Ревматоидный артрит: новые возможности терапии

 20053

Ревматоидный артрит: новые возможности терапии
В последние годы в лечении ревматоидного артрита наблюдается существенный прогресс. О современных подходах к терапии этого заболевания мы беседуем с доктором медицинских наук, профессором, заведующим кафедрой ревматологии Российской медицинской академии последипломного образования Владимиром Васильевичем БАДОКИНЫМ.

- Насколько распространена такая проблема, как ревматоидный артрит и существуют ли гендерные отличия в частоте заболеваемости?

- Ревматоидный артрит (РА) – чрезвычайно актуальная проблема. Это наиболее частое аутоиммунное заболевание человека. Многие процессы, характерные для этой группы заболеваний, были изучены именно на модели РА. То же самое касается и рациональной терапии аутоиммунных заболеваний. Так, впервые глюкокортикоиды, обладающие наиболее мощным противовоспалительным потенциалом, были применены именно у больных РА. Это заболевание явилось моделью для изучения иммуносупрессивных препаратов, включая метотрексат, который позже нашел применение и при других нозологических формах. В равной степени это относится к генно-инженерным биологическим препаратам, введение которых в лечебный комплекс во многом изменило течение и прогноз не только РА, но и других ревматических заболеваний.

Что касается распространенности этого заболевания, то в России она  составляет 0,06%, а в других странах существенно выше. К примеру, в Северной Европе, этот показатель достигает 1%. РА значительно чаще встречается у женщин. Соотношение мужчины/женщины составляет 1:3. У женщин это заболевание протекает более активно, чем у мужчин, и чаще приводит к инвалидизации. Однако у мужчин,  которые заболевают РА в пожилом возрасте,  наблюдается ярко выраженная клиническая картина с высокой активностью воспалительного процесса и быстрым прогрессированием костно-хрящевой деструкции, причем прогноз этого заболевания у них, к сожалению, неблагоприятен.

- С чем связана более высокая частота заболеваемости у женщин?


- Вообще все аутоиммунные заболевания или, правильнее сказать, почти все, встречаются чаще у женщин. Например, классическое аутоиммунное заболевание – системная красная волчанка является преимущественно болезнью молодых женщин. Системной склеродермией также значительно чаще страдают женщины, чем мужчины. Безусловно, в генезе многих аутоиммунных заболеваний имеет значение уровень эстрогенов, предрасполагающих к воспалению, в генезе которых нарушение иммунитета имеет первостепенное значение. Наиболее высокое содержание эстрогенов наблюдается у женщин молодого возраста и при  беременности. У пациенток с РА в период гестации существенно снижается воспалительная активность как по клиническим, так и по лабораторным  показателям,  и у них возможна частичная ремиссия заболевания, но сразу же после родов нередко развивается выраженное его обострение.

- Что можно сказать о причинах заболевания? Появились ли в последние годы новые данные по этиологии и патогенезу ревматоидного артрита?


- К сожалению, в изучении этиологии РА прогресса не наблюдается. Этиологический фактор этого заболевания до сих пор неизвестен. Долгое время проводились соответствующие исследования, направленные на поиски инфекционного агента, но, к сожалению, эти исследования не принесли позитивных результатов и сейчас этиологическая терапия РА не проводится. Другое дело, что при этом заболевании некоторые авторы назначают антибиотики, хотя они не входят как в отечественные, так и международные рекомендации по его лечению. Некоторые антибактериальные препараты, например доксициклин, оказывают противовоспалительное действие и подавляют синтез металлопротеиназ, которые в известной степени приводят к деструкции хряща и кости. Однако это не является этиологической терапией. Имеет значение генетический фактор. Так, показано, что HLA-DR4 способствует при РА более тяжелому течению суставного синдрома, развитию системных проявлений, высоким значениям ревматоидного фактора.

Что же касается патогенеза РА, то в этом отношении достигнут значительный прогресс. Не вызывает сомнений, что аутоиммунные процессы лежат в основе этого заболевания, при котором наблюдается активация как Т-клеточного, так и В-клеточного иммунитета. Нарушения Т-клеточного иммунитета приводят к экспрессии провоспалительных цитокинов и прежде всего ингибитора фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) в крови, синовиальной жидкости и синовиальной оболочке. Напротив,  активация  В-клеток сопровождается гиперпродукцией ревматоидного фактора и  антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), основным иммунологическим маркерам этого заболевания. Значительные  достижения в терапии РА связаны с разработкой генно-инженерных биологических агентов, направленных к провоспалительным цитокинам. В настоящее время существуют препараты, подавляющие В-клеточное звено иммунитета. Одним из них является ритуксимаб, который приводит к деплеции, т. е. к снижению количества В-клеток, а следовательно, к уменьшению содержания аутоантител.  

