГ). По данным ГКБ №15 уменьшение микробной обсемененности ран на 5-7 сутки составило 2-3 порядка. У 5 больных роста микрофлоры не обнаружено. По результатам клинических испытаний во всех 3-х клиниках отмечено, что материалы с наноструктурным покрытием в 3-х исполнениях являются эффективным средством лечения инфицированных и вялотекущих ран различной этиологии, уменьшают процессы экссудации и отека, способствуют отторжению некроза и стиханию воспаления (РГМУ), удаляются при перевязках безболезненно и без травматизации подлежащих тканей, обладают выраженным антимикробным действием к грамотрицательной и грамположительной микрофлоре, благотворно влияют на процессы регенерации. Перевязочные средства из полотен с наноструктурным покрытием гипоаллергенны и удобны в использовании. Местных и системных аллергических реакций, а также негативных проявлений и осложнений от их применения не отмечено ни в одном случае.
Полотно и повязки атравматичные антимикробные с наноструктурным покрытием в 3-х исполнениях разрешены к производству, продаже и применению на территории Российской Федерации (Рис. 9).
Таким образом, в 2009 г. были зарегистрированы:
– «Повязки атравматичные, антимикробные, с наноструктурным покрытием серебра, стерильные «АСЕПТИКА», производства ООО «М.К.Асептика», Москва, регистрационное удостоверение №ФСР 2009/05428, дата выдачи: 30.07.2009;
– «Полотно атравматичное, антимикробное с наноструктурным покрытием серебра «НАНО-АСЕПТИКА», производства ООО «Нано-Асептика», Москва, регистрационное удостоверение №ФСР 2009/05429, дата выдачи: 30.07.2009;
– «Марля медицинская с покрытием серебра», производства ООО «Ивтехномаш», г. Иваново, регистрационное удостоверение №ФСР 2009/05153, дата выдачи: 22.06.2009;
– «Салфетки марлевые медицинские с покрытием серебра, стерильные», производства ООО «Ивтехномаш», г. Иваново, регистрационное удостоверение №ФСР 2009/05154, дата выдачи: 22.06.2009.
Еще одна группа новых изделий предназначена для сердечно-сосудистой хирургии: протезы клапанов сердца титановоуглеродные трехстворчатые «ТРИКАРДИКС». Протезирование клапанов сердца является на сегодняшний день хорошо изученным и стремительно развивающимся разделом кардиохирургии и кардиологии как в связи с быстрым научно-техническим прогрессом, способствующим изобретению новых клапанов и усовершенствованию существующих, так и в связи с имеющимися в настоящее время нерешенными проблемами протезирования клапанов. Последние связаны с возможным тромбообразованием и инфицированием. Идеальный протез клапана должен имитировать и выполнять гемодинамические функции естественного клапана сердца.
Наиболее близки к этим требованиям биологические протезы, которые имеют хорошие гемодинамические параметры и высокую тромборезистентность. Тем не менее 45% биопротезов выходят из строя в первые 10 лет после имплантации, поэтому их практически не имплантируют молодым пациентам. Механические протезы, будучи достаточно долговечными, могут тромбироваться, инфицироваться, способствовать гемолизу и изменению гемодинамических параметров, особенно при длительной работе.
Проблемы возникают и в связи с формой и размерами механических протезов. Показано, что чем меньше площадь эффективного отверстия аортального протеза, тем выше градиент давления на данном протезе и тем выше вероятность развития недостаточности левого желудочка, сначала диастолической, а потом и систолической. Такие проблемы, безусловно, будут отражаться и на выживаемости пациентов. Это особенно актуально при выборе размера протеза, имплантируемого в аортальную позицию.
В настоящее время широко используются двухстворчатые механические протезы, которые имеют невысокие транспротезные градиенты, высокую тромборезистентность и обеспечивают длительную выживаемость пациентов после операции.
