Обследованы 84 женщины в перименопаузе, подтвержденной данными анамнеза и результатами исследования гормонального статуса; из них 64 пациентки с артериальной гипертонией 1–2-й степени и 20 практически здоровых женщин, составивших группу контроля. Всем обследуемым проводили суточный мониторинг артериального давления, оценку функционального состояния симпатико-адреналовой системы по величине β-адренорецепции мембран эритроцитов, микроальбуминурии и рассчитывали скорость клубочковой фильтрации по формуле Кокрофта – Голта. В 1-ю группу наблюдения вошли пациентки с артериальной гипертонией 1-й степени (23 человека), которые получали монотерапию лозартаном (Лозарел, Sandoz) в дозе 50–100 мг/сут, во 2-ю (43 человека) – пациентки с артериальной гипертонией 2-й степени, принимавшие комбинированную терапию лозартаном 100 мг/сут в сочетании с Лодозом (бисопролол 5 мг + гидрохлоротиазид 6,25 мг). Лечение проводили в течение 12 недель, обследование осуществляли до включения в исследование и по окончании периода лечения. У всех пациенток отмечено снижение артериального давления до целевого уровня. Побочных и неблагоприятных эффектов не было. Исходно повышенные величины β-адренорецепции мембран эритроцитов в обеих группах достоверно снизились, отражая улучшение функционального состояния симпатико-адреналовой системы. Азотвыделительная функция почек по скорости клубочковой фильтрации у пациенток была не нарушена, но отмечено многократное по сравнению с референсными значениями повышение микроальбуминурии. После 12-недельного лечения во всех группах наблюдалось снижение микроальбуминурии, что является отражением нефропротективного эффекта применяемых антигипертензивных средств.
Артериальная гипертония (АГ) в настоящее время относится к одной из актуальных научно-практических проблем медицины, что связано с большой частотой инвалидизирующих и фатальных осложнений заболевания и высоким уровнем сердечно-сосудистого риска [1–3]. По данным официальной статистики, АГ регистрируется у 25–40% населения, и, по некоторым прогнозам, ее распространенность в ближайшие годы будет возрастать во всем мире [4]. Следует отметить, что среди женщин в перименопаузальном периоде и в постменопаузе показатели заболеваемости АГ приближаются к таковым у мужчин того же возраста [5]. Основополагающая роль в формировании АГ в перименопаузе отводится закономерному для климактерического периода дефициту женских половых гормонов [6, 7]. На фоне дефицита эстрогенов, который сопровождается повышением возбудимости гипоталамо-гипофизарных структур c нарушением центральной и периферической регуляции сосудистого тонуса, происходит активация симпатико-адреналовой системы (САС) [8–10], что проявляется вегетативными сосудистыми кризами, протекающими с АГ. Подобные вегетативно-сосудистые симптомы могут быть и проявлением климактерического синдрома, что в значительной степени характерно для пациенток на раннем этапе инволютивных изменений. Кроме того, в период климактерия снижение продукции эстрогенов и относительное увеличение уровня андрогенов, секретируемых клетками стромы яичников под влиянием возросшего уровня гонадотропинов, способствует повышению массы тела.
Сочетание АГ и ожирения особенно неблагоприятно отражается на функционировании почек. Так, в международном проспективном исследовании, включавшем 20 828 поликлинических пациентов с АГ, показано, что при сочетании этих двух заболеваний частота выявления микроальбуминурии (МАУ) увеличивается примерно в 2 раза, чем в среднем по поликлинической популяции. Уровень экскреции альбумина с мочой коррелирует не только с индексом массы тела (ИМТ), но и с показателями окружности талии у пациентов с АГ. Даже при избыточной массе тела частота МАУ превышает указанный показатель для средней популяции АГ и составляет 57,6%. Для пациентов с ожирением показатель частоты выявляемости МАУ увеличивается до 61,9% [11]. В настоящее время МАУ рассматривают в качестве раннего маркера поражения почек у пациентов с АГ с сохраненной азотвыделительной функцией почек [12]. Многие антигипертензивные лекарственные средства, в частности блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА II), обладают нефропротективными свойствами, что имеет важное практическое значение.
Целью настоящего исследования стало изучение функционального состояния почек и САС у пациенток с гипертонической болезнью в перименопаузальном периоде и возможность коррекции выявленных нарушений современными антигипертензивными препаратами.
