Несовершенный остеогенез: обзор литературы и клинический случай перинатально-летального типа заболевания

Журнал "Медицинский совет" №17/2021

DOI: 10.21518/2079-701X-2021-17-226-234

Л.Я. Климов¹, Т.М. Вдовина², В.А. Печёнкина¹
Т.В. Железнякова³, И.Н. Захарова⁴, С.В. Долбня^1,5
В.А. Курьянинова^1,6,7, А.В. Кастарнов⁸, Д.А. Шмалько³
Р.О. Цуцаев¹, Ю.В. Быков^1,6

¹ Ставропольский государственный медицинский университет; 355017, Россия, Ставрополь, ул. Мира, д. 310
² Ставропольский краевой клинический консультативно-диагностический центр; 355017, Россия, Ставрополь, ул. Ленина, д. 304
³ Ставропольский краевой клинический перинатальный центр; 355041, Россия, Ставрополь, ул. Ломоносова, д. 44
⁴ Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1
⁵ Краевая детская клиническая больница; 355029, Россия, Ставрополь, ул. Семашко, д. 3
⁶ Городская детская клиническая больница имени Г.К. Филиппского; 355002, Россия, Ставрополь, ул. Пономарева, д. 5
⁷ Международный медицинский центр «СОГАЗ»; 191186, Россия, Санкт-Петербург, ул. М. Конюшенная, д. 8
⁸ Пятигорская городская клиническая больница № 2; 357538, Россия, Ставропольский край, Пятигорск, ул. Адмиральского, д. 6

В статье представлены современные взгляды клиницистов и генетиков на одно из наиболее тяжелых наследственных заболеваний соединительной ткани и скелета – несовершенный остеогенез. Представлены данные литературы о частоте, генетической неоднородности несовершенного остеогенеза и роли ряда белков, участвующих в построении костной ткани, а также дана клиническая классификация основных типов заболевания. Авторы описали клинический случай: у девочки с типичными клиническими и рентгенологическими проявлениями случай наиболее редкого из всех типов несовершенного остеогенеза – II тип (перинатально-летальный, врожденный несовершенный остеогенез, синдром Вролика). Диагноз у ребенка верифицирован с помощью молекулярно-генетического анализа методом параллельного секвенирования, выявлена ранее не описанная в литературе гетерозиготная мутация с. 1966G>A в 29-м экзоне гена COL1A1, обусловившая замену глицина на серин в 656-й позиции. Отмечены роль антенатальной диагностики и важность медико-генетического консультирования семьи до планирования следующей беременности вследствие имеющегося риска повторного рождения больного ребенка. В связи с тем, что большая часть пациентов с наиболее прогностически неблагоприятным II типом несовершенного остеогенеза, как правило, погибает внутриутробно, приведенный случай наблюдения девочки с типичными клиническими и рентгенологическими признаками заболевания в течение почти 3 мес. постнатального периода является крайне редким и весьма показательным. Дополнительную важность описанному наблюдению придает выявление методом параллельного секвенирования ранее не описанной в литературе мутации с. 1966G>A в гетерозиготном состоянии в 29-м экзоне гена COL1A1.

Для цитирования: Климов Л.Я., Вдовина Т.М., Печёнкина В.А., Железнякова Т.В., Захарова И.Н., Долбня С.В., Курьянинова В.А., Кастарнов А.В., Шмалько Д.А., Цуцаев Р.О., Быков Ю.В. Несовершенный остеогенез: обзор литературы и клинический случай перинатально-летального типа заболевания. Медицинский совет. 2021;(17):226–234. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-17-226-234.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Osteogenesis imperfecta: a literature review and a clinical case of a perinatal-lethal type of disease

Leonid Ya. Klimov¹, Tatyana M. Vdovina², Viktoria A. Pechenkina¹
Tatiana V. Zhelezniakova³, Irina N. Zakharova⁴, Svetlana V. Dolbnya^1,5
Victoriya A. Kuryaninova^1,6,7, Andrey V. Kastarnov⁸, Darina A. Shmalko³
Ruslan O. Tsutsaev¹, Yuri V. Bykov^1,6