Дальнейшим развитием идеи физиологизации механических протезов является создание трехстворчатых протезов. ООО «Роскардиоинвест» (г. Москва) разработало новую модель искусственного клапана сердца – «Протезы клапанов сердца титановоуглеродные трехстворчатые «Трикардикс». Такие клапаны не только максимально воспроизводят форму естественного клапана, особенно аортального, но и физиологические условия кровотока, проходящего через клапан.
Комплект документов для регистрации в качестве изделия медицинского назначения был подан в Росздравнадзор 05.02.2009 в соответствии с требованиями Административного регламента Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития по исполнению государственной функции по регистрации изделий медицинского назначения, утвержденного приказом Минздравсоцразвития России от 30.10.2006 №735 (регистрация Минюста России от 30.11.2006 №8542). В результате было зарегистрировано изделие медицинского назначения «Протезы клапанов сердца титановоуглеродные трехстворчатые «ТРИКАРДИКС» по ТУ 9444-004-18103798-2007 с принадлежностями: ручка держателя и комплект калибров-пробок». Регистрационное удостоверение №ФСР 2009/04490 от 10.03.2009 (внесены изменения в регистрационную документацию 15.10.2009).
Эта модель клапана отличается высокой степенью научно-технической новизны. На базовую конструкцию клапана получены патенты России, США и Евросоюза. На все элементы трехстворчатого клапана и основные технологические процессы имеются или оформляются патенты России, США и Евросоюза.
Выпускаются клапаны следующих конструктивных исполнений:
1) клапаны стандартного исполнения с манжетой из полиэфирных нитей;
2) клапаны стандартного исполнения с манжетой из углеродных нитей «Витлан»;
3) клапаны исполнения «увеличенная площадь» с манжетой из полиэфирных нитей;
4) клапаны исполнения «увеличенная площадь» с манжетой из углеродных нитей «Витлан»;
5) клапаны исполнения «супра-анулярная позиция» с манжетой из полиэфирных нитей;
6) клапаны исполнения «супра-анулярная позиция» с манжетой из углеродных нитей «Витлан».
Разработан и изготавливается полный типоразмерный ряд клапанов: шесть размеров проходного диаметра от 17 до 26,7 мм. На них формируются 5 размеров аортальных клапанов условных обозначений (посадочных диаметров) от АДМ.21 до АДМ.29 с шагом 2 мм и 6 размеров митральных клапанов условных обозначений (посадочных диаметров) от МДМ.23 до МДМ.33 с шагом 2 мм. Кроме этого могут быть сформированы 8 типоразмеров клапанов в исполнении «увеличенная площадь» от АДМ.19ЕА до МДМ.27ЕА. Например, аортальный клапан АДМ.19ЕА благодаря иной конструкции манжеты имеет посадочный размер 19 при диаметре проходного отверстия, соответствующем следующему размеру АДМ.21. Это особенно важно при имплантации детям и при наличии узкого фиброзного кольца, когда требуется обеспечить достаточную площадь эффективного отверстия. Также разработана конструкция манжеты для имплантации клапанов в супра-анулярную позицию.
Трехстворчатый клапан «Трикардикс» представляет собой титановый корпус, в котором шарнирно закреплены три створки. При полном открывании створок на угол ?88є обеспечивается строго осевой кровоток через клапан, при этом в плоскости проходного сечения отсутствуют какие-либо элементы, оказывающие сопротивление потоку, следовательно, отсутствуют потери энергии. Это свойство отличает разрабатываемый трехстворчатый клапан от всех механических клапанов, применяемых в мировой практике в настоящее время.
Выполнение корпуса из титана обеспечивает надежность и долговечность клапана и за счет его прочности позволяет добиться минимальной толщины по сравнению с другими допустимыми материалами, увеличивая тем самым площадь проходного отверстия.
Для обеспечения большей биосовместимости и тромборезистентности проводится ионная имплантация углерода в поверхностный слой титанового корпуса.