Материалы и методы
Было проведено простое открытое сравнительное исследование в параллельных группах. Под наблюдением находились 84 женщины в перименопаузальном периоде, которые подписали информированное согласие: 64 пациентки с ГБ II стадии 1–2-й степени (ВОЗ/МОАГ, 2004) в возрасте 49–54 лет, средний возраст Ме 50 лет (25%; 75%: 46,5; 52 года), и 20 практически здоровых женщин, средний возраст Ме 49,5 года (25%; 75%: 46,0; 51 год).
Обследование проводили по стандартной методике, включающей тщательное изучение анамнеза, физикальное обследование, оценку ИМТ по формуле Кетле. У всех пациенток иммуноферментным методом определяли содержание фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола в сыворотке крови, взятой утром натощак из локтевой вены. Активность САС оценивали по величине β-адренорецепции мембран эритроцитов (β-АРМ) авторским методом, основанном на изменении осморезистентности эритроцитов в присутствии адреноактивного вещества набором реагентов «АРМ-АГАТ» (ООО «Агат-Мед», Москва) [13].
Определение МАУ в утренней моче проводили на аппарате HemoCue Albumin 201 методом иммунохимической реакции (норма МАУ < 20 мг/л). Оценку показателя до лечения и на фоне лечения проводили трижды, в качестве статистических значений из трех проб приведен средний результат.
Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формуле Кокрофта – Голта (для женщин норма 85–130 мл/мин).
Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводили на аппарате CardioTens (Meditech Ltd, Венгрия). Регистрацию АД осуществляли с интервалом в 15 минут в период бодрствования (с 7 до 23 часов) и 30 минут в период сна (с 23 до 7 часов). Анализировали следующие показатели: средние цифры систолического и диастолического АД в дневные (САДд, ДАДд) и ночные (САДн, ДАДн) часы, максимальное систолическое (САДм) и диастолическое (ДАДм) АД, временной гипертонический индекс (ГИ) систолического (САДвр) и диастолического (ДАДвр) АД, среднюю частоту сердечных сокращений (ЧСС).
Все пациентки с АГ получали лечение лозартаном (Лозарел, Sandoz) в начальной дозе 50 мг/сут однократно с последующим повышением дозы до достижения целевого уровня АД. В случае отсутствия должного антигипертензивного эффекта при дозе лозартана 100 мг/сут к лечению добавляли препарат Лодоз (Nycomed), содержащий 5 мг бисопролола и 6,25 мг гидрохлоротиазида, однократно утром. Все лабораторные и инструментальные обследования осуществляли до лечения и через 12 недель на фоне терапии.
Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Оценку достоверности значений СМАД для трех зависимых групп проводили с помощью непараметрического метода Фридмана. При получении значения p < 0,05 нами проводилось парное сравнение данных групп с использованием непараметрического теста Вилкоксона. Различие считали достоверным при p < 0,05. При непараметрическом распределении для сравнения результатов двух независимых групп использовали тест Манна – Уитни.
Результаты исследования и их обсуждение
По данным офисного АД и СМАД в зависимости от степени АГ и характера антигипертензивной терапии пациентки были разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошло 23 женщины (36%) с АГ 1–2-й степени, которые получали Лозарел в дозе 50–100 мг/сут; 2-ю группу составила 41 пациентка (64%) с АГ 2-й степени, которым проводили комбинированную терапию Лозарелом 100 мг/сут и Лодозом.
Возраст и ИМТ в двух основных группах и в группе контроля статистических различий не имели. Все женщины на момент включения в исследование находились в периоде перименопаузы. Гормональный статус во всех трех группах обследованных достоверно не различался, однако в группе контроля у 1/2 пациенток (10 человек) величины ФСГ и эстрадиола соответствовали референсным значениям регулярного менструального цикла. Вместе с тем гормональный статус, соответствующий репродуктивному периоду, был выявлен лишь у 30% (7 человек) женщин в 1-й группе и у 29% (12 человек) – во 2-й группе (табл. 1).