¹ Stavropol State Medical University; 310, Mirа St., Stavropol, 355017, Russia
² Stavropol Regional Clinical Consultative and Diagnostic Center; 304, Lenin St., Stavropol, 355017, Russia
³ Stavropol Regional Clinical Perinatal Center; 44, Lomonosov St., Stavropol, 355041, Russia
⁴ Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993, Russia
⁵ Regional Children’s Clinical Hospital; 3, Semashko St., Stavropol, 355029, Russia
⁶ Filippskiy City Children’s Clinical Hospital; 5, Ponomarev St., Stavropol, 355002, Russia
⁷ SOGAZ International Medical Center; 8, M. Konyushennaya St., St. Petersburg, 191186, Russia
⁸ Pyatigorsk City Clinical Hospital No. 2; 6, Admiralskiy St., Stavropol Region, Pyatigorsk, 357538, Russia

The article presents the modern views of clinicians and geneticists on one of the most severe genetic disorders of skeletal and connective tissues – osteogenesis imperfecta. The review provided the literature data that showed the incidence rates, genetic heterogeneity of osteogenesis imperfecta, as well as the role of some proteins involved in the construction of bone tissue, as well as a clinical classification of the main types of the disorder. The authors described a clinical case: a girl with typical clinical and radiological manifestations of the rarest of all types of osteogenesis imperfecta – type II (perinatal-lethal, congenital osteogenesis imperfecta, Vrolik’s syndrome). The child’s diagnosis was verified by a parallel DNA sequence analysis which showed a heterozygous mutation in exon 29 (c.1966G> A) of COL1A1 gene not previously described in the literature. It caused the substitution of glycine for serine at position 656. The role of antenatal diagnostics and the importance of medical genetic counselling of the family before planning the next pregnancy due to the existing risk of re-birth of a sick child is outlined. Due to the fact that majority of the patients with the most prognostically unfavourable type II osteogenesis imperfecta, as a rule, die in utero, the described case of observation of the girl with typical clinical and X-ray signs of the disorder for almost 3 months of postpartum period is extremely rare and highly indicative. The detection of the heterozygous mutation in exon 29 (c.1966G > A) of COL1A1 gene by a parallel DNA sequence analysis which was not previously described in the literature gives an additional significance to the described observation.

For citation: Klimov L.Ya., Vdovina T.M., Pechenkina V.A., Zhelezniakova T.V., Zakharova I.N., Dolbnya S.V., Kuryaninova V.A., Kastarnov A.V., Shmalko D.A., Tsutsaev R.O., Bykov Yu.V. Osteogenesis imperfecta: a literature review and a clinical case of a perinatal-lethal type of disease. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2021;(17):226–234. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-17-226-234.

Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.

Введение

Несовершенный остеогенез (osteogenesis imperfecta, болезнь Лобштейна – Вролика, несовершенное костеобразование, болезнь «хрустального человека») – генетически гетерогенное наследственное заболевание соединительной ткани и скелета, характеризующееся патологической ломкостью костей и склонностью к переломам, возникающим в результате травм с несоответствующей силой. В зависимости от типа и тяжести течения у пациентов наблюдаются и другие клинические признаки заболевания, такие как деформация скелета, низкорослость, голубые склеры, прогрессирующая тугоухость, аномалии дентиногенеза¹ [1–5].

Частота несовершенного остеогенеза в различных странах мира в среднем составляет 6–7 на 100 тыс. новорожденных. В Российской Федерации, по данным Федерального регистра 2015 г., она заметно ниже: 1,08 на 100 тыс. детей, при этом наибольшие значения данного показателя выявлены в Сибирском – 1,5 и в Приволжском – 1,35, а самые низкие – в Северо-Западном федеральном округе – 0,28 на 100 тыс.² [1].

Исторически считалось, что главной причиной несовершенного остеогенеза служит нарушение синтеза коллагена I типа, являющегося основным структурным компонентом костного матрикса, при этом наблюдаются генетически детерминированный дефект в первичной структуре белка или нарушение его экспрессии. Согласно существующей статистике, у пациентов в 90% случаев отмечаются наследующиеся по аутосомно-доминантному типу мутации в генах COL1A1 и COL1A2, обеспечивающих синтез α₁и α₂-цепей коллагена [6, 7].

С 2006 г. выделены новые, так называемые неколлагеновые, мутации (CRTAP, LEPRE1, PPIB), обусловливающие рецессивные варианты заболевания. Экспрессируемые этими генами белки крайне важны для формирования тройничной спирали коллагеновых цепей. На основании полученных в последние годы сведений установлено, что причина несовершенного остеогенеза обусловлена не только первичным дефектом коллагена, но и нарушением его посттрансляционной модификации, а также изменением характеристик белков, обеспечивающих ремоделирование костной ткани [3, 6–9].

