Введение в европейское законодательство о лекарственных средствах. биологические лекарственные средства

 7756

Введение в европейское законодательство о лекарственных средствах. биологические лекарственные средства
А.Н.ВАСИЛЬЕВ, к.б.н., Е.В.ГАВРИШИНА, к.м.н., Р.Р.НИЯЗОВ, к.м.н., А.А.СНЕГИРЕВА, В.К.АДОНИН, ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва

Гармонизация правил обращения лекарственных средств с опытом и требованиями Европейского Союза, необходимость которой обозначена в Стратегии развития фармацевтической промышленности России до 2020 г., требует понимания основ достаточно сложного европейского законодательства в этой сфере. Поскольку разработка биотехнологических и биологических лекарственных препаратов в Европейском Союзе идет опережающими темпами, целесообразно осветить правила их обращения, закрепленные на законодательном уровне, а также передовые научные подходы к этой проблеме.


Введение

Ввиду потенциальной терапевтической неэквивалентности биологических ЛП их применение сопряжено с риском получения пациентом неадекватной дозы и развития нежелательных реакций, в связи с чем перевод пациента с одного биологического ЛП на другой может угрожать его благополучию. Активная позиция Европейского союза в отношении регламентации обращения биологических ЛП демонстрирует остроту вопроса и определяет необходимость изучения зарубежного опыта регистрации биологических ЛП с целью гармонизации научных подходов к подтверждению качества, безопасности и эффективности биоаналогов в России с требованиями EC.

Все увеличивающееся количество биологически аналогичных препаратов на российском рынке — только для эритропоэтина их уже около 10 [ ] — требует научно обоснованного и юридически оформленного подхода к подтверждению их качества, безопасности и эффективности. Однако в Федеральном законе от 12 апреля 2010 г.  №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее — Закон) такие понятия, как «биологический лекарственный препарат» [ ] и «биологически аналогичный лекарственный препарат» (биоаналог) отсутствуют, вопросы их экспертизы юридически не регламентированы. Текущее отечественное законодательство никоим образом не ограничивает применение различных научных подходов, применяемых при экспертизе ЛС. Однако ч. 1 ст. 14 Закона содержит лишь общую норму о необходимости использования при проведении экспертизы «современных достижений науки и техники» [2]. Таким образом, отечественный фармацевтический рынок не имеет нормативно-правовой базы для более тщательного регулирования обращения этой новой категории ЛП [2–4].

Наиболее быстрое развитие как научных подходов, так и юридического их оформления отмечается в Европейском союзе (ЕС). В законодательстве ЕС в 2003 г. были даны четкие определения понятиям «биологический лекарственный препарат» и «биологически аналогичный лекарственный препарат» (биоаналог), при этом особо оговорено, что понятие «биоаналог» не соответствует понятию «воспроизведенный лекарственный препарат» [17]. В 2005–2006 гг. Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) были утверждены новые научные подходы к подтверждению качества, безопасности и эффективности биоаналогов как на предрегистрационном, так и на пострегистрационном этапах, включающие стратегию и тактику проведения сравнительных исследований качества, доклинических и клинических исследований, мониторинг нежелательных реакций [ ]. Эти правила отражены в соответствующих научных руководствах по отдельным группам биоаналогов [ ].

Таким образом, в России также назрела необходимость коррекции существующих подходов к разработке и экспертизе таких ЛП с учетом международного опыта, а это предполагает:

•    введение юридического определения понятий «биологический лекарственный препарат», «биологически аналогичный лекарственный препарат (биоаналог)»;
•    введение специальных научно обоснованных правил разработки, экспертизы, регистрации и контроля таких ЛП, недопустимость применения упрощенного порядка регистрации биологических ЛП, применяемого в отношении воспроизведенных ЛП;
•    введение особых требований к фармаконадзору биоаналогов.

Придерживаясь общего направления, отраженного в Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 г. [ ], вновь озвученного в недавнем обращении заместителя Председателя Правительства РФ А.В. Дворковича [ ], ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России направляет большие усилия на гармонизацию подходов к экспертизе ЛП с европейским опытом.

Введение в европейское законодательство о биологических лекарственных средствах


Законодательство ЕС базируется на Договорах об учреждении Европейского экономического сообщества (ЕЭС) [ ], ЕС [ ] и т. п. Производное законодательство ЕС представлено актами Сообщества, принятыми его институтами. По юридической силе выделяют обязательные нормативно-правовые акты и «мягкое право».

