Бета-блокаторы: скромные спасители человечества

 10187

Бета-блокаторы: скромные спасители человечества
Автор: Олег Лищук

Эта группа лекарств, не будучи на слуху у широкой публики, уже много десятилетий подряд уверенно занимает место в списке препаратов-бестселлеров. Специалисты считают их разработку одним из основных прорывов в лекарственной терапии XX века, того же мнения придерживается и Нобелевский комитет, удостоивший создателя антагонистов адреналиновых бета-рецепторов, или бета-блокаторов, самой престижной научной награды.

Своим путем


В 1958 году шотландский фармаколог Джеймс Блэк устроился в компанию ICI. Молодой специалист, отец которого совсем недавно скончался от сердечного приступа, намеревался заняться разработкой препаратов для лечения ишемической болезни сердца. Причины заболевания были в целом известны, а вот фармакотерапия оставляла желать лучшего: единственным широко использовавшимся средством были нитраты, однако их эффективность признавалась весьма ограниченной.

Наиболее перспективным направлением в лечении ИБС в то время считались вещества, способные повысить доставку кислорода к сердечной мышце (то есть улучшить кровоснабжение миокарда). Однако Блэк выбрал другой путь: не удовлетворять «повышенные запросы» сердца, а попытаться их минимизировать. Достигнуть этого ученый намеревался путем подавления эффектов адреналина и норадреналина.

Физиологическая функция адреналина (вернее, экстракта надпочечников, действующее вещество которого еще не было выделено в чистом виде) была известна уже к началу XX века. Но только в 1948 году американцу Рэймодну Алквисту удалось установить роль аналога адреналина –  норадреналина в передаче нервных импульсов и описать принципы работы рецепторов, на которые воздействуют эти вещества.

Несколько позже выяснилось, что адренергические рецепторы бывают 2 основных типов – альфа, которые встречаются в основном в гладких мышцах различных органов, мозге и печени, и бета, находящиеся преимущественно в сердце, сосудах, почках, железах внешней и внутренней секреции. Все эти данные пригодились молодому фармакологу из ICI Pharmaceuticals.

По замыслу Блэка блокирование бета-рецепторов должно было привести к сокращению частоты сердечных сокращений и сердечного выброса и как следствие – к снижению потребности сердца в кислороде. В результате можно было ожидать уменьшения числа приступов стенокардии у пациентов с ИБС и падения артериального давления.


Джеймс Блэк (1924–2010). Создатель 2 ЛС, принесших многомиллиардные прибыли производителям, вел крайне скромный образ жизни и был замкнутым человеком, снискавшим себе славу упрямого чудака и «странного типа» у представителей фармацевтических компаний. Узнав о том, что стал лауреатом Нобелевской премии, он, по собственным словам, «впал в ужас и отчаяние»: его угнетала необходимость участвовать в торжественных мероприятиях и выступать с речью перед огромной аудиторией.

Не только сердце


После нескольких неудач Блэк и его коллеги наконец нашли соединение, эффективно взаимодействовавшее с адренергическими рецепторами и отвечавшее требованиям безопасности. Первый препарат из группы бета-блокаторов, пропранолол, вышедший на рынок в 1964 году, превзошел все ожидания и произвел настоящую революцию в кардиологии. Новое ЛС не только снизило частоту и интенсивность приступов стенокардии, но и в 4 раза уменьшило вероятность инфарктов у пациентов с ИБС. Помимо этого пропранолол показал отличные результаты в терапии инфаркта миокарда, тахиаритмий (в том числе при гиперфункции щитовидной железы, неврозах и других состояниях), глаукомы, треморов различного генеза, многих типов головной боли (включая мигрень) и ряда психических заболеваний. В силу этого он быстро занял первое место в мире по объему продаж среди рецептурных лекарств.

Это достижение открыло путь к синтезу других бета-блокаторов с различными фармакологическими характеристиками. Открытие подтипов бета-рецепторов позволило сделать эти препараты еще более селективными; кроме того, выяснилось, что на их действие влияет ряд параметров, таких как внутренняя симпатомиметическая активность и липо- или гидрофильность. Это, а также продолжительность действия обусловливает разницу в показаниях к применению бета-блокаторов.

После создания бета-блокаторов Джеймсу Блэку удалось произвести еще одну революцию – на этот раз в лечении язвенной болезни желудка. Причем, чтобы заняться разработкой нового класса лекарств, ученому пришлось сменить работодателя, так как его планы показались бесперспективными руководству ICI. Циметидин, первый блокатор гистаминовых H2-рецепторов, снижающий выработку кислоты в желудке, был выведен на рынок компанией Smith Kline в 1973 году и немедленно стал новым бестселлером, обойдя по продажам в том числе и пропранолол. Достижения Блэка были отмечены Нобелевской премией по физиологии или медицине1988 года, а также целым рядом других престижных наград. Шотландский исследователь по праву считается одним из самых выдающихся фармакологов XX века.