В 2012 г. выявлена точечная мутация в гене IFITM5, обусловливающая аномальную дифференцировку остеобластов на ранней стадии процесса их созревания. В результате происходят нарушение минеральной композиции кости и формирование дефектных кристаллов гидроксилапатита, вследствие чего развивается истонченная и деформированная кость, не способная переносить физиологическую нагрузку. Кроме аномалий скелета, данная мутация играет большую роль в функционировании иммунной системы.

В течение последних лет обнаружено свыше полутора десятков новых генов, мутации в которых ответственны за развитие несовершенного остеогенеза³ [3, 10]. К ним относят следующие гены:

• ВМР1 – обеспечивает синтез и дифференцировку остеобластов;


• CREB3L1, цАМФ – ответственный элемент, регулирует образование проколлагена I типа;


• FKBP10 – в роли шаперона принимает участие в формировании тройной спирали проколлагена I типа;


• Р4НВ – фермент внутриклеточного процессинга;


• WMT1 – белок сигнального пути, активатор остеобластов;


• PLOD2 – участвует в гидроксилировании лизиновых окончаний в волокнах коллагена;


• SEC24D – ответственен за отделение везикул от эндоплазматического ретикулума;


• SERPINF1 – многофункциональный белок – ингибитор ангиогенеза, кроме этого участвует в биологии костной ткани;


• SERPINН1 – играет роль в образовании тройной спирали коллагена;


• SP7 – играет роль в формировании остеобластов;


• SPARK (остеонектин) – регулирует пролиферацию и взаимодействие клеток и костного матрикса, участвует в импрегнации ионов кальция в гидроксиапатит;


• PLS3 – обеспечивает образование нитевидных актиновых пучков, необходим для поддержания прочности костной ткани;


• ТМЕМ38В – обнаружен при летальных формах заболевания.

Все вновь обнаруженные мутации подчеркивают генетическую гетерогенность заболевания и его клинический полиморфизм, который обусловлен еще и разнообразием типов мутаций: делеции, инсерции, сплайсинговые и нонсенс-мутации, общее количество которых на сегодняшний день превышает 2 000 (табл. 1).

Таблица 1. Молекулярно-генетическая характеристика несовершенного остеогенеза

Несмотря на ощутимый прогресс в расшифровке молекулярно-генетических основ несовершенного остеогенеза, у клиницистов и генетиков сохраняются значительные затруднения в сопоставлении и интерпретации результатов ДНК-диагностики и клиники заболевания.

В 1979 г. австралийский врач D. Sillence разработал первую рабочую классификацию заболевания, в которой в соответствии с характерными клиническими симптомами и рентгенологическими данными выделены 4 основных типа несовершенного остеогенеза. На основании исследований F.H. Glorieux и F. Rauch она была дополнена: учитывая гистологические различия, в нее были включены V аутосомно-доминантный и VI, VII аутосомно-рецессивные типы заболевания⁴ [11].

В связи с сохраняющимися ограничениями использования молекулярно-генетических методов верификации в реальной клинической практике, как правило, употребляется классификация D. Sillence, в соответствии с которой выделяют пациентов со следующими типами несовершенного остеогенеза: I – несовершенный остеогенез Лобштейна, поздний несовершенный остеогенез, II – врожденный несовершенный остеогенез, перинатально-летальный, синдром Вролика, III – прогрессивно-деформирующий и IV, занимающий промежуточное положение между I и III типами, – среднетяжелый – тяжелый тип (табл. 2) [4, 12–14].

Таблица 2. Клиническая классификация несовершенного остеогенеза

Несовершенный остеогенез – заболевание с выраженным полиморфизмом клинической картины. Перинатально-летальный (II) тип характеризуется тяжелыми внутриутробными переломами и внутричерепными кровотечениями, которые вызывают гибель как в антеи интранатальном, так и в неонатальном периодах.