Согласно ст. 249 Договора о ЕС (Ниццкий договор о внесении изменений в Договор о Европейском Союзе, в Договоры, учреждающие Европейские сообщества, и в некоторые связанные с ними акты) [10] выделяют следующие виды юридически обязательных актов, принимаемых Европейским парламентом совместно с Советом Европы или Европейской комиссией:

•    Директива (Directive) — законодательный акт, обязывающий страны-члены, на которые он распространяется, достичь определенных результатов; национальные власти вправе выбирать форму и методы правоприменения. Принятие директивы всегда сопровождается дополнительными мерами на уровне стран-членов. Для вступления в силу страны-члены обязаны принять ее.
•    Постановление (Regulation) — это акт общего действия, носящий общеобязательный характер и напрямую распространяющийся на все страны-члены. Оно не требует уточнения национальными властями.
•    Решение (Decision) — законодательный акт, обязательный лишь для стороны, к которой он обращен (например, к стране-члену, физическому или юридическому лицу).

Наряду с юридически обязательными актами в международной практике широкое распространение получили разнообразные акты, не имеющие обязательной юридической силы (руководства, рекомендации международных межправительственных организаций, конференций, политические соглашения государств, совместные заявления, коммюнике и т. д.). Эти акты используются аналогично международным договорам, обычным нормам международного права и оказывают серьезное влияние на регулирование международных отношений. В юридической науке и практике к ним часто применяется термин «мягкое право» (англ. soft law) [ ,  ]. В рамках «мягкого права» выделяют следующие виды документов:

•    Резолюция (Resolution) — декларативный акт, не описанный в Договоре о ЕС, издаваемый Европейским парламентом и Советом с целью обозначения своих взглядов на определенный предмет и при необходимости рекомендующий Комиссии принять соответствующие меры.
•    Уведомление (Communication) — указание правительствам и экономическим субъектам о том, как Комиссия планирует применять или желает, чтобы применяли норму Сообщества. Европейский суд при интерпретации юридически обязательных норм часто обращается к уведомлениям Комиссии.
•    Руководства (Guidelines) — документы, освещающие технические вопросы, их юридический статус может различаться:
    Руководства, упоминающиеся в директивах или постановлениях Сообщества, являются обязательными (например, руководства по биоаналогам упомянуты в ч. 4 ст. 10 Директивы 2001/83/EC);
    Руководства, самостоятельно подготовленные научными комитетами, не являются юридически обязательными; они представляют собой наилучший или наиболее правильный способ исполнения обязательства, накладываемого нормами Сообщества (например, руководства по ЛП, применяемым в кардиологии).
•    Пояснение для заявителей (Notice to applicants) — руководство, принятое согласно ст. 6 Постановления (ЕС) № 726/2004 и Дополнению I Директивы 2001/83/ЕС. Публикуется в т. 2 Правил обращения лекарственных средств в Европейском Союзе (Eudralex) [ ].

Регистрация лекарственных препаратов в ЕС происходит (1) одновременно в рамках всего ЕС (Community authorisation), (2) путем взаимного признания регистрации между странами-членами (Mutual recognition) или (3) в отдельно взятой стране (National authorisation).

На основании указанных выше способов выделяют четыре процедуры регистрации:

1.    Централизованная процедура (ст. 3 Постановления (ЕС) 726/2004) [ –14].
2.    Процедура взаимного признания (ст. 28–39 Директивы 2001/83/ЕС) [ ].
3.    Децентрализованная процедура (ст. 28–39 Директивы 2001/83/ЕС [17]).
4.    Независимая национальная процедура (все, что не подпадает под требования пунктов 1–3).

Централизованная процедура регламентируется Постановлением (ЕС) 726/2004 [14] и осуществляется EMA. На рисунке 1 представлены ЛП для медицинского применения, подлежащие регистрации по централизованной процедуре.
 
Лекарственный препарат, не подпадающий под определение подлежащего регистрации по централизованной процедуре, может быть зарегистрирован по ней, если: он содержит новую фармацевтическую субстанцию, которая на момент вступления в силу Постановления (ЕС) 726/2004 не была зарегистрирована в Сообществе или заявитель указывает, что ЛП представляет собой терапевтическую, научную или техническую инновацию или что регистрация по централизованной процедуре — в интересах пациентов всего Сообщества.