Створки клапана сделаны из стандартного материала, применяемого в России для изготовления запирающих элементов – углеситала, легированного бором.
Принципиально новой является форма створки, рассчитанная таким образом, чтобы не возмущать поток крови через клапан. В результате определенное при гидродинамических испытаниях время закрытия клапана в 2 раза меньше, чем у зарубежных аналогов и практически соизмеримо с физиологическими значениями.
При этом в отличие от широко используемого клапана St.Jude отсутствует «отскок» створок при закрытии.
Заболевания, при которых возможно применение протезов «Трикардикс»:
1. Патология митрального клапана:
а) ревматическое поражение;
б) врожденная патология ткани клапана (миксоматоз);
в) инфекционное поражение клапана.
2. Патология аортального клапана:
а) ревматическое поражение;
б) врожденная патология ткани клапана (миксоматоз, двухстворчатый клапан);
в) инфекционное поражение клапана;
г) кальциноз створок.
3. Патология трикуспидального клапана:
а) при противопоказаниях для имплантации биологических протезов в данную позицию;
б) при врожденных пороках сердца, когда данный клапан является системным.
В целях регистрации были проведены медицинские испытания в следующих лечебно-профилактических учреждениях:
1. ГУ Российский научный центр хирургии им. академика Б.В.Петровского РАМН.
Протезы «Трикардикс» были имплантированы в митральную позицию или аортальную позицию 10 пациентам с приобретенными пороками сердца ревматической этиологии (8) или соединительной дисплазией (2). Возраст пациентов составил от 49 до 67 лет. В госпитальном периоде случаев эмболии, тромбоза протеза, его дисфункции в связи с разрушением и других клапаннозависимых осложнений не было. После стандартного подбора антикоагулянтной терапии на 10-14 сутки после операции все пациенты были выписаны из стационара. Также была отмечена низкая «шумность» протеза.
2. 3-й Центральный военный клинический госпиталь им. А.А.Вишневского.
В аортальную позицию были имплантированы 7 протезов «Трикардикс»: двум больным с ревматическим аортальным стенозом, трем больным с аортальной недостаточностью при инфекционном эндокардите и двум при врожденной аортальной недостаточности. В митральную позицию имплантировано 7 протезов «Трикардикс» при ревматическом митральном пороке 1 или 2 группы. Возраст пациентов составил от 46 до 64 лет. В госпитальном периоде случаев эмболии, дисфункции клапана в связи с разрушением и других клапанозависимых осложнений не было. В одном случае на госпитальном этапе произошел тромбоз протеза в период подбора антикоагулянтной терапии. Пациентке было выполнено репротезирование митрального клапана.
3. Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева РАМН.
При проведении клинических испытаний с 18.06.2007 (первая имплантация) были имплантированы 9 протезов в митральную позицию и 5 протезов – в аортальную позицию. Прооперировано 6 мужчин и 7 женщин, возраст составил от 12 до 66 лет, в среднем – 49,8±7,6 лет, одному из пациентов выполнено митрально-аортальное протезирование. Показатели максимального и среднего перепада давления на протезах, отсутствие патологических утечек, подтвержденные данными эхокардиографии в госпитальном периоде, по мнению ЛПУ, позволяют рекомендовать протезы «Трикардикс» для замены клапанов сердца при их поражении. Также отмечен пониженный уровень шума при работе клапанов «Трикардикс» в сравнении с другими моделями клапанов сердца.
Таким образом, отечественное производство ИМН еще не закончило период экстенсивного развития, что, в основном, касается несложных изделий невысокой научной емкости. Существенно отставание от зарубежных производителей по наиболее сложным диагностическим и лечебным комплексам. Однако уже имеются композиционные и современные технологичные ИМН отечественного производства, позволяющие на их основе совершенствовать дальнейшие разработки. Следует ожидать разработки и заявлений на разрешение новых медицинских технологий от отечественных авторов.
Рисунки см. в приложении