- Можно ли выделить роль различных факторов, которые влияют на развитие и прогрессирование РА?


- Хорошо известны факторы неблагоприятного прогноза или агрессивного течения  РА. К этим факторам относятся женский пол, молодой или пожилой возраст, медленное начало заболевания с симметричным поражением суставов верхних конечностей, наличие ревматоидных узелков и других системных проявлений, а также высокие значения СОЭ и С-реактивного белка, высокие значения иммунологических параметров (ревматоидного фактора и АЦЦП), тромбоцитоз. В этом же плане имеет значение обнаружение НLA-DR3 и HLA-DR4. К факторам агрессивного течения РА относятся также большое количество воспаленных суставов и высокая лабораторная активность в дебюте заболевания, как и выявление деструкции суставных поверхностей в этот же период болезни, непереносимость метотрексата и лефлуномида, неблагоприятные социально-экономические условия. При наличии факторов неблагоприятного прогноза РА терапия должна быть агрессивной с самого начала заболевания.

- В чем заключаются современные принципы лечения РА?

- Очень важно, чтобы адекватное лечение было начато на ранней стадии РА. Выделяют очень ранний, при котором давность не превышает 6 месяцев, и ранний РА. Ранний РА рассматривают как заболевание с давностью от 3 месяцев до года, иногда до 2-х лет. Выделение раннего РА целесообразно, т. к. в этот период противовоспалительная терапия оказывает наиболее выраженный эффект. Этот период рассматривают как  т. н. «окно возможности», – очень небольшой промежуток времени,  когда такая терапия особенно позволяет изменить течение заболевания и снизить темпы его рентгенологического прогрессирования.

Основной целью фармакотерапии РА является снижение воспалительной активности до минимальной или индукция частичной ремиссии, а также снижение риска развития коморбидных заболеваний. Для подавления воспалительного процесса используются две группы лекарственных средств. Первая группа  – это симптом-модифицирующие препараты (симптоматическая противовоспалительная терапия), которые уменьшают боль,  улучшают  функциональную подвижность пораженных суставов и снижают воспалительную активность, хотя, как правило, они не влияют на отдаленный прогноз заболевания. В эту группу входят нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП),  глюкокортикостероиды (ГКС). НПВП применяются для стартовой терапии РА или в период обострения заболевания, но многие больные продолжают их принимать длительное время, практически на протяжении всего заболевания. Что же касается глюкокортикостероидов, то они обладают наиболее выраженным противовоспалительным действием и быстро уменьшают, вплоть до полного купирования, боль в суставах, интенсивность и продолжительность утренней скованности, уменьшают число воспалительных и припухших суставов, увеличивают объем движений в пораженных суставах и позволяют добиться хорошего симптоматического результата.

Проблема заключается в том, что они обладают широким спектром нежелательных явлений. ГКС активно вмешиваются в  жировой, белковый, углеводный и минеральный обмен. Если эти препараты применяются на протяжении месяцев, а то и лет, развивается стероидная болезнь. К абсолютным противопоказаниям к назначению ГКС относятся язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, сахарный диабет и психические нарушения. Существует большой список и относительных противопоказаний.

Первоначальная доза ГКС не должна превышать 20 мг в сутки, но при наступлении явного  улучшения следует снизить суточную дозу до 10 и даже 7,5 мг с последующей отменой. Хорошо, если удается отказаться от применения этой группы фармакологических агентов. При РА ГКС назначают как системно, так и для внутрисуставного введения. Внутрисуставно вводят ГКС больным с умеренным полиартритом и ярко выраженным воспалительным процессом в одном-двух суставах.

Помимо симптом-модифицирующей существует болезнь-модифицирующая терапия, которая включает использование базисных противовоспалительных препаратов (БПВП). Они должны назначаться всем без исключения больным как можно раньше, первые 3–6 месяцев заболевания – это очень важно. Для базисной терапии РА применяются 3 препарата: сульфасалазин, который назначают больным с мягким течением РА, метотрексат и лефлуномид. В первую очередь назначают метотрексат, который является золотым стандартом базисной противовоспалительной терапии РА. У больных, впервые начавших лечение метотрексатом, удается существенно снизить активность воспаления и повлиять на темпы прогрессирования заболевания. Кроме того, препарат снижает риск смертности у больных РА. Метотрексат является обязательным компонентом терапии генно-инженерными биологическими препаратами.
 