Также централизованная процедура может быть применена в отношении воспроизведенных ЛП, препарат сравнения которых зарегистрирован по централизованной процедуре при условии, что заявление о регистрации подано согласно ст. 10 Директивы 2001/83/ЕС, инструкция по применению едина для всех стран-членов, воспроизведенный ЛП во всех странах-членах имеет одно и то же наименование [14].

Если ЛП не подпадает под обязательные требования регистрации по централизованной процедуре, заявитель вправе инициировать взаимное признание странами-членами экспертного отчета, инструкции по применению, маркировки и листка-вкладыша, а также прочих документов и данных, необходимых в соответствии со ст. 8, 10, 10а, 10b, 10c и 11 Директивы 2001/83/EC [17], одобренных одной из стран-членов. На рисунке 2 описаны условия применения процедур: собственно взаимного признания и децентрализованной.
 
Если лекарственный препарат на момент подачи заявления в страны-члены не зарегистрирован ни в одной стране Европейского союза, то выбирается страна-поручитель для подготовки проекта экспертного отчета, проектов инструкции по применению, маркировки и листка-вкладыша для дальнейшего их утверждения в заинтересованных странах-членах (ч. 3 ст. 28 Директивы 2001/83/EC)

В целях (1) решения любых вопросов, затрагивающих регистрацию ЛП в двух или более странах-членах в соответствии с процедурами, описанными в ст. 28–39, (2) решения описанных в ст. 107с, 107е, 107g, 107k и 107q Директивы 2001/83/EC вопросов по фармаконадзору лекарственных препаратов, зарегистрированных в странах-членах, и (3) решения вопросов о внесении изменений в регистрационное досье, одобренных странами-членами в соответствии с процедурой ч. 1 ст. 35 Директивы 2001/83/EC, согласно ст. 27 Директивы 2001/83/EC учреждается координационная группа, которая носит официальное название — Координационная группа по процедуре взаимного признания и децентрализованной процедуре по лекарственным препаратам для медицинского применения (Co-ordination group for Mutual recognition and Decentralised procedures — Human, CMDh) [ ].

Независимые национальные процедуры продолжаются [ ], но резко ограничены начиная с 1 января 1998 г.: 1) являются начальным этапом взаимного признания (регистрация страной-поручителем) и 2) лекарственными препаратами, которые не подлежат регистрации более чем в одной стране-члене (растительные и гомеопатические ЛП). Кроме того, согласно ч. 2 ст. 30 Директивы 2001/83/EC [17] в отношении лекарственных препаратов, по которым различными странами-членами приняты расходящиеся решения, будет проводиться гармонизация на уровне EMA.

Сложность регистрационных процедур напрямую отразилась на научных подходах к подтверждению качества, безопасности и эффективности биологических и биологически аналогичных ЛП. Вплоть до последнего времени единой согласованной позиции относительно таких ЛП у различных институтов Европейского союза не было. Однако все большее понимание сути вопроса привело, наконец, к общему пониманию данной проблемы и созданию логических правил обращения биологических ЛП. Ниже мы приводим последовательность этапов становления единой логически выверенной политики в области обращения биологических ЛП в Европейском союзе.

Обращение биологических лекарственных средств в Европейском союзе

Согласно Директиве 2001/83/EC (пп. b п. 3.2.1.1 ч. I Дополнения I к Директиве 2001/83/EC) [17] биологический ЛП — это препарат, содержащий биологическую фармацевтическую субстанцию. Биологическая субстанция — субстанция, продуцируемая биологическим источником или получаемая из него, требующая в целях описания ее свойств, подтверждения и контроля ее качества, а также процесса ее производства и контроля проведения комплекса физико-химических и биологических испытаний.

До 2006 г. по умолчанию биологическими признавались лишь ограниченная группа ЛП (рис. 3), т. е. лишь на них непосредственно распространялись требования, предъявляемые Директивой 2001/83/EC к биологическим ЛП.
 
Однако в 2006 г. CMDh согласилась с Рабочей группой по биологическим лекарственным средствам (Biologics Working Party, BWP) Комитета по лекарственным средствам для медицинского применения (Committee for Medicinal Products for Human Use, КМЛП) EMA, что низкомолекулярные гепарины и панкреатины следует рассматривать в качестве биологических ЛП: в отношении них требуются дополнительные физико-химические и клинические данные. В связи с этим они перестали подпадать под определение воспроизведенных ЛП и на них стали распространяться требования ч. 4 ст. 10 Директивы 2001/83/EC о биологически аналогичных лекарственных препаратах [ ].