В литературе встречаются сообщения о пренатальной ультразвуковой диагностике несовершенного остеогенеза II типа, однако ввиду редкости этой патологии в популяции достоверное установление окончательного диагноза для специалистов ультразвукового исследования (УЗИ) остается сложной задачей. Пренатальные признаки несовершенного остеогенеза отнюдь не всегда специфичны, во многих случаях эту патологию приходится дифференцировать с другими скелетными аномалиями и дисплазиями, проявляющимися деформацией, укорочением, нарушенной минерализацией костей и внутриутробными переломами. Верифицировать на УЗИ плода перечисленные отклонения со стороны костной системы возможно, как правило, не ранее 18-й недели беременности [15, 16].

Эхографические признаки патологии при несовершенном остеогенезе II типа отмечаются во всех отделах костной системы. Так, в длинных трубчатых костях в ходе исследования могут обнаруживаться укорочение, изогнутость, дугообразное искривление, переломы, очаговое утолщение в результате образования костной мозоли и признаки деминерализации. Наибольшие патологические изменения, как правило, определяются в бедренной кости, однако могут наблюдаться и в плечевых костях. Иногда вследствие выраженного укорочения конечностей их крайне трудно или даже невозможно измерить. На УЗИ плода может отмечаться снижение двигательной активности, обусловленное множественными нарушениями строения костной системы [15, 16].

Выраженное истончение костей черепа зачастую вызывает их деформацию под давлением ультразвукового датчика. При тяжелых формах заболевания наблюдаются волнистые контуры свода черепа, при этом он легко сдавливается. Многочисленные переломы ребер формируют колоколообразную или узкую форму грудной клетки, при этом показатели эхогенности позвоночника снижаются редко [15].

Представляем описание клинического случая несовершенного остеогенеза II типа (синдрома Вролика) у ребенка.

Клинический случай

Девочка К., родилась от первой беременности. Родители – русские по национальности, кровное родство исключают. Отец (31 год) соматически здоров, у матери (30 лет) – синдром поликистозных яичников, первичное бесплодие на протяжении двух лет, нодозный зоб, эутиреоз, хронический гастрит в стадии ремиссии, хронический тонзиллит. Беременность первая, наступила естественным путем. В первой половине беременности мать перенесла ОРВИ в 16 и 23 нед., генитальный герпес, микоплазмоз в 18 нед.

На сроке 28 нед. на УЗИ выявлены значительное укорочение длины трубчатых костей, уменьшение размеров грудной клетки, лопаток и ключиц; аномальный профиль плода: укорочение костной части спинки носа, гипоплазия нижней челюсти; подозрение на дефект межжелудочковой перегородки, сдвиг корня аорты вправо; гипоплазия легких, невыраженное маловодие.

На УЗИ плода в 36 нед. беременности повторно подтверждено существенное укорочение всех трубчатых костей, гипоплазия грудной клетки и лопаток, аномальный профиль плода: уменьшение длины костной части спинки носа, микрогнатия, гипотелоризм, длинный фильтр; тригоноцефалия. Осмотр сердца крайне затруднен, подозрение на дефект межжелудочковой перегородки, гидроперикард. Невыраженное многоводие.

Роды первые, срочные, в 40,5 нед., отмечалиcь компенсированная плацентарная недостаточность, преждевременный разрыв плодных оболочек.

Масса тела девочки при рождении составила 2 080 г, рост – 36 см, окружность груди 28 см, окружность головы – 30 см. Ребенок находился в крайне тяжелом состоянии, оценка по шкале Апгар составила 2 балла. При осмотре форма головы неправильная, кости черепа мягкие, податливые при пальпации, грудная клетка уменьшена в размерах и уплощена, выраженное укорочение костей верхних и нижних конечностей, бедра в положении отведения и наружной ротации, голени деформированы и ротированы внутрь, в физиологическое положение не выводятся, мышечный тонус резко снижен (рис. 1, 2).

Рисунок 1. Общий вид девочки с несовершенным остеогенезом II типа
Рисунок 2. Лицо девочки с несовершенным остеогенезом II типа

Диспропорциональное телосложение – макроцефалия, короткая шея, гипоплазия грудной клетки, резкое укорочение и искривление конечностей; мраморность кожных покровов, выраженный акроцианоз, дополнительные кожные складки в области конечностей и шеи; генерализованная мышечная гипотония; широкие кисти с короткими, конусовидными и искривленными за счет переломов пальцами, стопы короткие с коротким и широким первым пальцем.

Голубые склеры, экзофтальм, периорбитальный отек тканей, высокий лоб с низким ростом волос.