Еще один препарат – лефлуномид. Согласно современным рекомендациям он назначается при РА при противопоказаниях к приему метотрексата или его непереносимости. Хотя по рекомендации Американского колледжа ревматологов можно назначать в самом начале заболевания или метотрексат, или лефлуномид, по европейским рекомендациям – всегда надо начинать с метотрексата. Такие препараты, как гидроксихлорохин, азатиоприн в настоящее время не применяются в режиме монотерапии, т. к. они не влияют на рентгенологическое прогрессирование заболевания. При назначении базисных препаратов необходимо проводить тщательный мониторинг больных. Активность заболевания обычно определяют по индексу DAS28 каждые 3 месяца. Если не происходит его снижения, дозу назначаемого препарата увеличивают или переходят на другой препарат, иногда – на комбинацию двух, а то и трех базисных противоревматических противовоспалительных препаратов.

Отдельно можно выделить терапию генно-инженерными биологическими препаратами, которая не только изменяет течение этого заболевания, но и активно влияет на его прогноз и возможные исходы.

- Расскажите подробнее о генно-инженерных биологических препаратах (ГИБП), для чего они предназначены?


- Безусловно, ГИБП совершили революцию в лечении ревматических заболеваний. И не только в ревматологии, но и гематологии. Так, назначение ритуксимаба при лечении неходжкинской лимфомы дает хорошие результаты и в большом проценте случаев приводит к ремиссии.

В настоящее время существует большой спектр различных препаратов, которые применяются при РА. Прежде всего, это ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО) альфа. В России зарегистрировано 5 препаратов, которые относятся к этой группе: инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаб и этанерцепт. При РА они действуют примерно одинаково, хотя есть и свои особенности, так же как и при назначении этих препаратов. Если один из этих препаратов не вызывает ожидаемого эффекта, пациента переводят на другой ингибитор ФНО. Имеет значение и спектр нежелательных явлений, которые они вызывают, например, обострение латентного туберкулеза. В целом же эффективность ингибиторов ФНО примерно одинакова.

Первым среди ингибиторов ФНО-альфа для подкожного применения был инфликсимаб. Он представляет собой моноклональное антитело к человеческому иммуноглобулину G, который вырабатывается клеточной линией гибридной мыши и обладает высокой аффинностью и специфичностью к ФНО. Инфликсимаб эффективен у пациентов с недостаточным ответом на метотрексат при раннем и позднем РА. При его использовании эффект развивается существенно быстрее, чем на фоне лечения базисными противовоспалительными препаратами, при этом побочные эффекты, требующие прерывания лечения, возникают реже, чем при применении БПВП. Инфликсимаб более эффективен, чем пульс-терапия метилпреднизолоном. В ходе исследования АSPIRE оценивали прогрессирование деструкции суставов на фоне монотерапии метотрексатом и комбинированной терапии метотрексатом и инфликсимабом. Оказалось, что счет Шарпа на метотрексате составлял 3,7 балла, а при комбинированной терапии – 0,4. То есть деструкция суставов замедляется многократно, что чрезвычайно важно. Показаниями для назначения ингибиторов ФНО при РА являются достоверный диагноз РА, соответствующий критериям Американского колледжа ревматологов; высокая активность РА, когда индекс DAS выше 5,1 на протяжении минимум 1 месяца; отсутствие эффекта или плохая переносимость двух стандартных базисных противовоспалительных препаратов, одним из которых обязательно должен быть метотрексат и, конечно, агрессивное течение заболевания, которое определяется по темпам рентгенологического прогрессирования.
 
Помимо этого существует большое количество других генно-инженерных препаратов, назначаемых при РА, например моноклональные антитела (ритуксимаб, тоцилизумаб),  селективный модулятор костимуляции Т-лимфоцитов абатацепт и др. С каждым годом их появляется все больше. Так, самым последним препаратом, доступным для применения на территории России, стал голимумаб, который отличается тем, что обладает такой же эффективностью, как и другие ингибиторы ФНО-альфа, но вводится подкожно только один раз в месяц. В целом же не осталось никаких сомнений, что терапия ГИБП позволяет существенно изменить прогноз наших больных.

- На каком этапе их следует назначать?