Кроме того, на своем пленарном заседании КМЛП постановил, что на биологические ЛП процедура Главный файл фармацевтической субстанции (Active substance master files (ASMF)) [ ], эквивалентная в России внесению фармацевтической субстанции в государственный реестр лекарственных средств, не распространяется [ ]. Это обусловлено тем, что подтверждение качества биологических фармацевтических субстанций требует не только комплекса физико-химических и биологических испытаний, но и обширных сведений о процессе производства и его контроле. В связи с этим владелец РУ/заявитель регистрации биологического ЛП без предоставления полного и прозрачного доступа к информации по вопросам качества не может соответствовать требованию о взятии на себя «ответственности за лекарственный препарат». Использование ASMF ограничивает такой доступ, в связи с чем его использование в отношении биологических фармацевтических субстанций не допускается [20]. В 2007 г. CMDh расширила перечень биологических ЛП, которые по умолчанию не подпадали под определение биологических (в определении пп. «b» п. 3.2.1.1 ч. I Дополнения I Директивы 2001/83/EC), и на них также распространены требования, предъявляемые к биоаналогам [ ].

Наконец, в октябре 2012 г. CMDh сформулировала основные положения о биологических ЛП и ответила на основные вопросы [ ].

1. Каково определение биологического ЛП?
Биологический ЛП — это препарат, фармацевтическая субстанция которого является биологической. Биологическая субстанция — субстанция, производимая биологическим источником или получаемая из него. К биологическим источникам относятся: микроорганизмы, органы и ткани растительного или животного происхождения, клетки или жидкости (включая кровь и плазму) человеческого или животного происхождения и биотехнологические клеточные конструкции (клеточные субстраты, независимо от того, являются ли они биотехнологическими, включая первичные клетки). Для описания и установления качества биологической субстанции необходимы физико-химические и биологические испытания, описание процесса производства и его контроля. Определение дано в ч. I Дополнения I Директивы 2001/83/EC (в ред. Директивы 2003/63/EC). Согласно этому определению фармацевтическая субстанция имеет биологическое происхождение и вследствие ее сложности для описания и установления ее качества требует комбинации физико-химических и биологических испытаний, а также испытания и контроля процесса производства.

2. Как применяется указанное определение?

Согласно законодательству (ЕС) следующие ЛП относятся к биологическим: рекомбинантные белки, моноклональные антитела, препараты крови, иммунологические ЛП (сыворотки и вакцины, аллергены, ЛП для передовой терапии (например, ЛП для генной и клеточной терапии). Кроме того, ряд других ЛП следует рассматривать в качестве биологических [23], поскольку они удовлетворяют вышеупомянутым легальным критериям по их биологическому происхождению и сложности.

3. Существуют ли специальные требования для биологических ЛП?
Регуляторные подходы к биологическим ЛП отличаются от подходов, применяемых к ЛП, содержащим фармацевтические субстанции, полученные химическим путем. В целях упрощенной процедуры регистрации биологических ЛП применяются положения ч. 4 ст. 10 Директивы 2001/83/EC (биоаналоги). Библиографическое описание свойств ЛП, предусмотренное ст. 10а Директивы 2001/83/EC, представляет большую сложность и, как правило, невозможно (т. н. процедура традиционного применения). В этом случае заявление о регистрации подают согласно ч. 3 ст. 8 Директивы 2001/83/EC (оригинальный ЛП). Тем не менее в исключительных случаях допускается использование ст. 10а, однако об этом необходимо заранее оповестить страну-поручителя, чтобы она могла проконсультироваться с CMDh.

Вследствие указанной сложности использование процедуры ASMF также невозможно [ ]. При внесении изменений в регистрационное досье биологических ЛП соблюдаются специальные требования [ ], поскольку всякое изменение, которому подвергается биологическая субстанция или биологический препарат, может повлиять на качество, безопасность или эффективность готового продукта [ ,  ]. В связи с этим при изменении технологии их производства следует проводить исследования сопоставимости [ –27].