Немедленно после рождения были осуществлены реанимационные мероприятия – начиная с родильного зала ИВЛ в режиме SIMV, катетеризация пупочной вены. На рентгенограмме органов грудной полости обнаружены снижение пневматизации легких, кардиомегалия.

На 4-е сутки жизни в анализах крови наблюдалось значительное снижение уровня гемоглобина до 94 г/л, вследствие чего проведена гемотрансфузия эритроцитарной массы.

На УЗИ головного мозга отмечалось наличие паренхиматозного кровоизлияния в лобно-теменной области с правой стороны, признаки гипоксически-ишемических поражений в перивентрикулярных отделах, расширение левого бокового желудочка в результате внутрижелудочкового кровоизлияния, в районе сосудистых сплетений отмечается наличие субэпендимальных уплотнений.

На УЗИ сердца с допплеровским анализом выявлены гипоплазия левых отделов, восходящей части, дуги и нисходящей части грудного отдела аорты, открытое овальное окно 2,9 мм, открытый артериальный проток 4 мм, увеличение мышечной массы всех отделов сердца, межжелудочковой перегородки, умеренная недостаточность трехстворчатого клапана и клапана легочной артерии.

Краниограмма: в лобной и теменной областях кости черепа определяются в виде островков тонкой костной пластины.

В возрасте 9 дней ребенок переведен в реанимационное отделение краевой детской клинической больницы г. Ставрополя в крайне тяжелом состоянии, обусловленном дыхательной недостаточностью, нарушением кровообращения, метаболическими нарушениями, синдромом угнетения и интоксикацией. Вес за 9 дней увеличился на 266 г, параметры роста, окружности головы, окружности грудной клетки остались прежними.

Данные объективного осмотра ребенка: уровень сознания – оглушение, арефлексия, адинамия. Самостоятельное дыхание отсутствует, вследствие чего ребенок находится на ИВЛ. Зрачки: D = S, фотореакция положительная. Кожные покровы бледные, с мраморным рисунком, наблюдается акроцианоз. Подкожно-жировой слой развит слабо, распределен равномерно. Тургор тканей сохранен. Отмечается общая пастозность, отеков нет. Голова аномальной формы, сужена в височных областях, расширена в затылочной части, родничок размерами 4,5 х 4,5 см, не напряженный, при пальпации черепные кости мягкие, податливые, шея короткая, грудная клетка гипоплазированная. Верхние и нижние конечности резко укорочены, бедра широко разведены, голени ротированы внутрь, деформированы, мышечный тонус снижен. Аускультативно: дыхание ослабленное, проводится во все отделы легких, выслушиваются проводные хрипы. Из интубационной трубки выделяется мокрота слизистого характера. При аускультации тоны сердца ритмичные, приглушенные, учащенные, в области первой и пятой точек определяется непродолжительный систолический шум, за пределы кардиальной области не проводится. На бедренной артерии пульс не изменен.

Живот мягкий, на пальпацию не реагирует, не вздут, перистальтика сохранена. Печень выдается на 3,0 см из-под края реберной дуги, селезенка – на 2,5 см. При активной декомпрессии желудка отделяемого нет. Кормление осуществляется посредством назогастрального зонда смесью в объеме 20 мл. Стул желтовато-зеленого цвета, самостоятельный. Мочеиспускание по уретральному катетеру.

Содержание прокальцитонина и паратгормона в крови находится в границах нормы.

При бактериологическом исследовании мокроты установлен рост Klebsiella pneumonia.

Цитогенетическое исследование: 46, ХХ (женский кариотип, норма).

Эхография головного мозга: выраженные перивентрикулярные отеки с признаками неоднородности. Начальная дилатация желудочковой системы головного мозга.

Рентгенография скелета: наблюдаются многочисленные костные травматические изменения скелета в стадии консолидации. Rg-признаки множественных переломов длинных трубчатых костей верхних конечностей с обеих сторон, а также ребер, без смещения костных отломков. Rg-признаки перелома правой бедренной кости со смещением костных отломков на ширину кортикального слоя под углом 32^°, левой бедренной кости со смещением на ширину кортикального слоя без выраженного углового смещения. Rg-признаки перелома костей правой голени с угловой деформацией (угол 65^°), левой голени с деформацией 79^°. В области обеих кистей множественные переломы фаланг пальцев (рис. 3, 4).

