Подопытные

 3363

Подопытные
Рассматривая лекарства на витрине аптеки, мы редко задумываемся, какой путь оно прошло, прежде чем превратиться из придуманной в лаборатории молекулы в реально существующий препарат. Между тем, чтобы доказать эффективность и безопасность вот этого конкретного ЛС, кто-то когда-то испытывал его на себе.

Разработка нового лекарства занимает в среднем 15 лет и требует вложений  в среднем 500 млн долларов. Самое интересное, что на синтез молекулы уходит всего 20%  этих средств. Да, научный поиск – дело длительное и неблагодарное, прежде чем будет найдено необходимое соединение, до 10 тысяч неподходящих вариантов отправятся в мусорную корзину. Но дороже всего обходятся экспериментальные и клинические подтверждения всего, что было найдено в лабораторных условиях.

Клетки


Первыми на своеобразной полосе препятствий появляются клетки. Точнее, клеточные культуры. На них проверяется самое главное – так ли на самом деле работает действующее вещество, как предсказали его разработчики. Здесь же происходит первый, самый крупный отсев кандидатов на гордое звание ЛС. Действительно, если будущий препарат-гепатопротектор разрушает гепатоциты, толку от него не будет.

К сожалению, точность исследований in vitro оставляет желать лучшего. Но применение клеточных линий или бесклеточных (например, компьютерных) моделей позволяет, во-первых, отсеять откровенно токсичные и просто неработающие соединения, во-вторых, сокращает потребность в экспериментах на живых существах.

Используются как классические представители тканей организма, так и узкоспециализированные объекты, например, широко известная HeLa, линия «бессмертных» клеток, используемая в онкологических исследованиях. Она была получена 8 февраля 1951 года из злокачественной опухоли шейки матки пациентки по имени Генриетта Лакс (Henrietta Lacks), умершей от этого заболевания 4 октября того же года, и названа в ее честь.

Животные

На современном этапе развития науки пока что не удается рассчитать и учесть при моделировании все переменные, действующие in vivo, то есть в условиях функционирующего живого организма. Так что полностью отказаться от лабораторных животных нельзя. По крайней мере, пока что. Ведутся работы по созданию так называемых «органов-на-чипе», то есть высокотехнологичного гибрида электроники и живой материи, но  до массового применения в науке им еще совершенствоваться и совершенствоваться.

Классический объект для экспериментов, которые по современной классификации называются доклиническими испытаниями, – мышь, причем не абы какая, а специально выведенная. Дело в том, что животные должны быть по максимуму генетически идентичными, для чего в течение нескольких (обычно 18–20) поколений проводится близкородственное скрещивание. Получаемая линия называется «чистой», и таким мышам, например, можно без реакции отторжения пересаживать органы друг друга.

Мелкие грызуны служат незаменимым объектом для опытов в онкологии, иммунологии, трансплантологии и других областях медицины. Психологи и психофизиологи изучают на мышах механизмы памяти и ориентации, заставляя животных проходить специальные лабиринты. Когда в распоряжении ученых появились технологии генной инженерии, без мышей опять не обошлось. Какие только гены ни внедряли в хромосомы мыши – в том числе связанные с ожирением, повышенной агрессивностью или алкоголизмом, появились также «нокаутные» мыши, у которых заблокированы определенные гены.

Вообще в лабораториях можно встретить множество живых существ – от мушек дрозофил до человекообразных обезьян, все зависит от особенностей конкретного исследования. Впрочем, как показывает практика, результаты таких экспериментов все равно нельзя переносить на человека. Например, в токсикологии данные, полученные на крысах, оказываются верными в отношении человека примерно в 35%,  на собаках – примерно в 53%. Впрочем, методом проб и ошибок удалось установить следующий факт: если DL100  для самых распространенных видов лабораторных животных (мыши, крысы, морские свинки и кролики) различаются незначительно (в 3 раза и меньше), то существует достаточно высокая вероятность (около 70%), что и для человека они будут такими же.

Люди

Следующий этап на пути ЛС к аптечной витрине – клинические исследования. Здесь действует GCP («Good Clinical Practice», то есть «Надлежащая клиническая практика») – международный стандарт этических норм и качества научных исследований, описывающий правила разработки, проведения, ведения документации и отчетности об исследованиях, которые подразумевают участие человека в качестве испытуемого. В России он описан в ГОСТ Р 52379–2005.

Сложностей, действительно, возникает немало. Например, во время фазы I клинических исследований необходимо доказать безопасность препарата для людей, для чего привлекаются от 30 до 100 здоровых добровольцев. Но некоторые препараты, например, для химиотерапии онкологических заболеваний, токсичны априори. И ни один этический комитет не одобрит такой дизайн исследования. В этом случае добровольцы набираются среди профильных пациентов.