Изучение сопоставимости основывается на результатах комплекса аналитических и биологических испытаний, а в некоторых случаях — и на доклинических и клинических данных. Если производитель в силах подтвердить сопоставимость исключительно по результатам аналитических исследований, то проводить доклинические и клинические исследования не требуется.

Объем и разновидность доклинических и клинических исследований устанавливаются в индивидуальном порядке и основываются на результатах изучения качества (например, вид, характер и величина различий между ЛС до и после изменения технологии производства по показателям качества, включая родственные соединения, профиль примесей, стабильность и вспомогательные вещества). Анализируются характер и объем знаний о ЛС (например, сложность строения ЛС, включая гетерогенность и структуры более высокого порядка, физико-химические и биологические (in vitro) методики не всегда способны обнаруживать все структурные и /или функциональные различия), а также имеющиеся доклинические и клинические данные, значимые для ЛП, способы его применения и фармакотерапевтической группы (показания к применению/целевые группы пациентов, способ применения, например режим дозирования, путь введения и пр.) [31,  ].

По качеству биологических ЛС разработано множество отдельных руководств (рис. 4).
 


Заключение
Биологические/биотехнологические ЛП произвели настоящий прорыв в некоторых областях современной медицины, например в онкологии, эндокринологии, ревматологии [ ]. Правительством РФ, осознающим необходимость реализации отечественного потенциала, 24 апреля 2012 г. утверждена Комплексная программа развития биотехнологий в Российской Федерации на период до 2020 года. Важнейшей ее задачей является разработка (начиная с посевной фазы) и внедрение в производство 50 инновационных биотехнологических препаратов к 2020 г. [7]. Объем мирового рынка биофармацевтических препаратов составляет около 160 млрд долл. США и к 2015 г., по прогнозам экспертов, вырастет примерно в 2 раза. В целях реализации программы и получения от нее отдачи следует перенять зарубежный опыт в области биотехнологий, гармонизировать собственные процедуры обращения биотехнологических/биологических препаратов с лучшими зарубежными достижениями.

Процесс гармонизации подходов к подтверждению качества, безопасности и эффективности биологических ЛС с европейским опытом является научно обоснованным и необходимым процессом, направленным в первую очередь на защиту как отдельного пациента, так и общественного здоровья в целом. Этот процесс позволит РФ перейти к цивилизованному порядку обращения ЛС, занять достойное место среди биотехнологически развитых стран, а также продвигать конкурентоспособные отечественные биотехнологические ЛП на иностранные рынки.

Источники:

 . Государственный реестр лекарственных средств // Министерство здравоохранения Российской Федерации [официальный сайт]. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/ (дата обращения: 20.08.2013).
 . Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [Принят Гос. Думой 24 марта 2010 г. с изменениями и дополнениями по состоянию на 6 декабря 2011 г.] // Российская газета — Федеральный выпуск от 12 апреля 2010 г. №5157.
 . Хасабов Н.Н., Земскова Н.А. Биологические лекарственные средства и их биоаналоги: определение, вопросы качества, идентичности и безопасности // Вестник Росздравнадзора. 2008. №6. С. 34–38.
 . Overarching biosimilar guidelines // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL:     http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000408.jsp (дата обращения: 20.08.2013).
 . Государственная программа Российской Федерации «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности» на 2013–2020 годы Паспорт Государственной программы Российской Федерации «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности» на 2013–2020 годы // Минпромторг [официальный сайт]. URL:     http://www.minpromtorg.gov.ru/reposit/minprom/ministry/fcp/pharma_and_medical_industry/GP_FARMAMED.pdf (дата обращения: 06.02.2012).
 . Новый импульс развития биотехнологий в РФ // Стволовые клетки [электронный ресурс]. URL: http://www.stem-cells.ru/site/index.php/news/772 (дата обращения: 20.08.2013).
 . Treaty establishing the European Economic Community, EEC Treaty – original text (non-consolidated version) [официальный сайт]. URL: http://europa.eu/legislation_summaries/institutional_affairs/treaties/treaties_eec_en.htm (дата обращения: 20.08.2013).
 . Договор о Европейском Союзе (Маастрихт, 7 февраля 1992 г.) (в ред. Лиссабонского договора 2007 г.). Консолидированный текст // Гарант. Информационно-правовой портал [официальный сайт]. URL: http://base.garant.ru/2566557/ (дата обращения: 21.08.2013).
 . Роль «мягкого права» в регулировании международных отношений // Юрист-международник. 2006. №3.
 . Тенденции развития «мягкого права» // Мировая экономика и международные отношения. 2007. №10.
 . Pharmaceutical Legislation Notice to applicants and regulatory guidelines medicinal products for human use (Vol. 2) // The rules governing medicinal products in the European Union (Eudralex) [официальный сайт]. URL:     http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-2/index_en.htm (дата обращения 20.08.2013).
 . Regulation (EC) No 726/2004 of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency [электронный ресурс]. URL: http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2004:136:0001:0033:EN:PDF (дата обращения: 20.08.2013).
 . Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use [электронный ресурс]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2009/10/WC500004481.pdf  (дата обращения: 20.08.2013).
 . The Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human, CMDh // The Heads of Medicines Agencies [официальный сайт]. URL: http://www.hma.eu/cmdh.html (дата обращения: 20.08.2013).
 . Marketing Authorisation / Vol. 2A: Procedures for marketing authorisation, Chapter 1 // European Commission [электронный ресурс]. URL:     http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/a/vol2a_chap1_2013-06_en.pdf (дата обращения: 20.08.2013).
 . Committee for medicinal products for human use. June 2006. Plenary meeting. Monthly report (EMEA/222629/2006) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL:     http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Committee_meeting_report/2009/10/WC500006362.pdf (дата обращения: 20.08.2013).
 . Committee for Medicinal Products for Human Use. 18-21 October 2004. Plenary Meeting / Monthly Report // European Medicines Agency [электронный ресурс]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Committee_meeting_report/2009/10/WC500006407.pdf (дата обращения: 20.08.2013).
 . Guideline on Active Substance Master File Procedure (CHMP/QWP/227/02 Rev 3/Corr *) // European Medicines Agency [электронный ресурс]. URL:     http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/07/WC500129994.pdf (дата обращения: 20.08.2013).
 . Overview of Biological Active Substances of Non-Recombinant Origin // Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human [официальный сайт]. URL:     http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/CMD_h_/procedural_guidance/Compilation_Biological_Active_Substance_non-recombinant_origin.pdf (дата обращения: 20.08.2013).
 . CMDh Questions & Answers Biologicals (CMDh/269/2012, Rev0) // Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human [официальный сайт]. URL:     http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/CMD_h_/Questions_Answers/CMDh-269-2012-Rev0-2012_10.pdf (дата обращения: 20.08.2013).
 . Guideline on Active Substance Master File Procedure // Committee of Human Medicinal Products CHMP/QWP/227/02 Rev 3, 21 June 2012 [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/07/WC500129994.pdf (дата обращения: 20.08.2013)
 . Commission Classification Guideline — Guideline on the details of the various categories of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products (2010/C 17/01) // The rules governing medicinal products in the European Union // Official Journal of the Euripean Union. 22.1.2010., C17/1 [официальный сайт]. URL:     http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/c17_1/c17_1_en.pdf (дата обращения: 20.08.2013).
 . Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products // The rules governing medicinal products in the European Union // Official Journal of the Euripean Union. 12.12.2008., L334/7 [официальный сайт]. URL:     http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/reg_2008_1234/reg_2008_1234_en.pdf (дата обращения: 20.08.2013).
 . Commission Regulation (EU) No 712/2012 of 3 August 2012 amending Regulation (EC) No 1234/2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products / The rules governing medicinal products in the European Union // Official Journal of the Euripean Union., 4.8.2012., L209/4 [официальный сайт]. URL:     http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/reg_2012_712/reg_2012_712_en.pdf (дата обращения: 12.08.2013).
 . Comparability of biotechnology-derived medicinal products after a change in the manufacturing process – non-clinical and clinical issues (EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL:     http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003935.pdf (дата обращения: 08.08.2013).
  Comparability of biotechnology-derived medicinal products after a change in the manufacturing process – non-clinical and clinical issues (EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL:     http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003935.pdf (дата обращения: 08.08.2013).
 . Noaiseh, G. Current and future biosimilars: potential practical applications in rheumatology / G. Noaiseh, L. Moreland // Dovepress. 2013. Vol. 3. P. 27–33. URL: http://www.dovepress.com/current-and-future-biosimilars-potential-practical-applications-in-rhe-peer-reviewed-article-BS (дата обращения: 08.08.2013).
Файл:  Загрузить


Фармацевтический рынок