Как это работает

Для понимания того, чем отличаются селективные и неселективные разновидности этих препаратов, необходимо рассмотреть эффекты отдельных подтипов адреналиновых бета-рецепторов. В настоящее время их известно 3, хотя не исключено, что в будущем этот список будет расширен.

Бета1-рецепторы
расположены преимущественно в сердце и почках. В сердце их стимуляция приводит к повышению ЧСС (за счет действия на синусовый узел и проводящую систему сердца) и сократимости миокарда, что увеличивает сердечный выброс и потребление кислорода сердечной мышцей.

У здорового человека эти эффекты – нормальная реакция на стресс или физическую нагрузку, однако при ИБС они усиливают стенокардию и в тяжелых случаях могут способствовать развитию инфаркта. При сердечной недостаточности «подстегивание» и без того перегруженного миокарда парадоксальным образом понижает эффективность сердечной деятельности. Кроме того, у предрасположенных людей чрезмерная стимуляция бета1-рецепторов приводит к развитию различных типов тахиаритмий.

Отдельного упоминания заслуживает применение бета-блокаторов при аритмиях. Для контроля стойкой тахикардии, в том числе симптоматической (например, при тиреотоксикозе или панических состояниях) теоретически подходят любые препараты этой группы, но предпочтение отдается селективным. В терапии острой тахикардии, существенно влияющей на гемодинамику, применяются препараты ультракороткого действия (эсмолол), которые легко титровать при инфузионном назначении. Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) лечится множеством лекарств, но чаще всего в отсутствие противопоказаний для этого используются амиодарон и соталол. Помимо бета-блокирующего действия они обладают рядом эффектов на миокард, выходящих далеко за рамки этой статьи.

В почках эти рецепторы активируют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, что повышает артериальное давление за счет увеличения сосудистого сопротивления и объема циркулирующей крови. Подавление этих эффектов преимущественно и используется в терапии ИБС, АГ и инфаркта миокарда. В силу преимущественного действия селективных бета1-блокаторов (бисопролола, бетаксолола и метопролола в виде сукцината, атенолола и небиволола) на сердце, их часто называют кардиоселективными.

Бета1-блокаторы абсолютно противопоказаны при нестабильной сердечной недостаточности, блокадах, выраженной гипотонии, тяжелой брадикардии и синдроме слабости синусового узла.

Бета2-рецепторы
расположены в основном в гладкомышечных клетках внутренних органов, глаз и кровеносных сосудов, а также в скелетных мышцах, печени, поджелудочной и слюнной железах. В сердце эффект этих рецепторов схож с бета1, но гораздо менее выражен.

Стимуляция бета2-рецепторов  приводит к расширению бронхов, замедлению перистальтики и повышению тонуса сфинктеров ЖКТ (следствие этого – замедление пищеварения), расслаблению матки, мочевого пузыря и сфинктеров мочевыводящих путей, повышению утилизации гликогена печенью и скелетными мышцами, а также к снижению тонуса кровеносных сосудов.

В силу этого только неселективные бета-блокаторы – пропранолол, надолол, окспренолол, тимолол и многие другие – эффективны при треморе и вазоспастических головных болях (хотя по этим показаниям используется лишь пропранолол), а также глаукоме (применяется тимолол). К противопоказаниям для бета1-блокаторов добавляются бронхиальная астма, сахарный диабет, синдром Рейно и и в ряде случаев – гипертонус матки.


Несмотря на то что бета-блокаторы могут вызывать чрезмерное снижение давления, мышечную слабость, сонливость, депрессию и подавление либидо, многие музыканты, актеры, политики и другие знаменитости используют их без рекомендации врача при публичных выступлениях, чтобы подавить тревожность, смущение, панику или тремор. Из-за подобных эффектов бета-блокаторов они считаются допингом в видах спорта, требующих четкой координации движений и хладнокровия: стрельбе, гольфе, бильярде и т.д.


Бета3-рецепторы находятся в жировой ткани и «заведуют» ее катаболизмом, однако целенаправленно этот эффект в клинике не используется.

В настоящее время бета-блокаторы остаются практически единственными препаратами, выраженно влияющими на прогноз кардиологических больных. Эти ЛС повышают качество и продолжительность жизни, а также снижают риск инфарктов и инсультов у миллионов пациентов во всем мире.

Олег Лищук





Фармацевтический рынок