На момент включения в исследование средние величины всех параметров СМАД у пациенток с АГ (1-й и 2-й группы) свидетельствовали о наличии АГ, при этом более выраженное повышение АД регистрировали во 2 группе, что соответствовало 2-й степени АГ. Как было уже отмечено выше, монотерапию Лозарелом в дозе 50–100 мг/сут получали 23 пациентки, комбинированная терапия Лозарелом 100 мг/сут в сочетании с Лодозом проведена у 41 женщины. На фоне данной антигипертензивной терапии в обеих группах пациенток все показатели СМАД нормализовались к концу периода наблюдения – через 12 недель от начала лечения (табл. 2, 3).
На фоне лечения неблагоприятных побочных эффектов ни у кого не отмечено.
Необходимо подчеркнуть, что в обеих группах пациенток исходно имела место тахикардия, у большинства женщин были приливы, неустойчивое настроение, сердцебиение, ощущение жара в теле, что, с одной стороны, соответствовало картине климактерического синдрома, протекающего с вегетативной симптоматикой, с другой – указывало на гиперсимпатикотонию, которая была подтверждена результатами исследования величины β-АРМ. Показатель адренорецепции мембран эритроцитов (β-АРМ) у пациенток с АГ был достоверно повышен по сравнению с контролем (рис. 1). По условиям метода физиологическому уровню функционирования САС соответствуют величины β-АРМ от 2,0 до 20,0 усл. ед. [13]. В условиях стабильного режима труда и отдыха этот показатель стабилен, в случае же увеличения активности САС значения β-АРМ превышают 20,0 усл. ед., что отражает защитный механизм десенситизации адренорецепторов клеточных мембран от деструктивного влияния повторяющихся повышений уровня эндогенных катехоламинов [14].
После 12-недельной антигипертензивной терапии в обеих группах пациенток произошло достоверное снижение показателя β-АРМ. Так, у пациенток 1-й группы, исходно имевших более высокие средние значения величины β-АРМ, этот показатель не только достоверно снизился, но и у 10 (43%) женщин достиг референсных значений. Во 2-й группе β-АРМ составила 32,0 усл. ед. (25%; 75%: 19,0; 38 усл. ед.), что было несколько ниже по сравнению с 1-й группой, но свидетельствовало, так же как и в 1-й группе, о гиперсимпатикотонии; после курсового лечения этот показатель достоверно снизился и у 65% (27 человек) достиг референсных значений (рис. 1). Обнаруженная нами динамика показателя β-АРМ свидетельствует о благоприятном влиянии Лозарела и его комбинации с Лодозом на функциональное состояние САС, которая играет ключевую роль в патогенезе ГБ и определяет вегетативные нарушения у женщин в климактерии.
Исследование функционального состояния почек у пациенток с АГ в исходном состоянии не выявило достоверных изменений СКФ по сравнению с контролем (рис. 2). Известно, что СКФ снижается на более поздних стадиях АГ, когда наблюдается уменьшение количества функционирующих нефронов и вследствие этого нарушается азотвыделительная функция почек. Естественно, что в динамике этот показатель практически не изменился (рис. 2).
Вместе с тем ранним маркером поражения почек при АГ считают МАУ, которая тесно связана с гипертрофией левого желудочка [15], дисфункцией эндотелия [16] и другими патологическими изменениями со стороны кардиоваскулярной системы.
Результаты проведенного исследования показали достоверное 78%-ное повышение МАУ до лечения в обеих группах пациенток по сравнению с нормативными значениями этого показателя и с группой контроля (рис. 3). Безусловно, МАУ не является строго специфичным показателем поражения почек при АГ, она может определяться при многих патологических процессах: застойной сердечной недостаточности, диабетической нефроангиопатии, заболеваниях почек и других состояниях. Однако у пациентов с АГ, не имеющих в анамнезе вышеперечисленных заболеваний, а также провоцирующих факторов, таких как переохлаждение, физическая нагрузка, интоксикация лекарственными препаратами и гормонами, МАУ подтверждает наличие нефропатии и является ее ранним маркером.
Важными оказались результаты исследования МАУ на фоне антигипертензивной терапии. Оказалось, что в обеих группах отмечено достоверное снижение МАУ, при этом в 1-й группе у 20 пациенток (87%) этот показатель достиг нормативных величин и только у 3 женщин (13%) его уровень не достиг нормы. Во 2-й группе величина МАУ также достоверно снизилась, но референсных значений достигла лишь у 27% (11 человек) (рис. 3).
