Значение результатов исследования COMPASS для клинической практики. Заключение совета экспертов от 22 ноября 2017 г.

Значение результатов исследования COMPASS для клинической практики. Заключение совета экспертов от 22 ноября 2017 г.

 1749

Значение результатов исследования COMPASS для клинической практики. Заключение совета экспертов от 22 ноября 2017 г.

Журнал "Атеротромбоз" №1, 2018


На  момент проведения совета экспертов опубликованы результаты проспективного рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования по  оценке эффективности и  безопасности ривароксабана в  дозе 5,0  мг 2 р / сут, ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 р / сут в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или монотерапии АСК для профилактики инфаркта миокарда (ИМ), инсульта или сердечно‑сосудистой смерти у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или заболеванием периферических артерий (ЗПА) COMPASS [1], а также анализы в подгруппах этого исследования [2, 3]. Сердечно‑сосудистые заболевания (ССЗ) являются причиной смерти приблизительно 17,7 млн людей в мире в год [4]. ИБС – наиболее частое ССЗ, оно стало причиной 8,8  млн  смертей в  2015  г. ЗПА также чаще всего являются следствием системного атеросклеротического процесса; по современным оценкам, в мире ЗПА страдают приблизительно 202 млн человек [5].

Для профилактики атеротромботических осложнений современные европейские клинические руководства рекомендуют низкие дозы АСК (или  клопидогрел в  случае ее непереносимости) у  пациентов со  стабильным течением ИБС и клопидогрел при наличии клинических проявлений ЗПА [6, 7]. *Состав совета экспертов Москва: Карпов Ю.а. (председатель), аверков о.в., андреев д.а., васюк Ю. а., Комаров а.л., марцевич С.Ю., Панченко е.П.,  Сапелкин С.в., Явелов и.С. Санкт‑Петербург: Панов а.в. Казань: галявич а.С., Хасанов н.р. Кемерово: Барбараш о.л., Самара: дупляков д.в. тюмень: Шалаев С.в.Тем не менее частота развития осложнений, включая ИМ, инсульт и смерть, остается высокой, несмотря на ведение больных в соответствии с клиническими рекомендациями.

ЦЕЛЬ И ХОД ИССЛЕДОВАНИЯ COMPASS

В проспективное двой ное слепое рандомизированное контролируемое исследование III фазы включали пациентов с ИБС и/или ЗПА, получавших в течение 30 дней до рандомизации АСК в дозе 100 мг 1 р / сут [1]. Пациенты, не получавшие к моменту включения в исследование ингибиторы протонного насоса, были также рандомизированы в группы приема пантопразола или плацебо (рис.).

Комбинированная первичная конечная точка включала ИМ, инсульт и сердечно-сосудистую смерть (клинически значимые сердечно-сосудистые осложнения). Вторичные конечные точки включали комбинированную конечную точку, состоящую из смертельных исходов, связанных с ИБС, случаев ИМ, ишемического инсульта или острой ишемии конечностей; случаев ИМ, ишемического инсульта, сердечно-сосудистую смерть или острую ишемию конечности; а также общую смертность.

Первичной конечной точкой безопасности были крупные кровотечения в соответствии с модифицированным определением Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH): смертельное кровотечение и (или) клинически выраженное кровотечение в критическую область или орган, включая внутричерепное кровотечение, спинной мозг, глаза, ретроперитонеальное пространство, суставы, перикард или мышцы с развитием компартмент-синдрома, кровотечение в область хирургического вмешательства, требующее проведения повторной операции, и (или) кровотечение, требующее госпитализации.

*Состав совета экспертов Москва: Карпов Ю.А. (председатель), Аверков О.В., Андреев Д.А., Васюк Ю. А., Комаров А.Л., Марцевич С.Ю., Панченко Е.П., Сапелкин С.В., Явелов И.С. Санкт-Петербург: Панов А.В. Казань: Галявич А.С., Хасанов Н.Р. Кемерово: Барбараш О.Л., Самара: Дупляков Д.В. Тюмень: Шалаев С.В.


Пациенты были включены в 602 центрах из 33 стран. Национальным координатором исследования COMPASS в России являлась профессор Н. В. Погосова (ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России); всего включены 682 пациента в 15 центрах.

Дизайн исследования COMPASS

Больных со стабильным течением ИБС или ЗПА (n = 27 395) рандомизировали в 3 группы лечения: ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 р / сут в дополнение к приему АСК 100 мг 1 р / сут; ривароксабан в дозе 5 мг 2 р / сут; АСК в дозе 100 мг 1 р / сут. Почти все рандомизированные пациенты прошли заключительный визит периода наблюдения, выбыли из наблюдения менее 1 % больных 

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ COMPASS

Исследование по оценке эффективности применения антитромботических препаратов было прекращено досрочно – приблизительно за 1 год до запланированного срока в связи с выявлением статистически значимого различия по частоте событий первичной конечной точки эффективности в пользу комбинации ривароксабана с АСК.