- Очень интересный вопрос. Дело в том, что ГИБП – это препараты патогенетического действия. Они обладают как симптом-модифицирующим, так и болезнь-модифицирующим действием, тормозят рентгенологическое прогрессирование, что особенно важно. Если назначать их больным на ранней стадии заболевания, при раннем и очень раннем РА, можно добиться очень хорошего результата. Использование ингибиторов ФНО, в частности инфликсимаба, позволяет перевести эрозивно-деструктивный РА в недеструктивный, а это полностью меняет прогноз заболевания. Поэтому назначать ГИБП следует как можно раньше. К сожалению, у нас в России бесплатно обеспечиваются этими препаратами в основном больные, имеющие группу инвалидности, а значит, у пациентов на ранней стадии РА доступ к ним ограничен.  

- Могут ли ингибиторы ФНО-альфа применяться в режиме монотерапии без метотрексата?

- Нет, эти препараты всегда назначаются в комбинации с метотрексатом или лефлуномидом. Эффективность такой терапии намного выше, чем при использовании ГИБП или БПВП в монотерапии. Как правило, терапию генно-инженерными препаратами начинают с ингибиторов ФНО. Если эти препараты не дают эффекта, больного переводят на ГИБП с другим механизмом действия.

- Что можно сказать о доказательной базе эффективности ГИБП?

- Проведено огромное количество исследований. Что касается ингибиторов ФНО, то их эффективность не вызывает сомнений. Другое дело, что не всегда клиническая эффективность на фоне терапии ингибиторами ФНО коррелирует с темпами рентгенологического прогрессирования, что является самым важным показателем для прогноза заболевания. Существует очень большое количество исследований по эффективности инфликсимаба. В исследованиях ATTRACT, АSPIRE и START  применялась комбинированная терапия инфликсимабом и метотрексатом раннего РА. Результаты показали, что при комбинированной терапии ремиссия наблюдалась в значительно большем проценте случаев, чем при монотерапии метотрексатом. Пациенты,   которые получают такую терапию, при отсутствии нежелательных побочных реакций (инфузионные реакции, присоединение инфекции или гепатотоксичность) хорошо себя чувствуют и сохраняют работоспособность.

- Как влияет терапия ГИБП на прогноз заболевания?

- При назначении ГИБП важен мониторинг, не только для того, чтобы проследить эффективность терапии, но и вовремя выявить нежелательные явления. При лечении этими препаратами возможна первичная неэффективность (в течение первых 6 месяцев заболевания) и вторичная неэффективность, которая выявляется в более поздние сроки. Если мы проводим такой мониторинг, мы заменяем один препарат на другой, благодаря чему можно добиться хорошего ответа на терапию или наступления ремиссии. У некоторых больных удается достигнуть глубокой ремиссии заболевания без рентгенологического прогрессирования, без вовлечения новых суставов в патологический процесс. Безусловно, терапия ГИБП – большое достижение современной медицины.

С введением новых ГИБП, появлением новых и усовершенствованием уже существующих режимов терапии все большее количество больных сможет достичь ремиссии. Уже сейчас можно говорить, что эти препараты совершенно меняют течение заболевания, улучшают качество жизни больных. Другое дело, что они не излечивают заболевания, и после прекращения лечения начинается обострение заболевания у преобладающего большинства больных. К сожалению, препарата, излечивающего РА, пока нет.

- Каковы, на Ваш взгляд, основные проблемы оказания медпомощи больным РА в нашей стране?

- Самое важное, чтобы наши больные находились под постоянным и квалифицированным наблюдением и выполнялись международные рекомендации по мониторированию и лечению больных РА, что и предусматривает программа treat to target – лечение до достижения цели. Мониторинг проводится врачом-ревматологом, который должен  осматривать больного 1 раз в 3 месяца, в крайнем случае 1 раз в 6 месяцев, и проводить коррекцию назначенного лечения при его недостаточном эффекте. К сожалению, в некоторых регионах нашей страны нет достаточного количества врачей, способных проводить весь комплекс необходимых лечебных мероприятий при РА, поэтому многие пациенты с этим заболеванием не могут находиться под постоянным контролем у квалифицированного ревматолога и не получают соответствующего их болезни лечения. Другая проблема – это высокая стоимость лечения. Правда, во многих регионах пациенты могут получать лекарства бесплатно, включая дорогостоящие генно-инженерные препараты, но это удается далеко не всем больным. Должна осуществляться постоянная поддержка государства, которая распространялась бы на все регионы страны, чего пока не происходит. И, наконец, еще одна важная задача – это обучение ревматологов, которые должны иметь практические навыки по современному лечению больных РА в соответствии с последними международными и отечественными рекомендациями.

Беседовала Людмила Головина



Ревматология