Известно, что у пациентов с АГ появление МАУ свидетельствует о вовлечении в патологический процесс тубулогломерулярного аппарата почек и на ранних стадиях заболевания этот процесс носит обратимый характер. Однако на этапе формирования АГ в патогенезе заболевания ключевую роль приобретает ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), способствующая усилению патологических процессов, прежде всего со стороны тубулогломерулярного аппарата почек: развитие внутриклубочковой гипертензии, усиление протеинурии, снижение экскреции натрия, подавление синтеза оксида азота и других нарушений, усугубляющих нефропатию. Устранение отрицательных эффектов ангиотензина II с помощью БРА II приводит к значительному снижению экскреции с мочой альбуминов, что было продемонстрировано в рандомизированных клинических исследованиях [17].
Результаты нашего исследования подтверждают вовлечение в патологический процесс при АГ почек, ранним маркером которого является МАУ. Вместе с тем коррекция выявленных нарушений может быть осуществлена включением в терапию БРА II, в частности лозартана (Лозарел, Sandoz), который оказывает не только антигипертензивный, но и нефропротективный эффект.
Таким образом, у женщин с АГ в перименопаузе в качестве основных патогенетических механизмов формирования и становления АГ можно рассматривать гиперактивацию САС и РААС, что проявляется высокими величинами показателя β-адренорецепции мембран эритроцитов и МАУ – ранним маркером нефропатии. Для коррекции выявленных нарушений может применяться лозартан и β-адреноблокатор бисопролол.
Литература
1. Оганов Р.Г. Развитие профилактической кардиологии в России // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004; 3(3), ч. 1: 10–14.
2. Haller H. Effective management of hypertension with dihydropyridine calcium channel blocker–based combination therapy in patients at high cardiovascular risk // Int. J. Clin. Pract., 2008; 62(5): 781–790.
3. Wolf-Maier K. et al. Hypertension treatment and control in five European countries, Canada and the United States. Hypertension, 2004; 43: 10–17.
4. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // Российский кардиологический журнал. 2006; 4: 45–50.
5. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Гендерные различия кардиоваскулярной патологии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012; 11(4): 101–104.
6. Подзолков В.И., Брагина А.Е., Маколкин В.И. Патогенетическая роль моксонидина при лечении артериальной гипертензии у женщин в перименопаузе // Кардиология. 2002; 11: 32–35.
7. Posner B.M., Cupples L.A., Miller D.R. et al. Diet, menopause and serum cholesterol levels in women: the Framingham Study 1 //Am. Hear1 J., 1993; 125: 483–489.
8. Сметник В.П. Защитное влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему // Consilium Мedicum. Экстравыпуск, 2002; 3–6.
9. Белоусов Ю.Б., Глезер М.Г., Хвостова Э.Б. и др. Влияние моэксиприла на качество жизни у женщин в постменопаузе, страдающих артериальной гипертонией // Тер. арх. 2005; 10: 75–79.
10. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром // Кардиоваск. тер. и профил. 2003; 3: 32–37.
11. Bohm M., Thoenes M., Danchin W. et al. Association of cardiovascular risk factors with microalbuminuria in hypertensive individuals: the i-SEARCH global study. // J Hypertens, 2007; 25: 2317–24.
12. Scblessinger S.D., Tankersey M.R., Crtis J.J. Clinical documentatijn or end-stage renal disease due to hypertension. // Am.J. Kidney Dis., 1994; 23: 655-60.
13. Стрюк Р.И., Длусская И. Г. Адренореактивность и сердечно-сосудистая система. М.: Медицина, 2003.
14. Стрюк Р.И., Бухонкина Ю.М., Брыткова Я.В., Шоикиемова Д.У., Павлова Л.Н. Бисопролол в лечении сложных нарушений сердечного ритма при беременности // Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии, 2008; 1: 42 – 45.
15. Redon J., Baldo E., Lurbe E. et al. Vbkroalbuminuria, left ventricular mass and ambulatory blood pressure in essential hypertension. // Kidney Int., 1996; 55: 81-4.
16. Jensen J.S., Borcb J.K., Jensen S. et al. Microalbuminuria reflects a generalized transvascular albumin leakiness in clinically bealtby subject. // Clin. Sci. Colcb., 1995; 88: 629-33.
17. Руководство по артериальной гипертонии под ред. Акад. Е.И. Чазова и проф. И.Е. Чазовой М.: Медиа Медика, 2005.