Попасть в клинические исследования не так-то просто. Дело в том, что участники экспериментальных и контрольных групп должны соответствовать определенным критериям – пол, возраст, раса, рост, вес, наличие или отсутствие определенных привычек, семейный анамнез, особенности генома и т.д. и т.п. В некоторых случаях таких критериев может быть несколько десятков. Все это необходимо для того, чтобы результаты получились максимально достоверными и сравнимыми. Например, если в экспериментальную группу мы наберем молодежь, а в контрольную – стариков, информация об эффективности ЛС может оказаться сильно завышенной.

Так что участников для клинических исследований приглашают через врачей поликлиник или стационаров, по крайней мере, именно такая практика наиболее распространена в России. Здоровых добровольцев могут приглашать, например, из числа студентов, а пациентов рекрутируют в университетских клиниках, специализирующихся на научно-исследовательской деятельности. Тяжелее всего с детьми, в их отношении действуют самые строгие ограничения. С другой стороны, детский препарат не может быть выпущен на рынок, если не проводились его клинические исследования в целевой возрастной группе.

Участие в исследованиях оплачивается только для здоровых добровольцев, пациентам же, как правило, никакие вознаграждения не предусматриваются, за исключением разве что транспортных расходов, то есть поездки до исследовательского центра и обратно.

Все участники подписывают документ об информированном добровольном согласии, ни о каком принуждении тут речи быть не может. Их также в обязательном порядке страхуют на случай непредвиденных осложнений, включая летальный исход. Нередко для пациентов с редкими или тяжелыми заболеваниями клиническое исследование – чуть ли не единственный шанс на выздоровление. Но даже больной человек может попасть не в экспериментальную, а в контрольную группу, то есть получать вместо изучаемого препарата плацебо, то есть пустышку.  Впрочем, в любом случае хуже ему не будет, по существующим требованиям нельзя прекращать курс уже назначенного человеку лечения, исследования можно проводить лишь по дополнительным препаратам или методикам, вводимым в состав комплексной терапии.

Чтобы доказать свою правоту, при этом не подвергая риску других людей, исследователи прошлого нередко ставили эксперименты на себе. Швейцарский исследователь Жак Понто создал сыворотку против яда гадюки и 5 мая 1933 года дал укусить себя трем змеям. После введения препарата ученый выжил, а сыворотка пошла в серию. Автор метода эпидуральной анестезии Август Бир вводил себе в спинномозговую жидкость различные по концентрации растворы кокаина, чтобы получить полное представление о качестве обезболивания и подобрать оптимальную дозу.

Не все экспериментаторы ограничивали себя рамками этики. Так, Митридат VI Евпатор, понтийский царь II-I вв. до н.э., пытался создать универсальный антидот от всех известных тогда растительных и животных ядов, для чего испытывал его компоненты на заключенных местной тюрьмы. Недалеко от него ушли нацистские медики, изучавшие на заключенных концлагерей патогенез и методики лечения термических травм. А сразу после войны, в 1946–1948 гг.  отличились американские ученые, преднамеренно заразившие сифилисом и гонореей от 1300 до 2000 жителей Гватемалы, при этом никто из участников «исследования» не знал о сути эксперимента и не получал никакого лечения. При этом результаты в целом оказались недостаточно достоверными и поэтому никогда нигде не публиковались.

Толчком к разработке современных требований к клиническим исследованиям стала история с талидомидом в 1959–1962 гг., когда более 10 тыс. детей по всему миру родились с тяжелыми пороками развития после применения препарата в качестве седативного средства для беременных.

По современным представлениям наиболее достоверным считается исследование со следующим дизайном:
- рандомизированное, то есть пациенты распределяются по группам случайным образом;
- плацебо-контролируемое, то есть, как минимум одна из контрольных групп должна получать пустышку, которая по форме, цвету, запаху и вкусу не должна отличаться от экспериментального препарата;
- двойное слепое, то есть ни пациенты, ни врачи, наблюдающие за ними, не знают, к какой именно группе относится конкретный пациент, получает ли он плацебо или лекарство, информацией этой обладает только организатор исследования;
- мультицентровое, когда задействованы пациенты в различных медицинских учреждениях, желательно – в нескольких разных странах на разных континентах.


Ключевые слова: ЛС молекулы хромосомы


Участвуйте в конкурсах для фармацевтов и провизоров журнала Российские аптеки и получайте призы. Вступайте в Клуб РА - привилегированный клуб профессионалов аптечного дела и виртуальная площадка, на которой вы можете принимать участие в интерактивных программах, получать бонусные баллы и ценные призы.

Последние статьи