Рисунок 3. Рентгенограмма черепа девочки с несовершенным остеогенезом II типа
Рисунок 4. Рентгенограмма ребенка с несовершенным остеогенезом II типа

Лицевая часть гипоплазирована, швы черепа расширены, кости черепа в виде островков тонкой костной пластины в лобной и теменной областях, множественные вставочные (вормиевы) кости.

Плечевые кости и кости предплечья деформированы по типу «гармошки» с множественными консолидированными переломами и широкопетлистой перестройкой балочной структуры, бедренные кости также характерно деформированы в виде дуги с формированием на вершинах зон Лоозера, в средней трети обеих бедренных костей определяются консолидированные переломы с формированием гиперпластических костных мозолей; гипоплазия грудной клетки, множественные деструктивно-склеротические изменения в ребрах, ключицах, лопатках.

Рентгенография органов грудной полости: признаки интерстициального-отечного синдрома, кардиомегалии. Тень средостения не смещена, диафрагма четкая, ровная.

КТ головного мозга: деформация и остеопороз костей черепа. Признаки тяжелого гипоксически-ишемическигеморрагического поражения головного мозга с паренхиматозным кровоизлиянием в теменную область с правой стороны с присутствием гигромы в теменно-затылочной области слева.

Ребенок обследован кардиологом, в результате чего выявлены: врожденный порок сердца – гипоплазия левых отделов сердца, открытый артериальный проток (до 3,0 мм), недостаточность кровообращения 2А, функциональный класс III. Результат обследования неврологом: синдром угнетения, гигрома в теменно-затылочной области с левой стороны, тяжелое гипоксически-ишемическигеморрагическое поражение центральной нервной системы с паренхиматозным кровоизлиянием в теменную зону справа. Осмотр окулистом: подозрение на частичную атрофию зрительного нерва обоих глаз. Травматолог-ортопед обнаружил у девочки в области костей плеча, предплечья и голени признаки консолидирующих переломов, выраженную деформацию конечностей.

С целью достоверной верификации диагноза на базе лаборатории молекулярной патологии «Геномед» пациентке была проведена ДНК-диагностика по панели «Заболевания соединительной ткани», предназначенной для анализа 494 генов, ассоциированных с наследственными соединительнотканными дисплазиями. Методом параллельного секвенирования в 29-м экзоне гена COL1A1 была выявлена мутация с. 1966G>A в гетерозиготном состоянии, приводящая к замене аминокислот глицина на серин в 656-й позиции, ранее не описанная в доступной литературе.

В возрасте 2 мес. девочка была переведена в городскую детскую клиническую больницу имени Г.К. Филиппского г. Ставрополя. Состояние по-прежнему оставалось крайне тяжелым, пребывала в сознании, на осмотр реагировала страдальческой гримасой, характерна выраженная гиподинамия. Зрачки широкие, D = S, фотореакция отсутствует. Кожные покровы бледные, с мраморностью, резкий периоральный и дистальный акроцианоз. Видимые слизистые оболочки бледные, характерно голубое прокрашивание склер. Подкожно-жировая клетчатка развита слабо, распределена равномерно, тургор тканей снижен, отеки не определяются, однако наблюдалась пастозность лица, верхних и нижних конечностей. Голова имеет неправильную форму, большой родничок ненапряженный, размером 4,5 х 4,5 см. Над легкими дыхание аппаратное, над всей поверхностью выслушиваются обильные влажные и сухие хрипы. Тоны сердца приглушенные, ритмичные, во всех точках отмечается наличие грубого систолического шума. Гемодинамика стабильная. ЧСС – 146 в мин, АД – 80/35 мм рт. ст. Живот мягкий, на пальпацию не реагирует, перистальтика сохранена. Энтеральное питание усваивается. Стул и диурез не нарушены.

К патогномоничным для несовершенного остеогенеза II типа особенностям фенотипа у пациентки также можно отнести аномальную конфигурацию черепа с уплощенными височными областями, выдающимися теменными и лобными буграми, расхождением костей черепа по сагиттальному и венечному швам, крупными размерами большого родничка. Пальпаторно кости черепа мягкие, податливые. Лоб высокий с низким ростом волос. Определяются периорбитальный отек тканей, экзофтальм, короткая и уплощенная спинка носа, носовые ходы смотрят вперед, полные щеки, фильтр короткий, умеренная микростомия, макроглоссия, значительная микрогения, острый раздвоенный подбородок, мягкие, низко расположенные ушные раковины, укороченная шея с избытком кожи, узкая и короткая грудная клетка, сосковый гипертелоризм.

В возрасте 2 мес. 22 дней общее состояние девочки внезапно ухудшилось, зарегистрирована остановка сердечной деятельности. В результате успешно проведенных реанимационных мероприятий сердечный ритм восстановлен, тоны сердца ритмичные, приглушены, пульс на лучевой артерии удовлетворительного наполнения, ЧСС 100 в мин.

В возрасте 2 мес. 25 дней вновь зарегистрирована остановка сердечной деятельности. Состояние клинической смерти. По заявлению родителей ребенка вскрытие не было проведено.

Заключение

В связи с тем, что большая часть пациентов с наиболее прогностически неблагоприятным II типом несовершенного остеогенеза, как правило, погибает внутриутробно, приведенный случай наблюдения девочки с типичными клиническими и рентгенологическими признаками заболевания в течение почти 3 мес. постнатального периода является крайне редким и весьма показательным.

Дополнительную важность описанному наблюдению придает выявление методом параллельного секвенирования ранее не описанной в литературе мутации с. 1966G>A в гетерозиготном состоянии в 29-м экзоне гена COL1A1.

Клинически здоровым родителям, имеющим ребенка с этим достаточно редким и чаще всего летальным заболеванием, в случае планирования следующей беременности необходимо проводить медико-генетическое консультирование.

¹ Яхяева Г.Т. Научное обоснование новых подходов к диагностике и лечению несовершенного остеогенеза у детей: автореф. дис. … канд. мед. наук. М.; 2016. 24 с..
² Там же.
³ Яхяева Г.Т. Научное обоснование новых подходов к диагностике и лечению несовершенного остеогенеза у детей: автореф. дис. … канд. мед. наук. М.; 2016. 24 с.
⁴ Яхяева Г.Т. Научное обоснование новых подходов к диагностике и лечению несовершенного остеогенеза у детей: автореф. дис. … канд. мед. наук. М.; 2016. 24 с.

Список литературы / References

1. Яхяева Г.Т., Намазова-Баранова Л.С., Маргиева Т.В., Чумакова О.В. Несовершенный остеогенез у детей в Российской Федерации: результаты аудита федерального регистра. Педиатрическая фармакология. 2016;13(1):44–48. doi: 10.15690/pf.v13i1.1514. / Yakhyayeva G.T., Namazova-Baranova L.S., Margiyeva T.V., Chumakova O.V. Osteogenesis Imperfecta in Children in the Russian Federation: Results of the Federal Registry Audit. Pediatricheskaya farmakologiya = Pediatric Pharmacology. 2016;13(1):44–48. (In Russ.) doi: 10.15690/pf.v13i1.1514.
2. Martin E., Shapiro J.R. Osteogenesis Imperfecta: Epidemiology and Pathophysiology. Curr Osteopor Reports. 2007;5(3):91–97. doi: 10.1007/s11914-007-0023-z.
3. Van Dijk F.S., Sillence D.O. Osteogenesis Imperfecta: Clinical Diagnosis, Nomenclature and Severity Assessment. Am J Med Genet. 2014;164A(6):1470–1481. doi: 10.1002/ajmg.a.36545.
4. Джонс К.Л. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту: атлас-справочник. М.: Практика; 2011. 1022 с. / Jones K.L. David Smith’s Hereditary Syndromes: A Reference Atlas. Moscow: Praktika; 2011. 1022 p. (In Russ.).
5. Kim H.K.W. Metabolic and endocrine bone diseases. In: Herring J.A. (ed.). Tachdjian’s Pediatric Orthopaedics: From the Texas Scottish Rite Hospital for Children. 5^th ed. Saunders; 2014, pp. 582–642.
6. Щеплягина Л.А., Полякова Е.Ю., Белова Н.А. Несовершенный остеогенез: известные и неизвестные факты. Лечение и профилактика. 2017;(1):5–11. Режим доступа: https://www.lechprof.ru/. / Shcheplyagina L.A., Polyakova E.Yu., Belova N.A. The Imperfect Osteogenesis in Children: the Well-Known and Unknown Factors. Lecheniye i profilaktika = Treatment and Prevention. 2017;(1):5–11. (In Russ.) Available at: https://www.lechprof.ru/.
7. Land C., Rauch F., Montpetit K., Ruck-Gibis J., Glorieux F.H. Effect of Intravenous Pamidronate Therapy on Functional Abilities and Level of Ambulation in Children with Osteogenesis Imperfecta. J Pediatr. 2006;148(4):456–460. doi: 10.1016/j.jpeds.2005.10.041.
8. Надыршина Д.Д., Хусаинова Р.И., Хуснутдинова Э.К. Молекулярно-генетические основы несовершенного остеогенеза. Медицинская генетика. 2013;12(6):15–23. Режим доступа: https://www.medgen-journal.ru/. / Nadyrshina D.D., Khusainova R.I., Khusnutdinova E.K. Molecular Genetic Basis of Osteogenesis Imperfecta. Meditsinskaya genetika = Medical Genetics. 2013;12(6):15–23. (In Russ.) Available at: https://www.medgen-journal.ru/.
9. Palomo T., Glorieux F.H., Schoenau E., Rauch F. Body Composition in Children and Adolescents with Osteogenesis Imperfecta. J Pediatrics. 2016;169:232–237. doi: 10.1016/j.jpeds.2015.10.058.
10. Marini J.C. Osteogenesis Imperfecta. In: Kliegman R.M., Stanton B.F., Geme J.W., Schor N., Behrman R.E. (eds.). Nelson Textbook of Pediatrics. 21^st ed. Philadelphia: Elsevier Health Sciences; 2011. p. 2437–2440. Available at: https://www.us.elsevierhealth.com/.
11. Rauch F., Glorieux F.H. Osteogenesis Imperfecta. Lancet. 2004;363(9418): 1377–1385. doi: 10.1016/S0140-6736(04)16051-0.
12. Кадашева А.Б., Черекаев В.А., Арутюнов Н.В., Галкин М.В. Редкое наблюдение гиперостотического поражения черепа при несовершенном остеогенезе. Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. 2010;(2):24–29. Режим доступа: https://elibrary.ru/. / Kadasheva A.B., Cherekaev V.A., Arutyunov N.V., Galkin M.V. Rare Observation of Hyperostotic Cranial Lesions in Osteogenesis Imperfecta. Voprosy neirokhirurgii imeni N.N. Burdenko = Burdenko’s Journal of Neurosurgery. 2010;(2):24–29. (In Russ.) Available at: https://elibrary.ru/.
13. Поворознюк В.В., Гречанина Е.Я., Балацкая Н.И., Вайда В.М. Несовершенный остеогенез: патогенез, классификация, клиническая картина, лечение. Ортопедия, травматология и протезирование. 2009;(4):110–117. doi: 10.15674/0030-598720094110-117. / Povoroznyuk V.V., Grechanina E.Ya., Balatskaya N.I., Vaida V.M. Osteogenesis Imperfecta: Pathogenesis, Classification, Clinical Picture, Treatment. Ortopediya, travmatologiya i protezirovaniye = Orthopedics, Traumatology and Prosthetics. 2009;(4):110–117. (In Russ.) doi: 10.15674/0030-598720094110-117.
14. Harrington J., Sochett E., Howard A. Update on the Evaluation and Treatment of Osteogenesis Imperfecta. Pediatr Clin North Amer. 2014;61(6):1243–1257. doi: 10.1016/j.pcl.2014.08.010.
15. Шелестова М.Л., Стыгар А.М., Гус А.И., Холин А.М. Антенатальная ультразвуковая диагностика несовершенного остеогенеза II типа. Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2013;(4):66–73. Режим доступа: http://vidar.ru/. / Shelestova M.L., Stygar A.M., Gus A.I., Kholin A.M. Antenatal Ultrasound Diagnostics of Osteogenesis Imperfecta Type II. Ul’trazvukovaya i funktsional’naya diagnostika = Ultrasound and Functional Diagnostics. 2013;(4):66–73. (In Russ.) Available at: http://vidar.ru/.
16. Медведев М.В. Пренатальная эхография: дифференциальный диагноз и прогноз. 4-е изд. М.: Реал Тайм; 2016. 640 с. / Medvedev M.V. Prenatal Echography: Differential Diagnosis and Prognosis. 4^th ed. Moscow: Real Time; 2016. 640 p. (In Russ.).