Средний возраст участников на момент включения в исследование составил 68,2 года. Гиполипидемические препараты использовались у 89,8 % пациентов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы ангиотензиновых рецепторов – у 71,2 %.

Среднее систолическое артериальное давление (АД) составляло 136 мм рт. ст., среднее диастолическое АД – 78 мм рт. ст., cредний уровень общего холестерина – 4,2 ммоль / л. У 90,6 % участников исследования отмечалось наличие ИБС, у 27,3 % – ЗПА. Средняя длительность наблюдения за пациентами составила 23 мес. (максимальная длительность – 47 мес.).

Первичная конечная точка, характеризующая эффективность. События первичной конечной точки, характеризующей эффективность, включавшие сердечно-сосудистую смерть, инсульт или ИМ, имелись у 379 (4,1 %) пациентов группы ривароксабана в комбинации с АСК, у 448 (4,9 %) пациентов группы монотерапии ривароксабаном и у 496 (5,4 %) пациентов группы монотерапии АСК. При сравнении групп ривароксабана (в дозе 2,5 мг 2 р / сут) в комбинации с АСК и монотерапии АСК отношение рисков (ОР) первичной конечной точки составило 0,76 (при 95 % доверительном интервале (ДИ) от 0,66 до 0,86; р < 0,001). При сравнении монотерапии ривароксабаном (в дозе 5 мг 2 р / сут) и монотерапии АСК ОР составило 0,90 (при 95 % ДИ от 0,79 до 1,03; р = 0,12).

Вторичные конечные точки. События комбинированной вторичной конечной точки, включавшие ишемический инсульт, ИМ, острую ишемию конечности или смерть в связи с ИБС, в группе ривароксабана в комбинации с АСК встречались у меньшего числа пациентов, чем в группе монотерапии АСК (3,6 и 4,9 % соответственно; OР 0,72 при 95 % ДИ от 0,63 до 0,83; р < 0,001). События вторичной конечной точки, включавшей ишемический инсульт, ИМ, острую ишемию конечности или сердечно-сосудистую смерть, также встречались в группе ривароксабана в сочетании с АСК у меньшего числа пациентов, чем в группе монотерапии АСК (4,3 и 5,7 % соответственно; ОР 0,74 при 95 % ДИ от 0,65 до 0,85; р < 0,001). В группе ривароксабана в сочетании с АСК число смертельных исходов составило 313 (3,4 %) по сравнению с 378 (4,1 %) в группе монотерапии АСК (ОР 0,82 при 95 % ДИ от 0,71 до 0,96; р = 0,01). Различия по данной конечной точке номинально статистически значимы, поскольку исследование было прекращено примерно за 1 год до запланированного срока в связи с регистрацией преобладающей эффективности. При этом пороговое значение p для официального подтверждения статистической значимости составляло 0,0025. Стоит отметить, что в предыдущих исследованиях препаратов и режимов современной антитромботической терапии у больных со стабильными проявлениями атеросклероза влияния на общую смертность не выявлено.

Пациенты с фибрилляцией предсердий, которым требовалась антикоагулянтная терапия, исключались из участия в данном исследовании. Развитие фибрилляции предсердий во время участия в данном исследовании было документировано у 121 (1 %) из 8313 пациентов в группе ривароксабана в низкой дозе в комбинации с АСК, у 123 (1 %) из 8250 пациентов в группе монотерапии ривароксабаном, а также у 121 (1 %) из 8261 пациента в группе монотерапии АСК. Было только 5 (7 %) из 74 инсультов в группе низкой дозы ривароксабана в комбинации с АСК, произошедших у больных с фибрилляцией предсердий, развившейся во время исследования, по сравнению с 9 (7 %) из 130 инсультов в группе монотерапии АСК и 8 (8 %) из 105 инсультов в группе монотерапии ривароксабаном [3].

Крупные кровотечения у пациентов в группе ривароксабана в комбинации с АСК отмечались чаще, чем в группе монотерапии АСК (3,1 и 1,9 % соответственно; ОР 1,70 при 95 % ДИ от 1,40 до 2,05; р < 0,001), главным образом, в связи с различием по частоте тех кровотечений, которые приводили к необходимости пребывания в отделении неотложной помощи или к госпитализации [1]. Разница по крупным кровотечениям была в основном обусловлена кровоизлияниями с локализацией в желудочно-кишечном тракте, в то время как между группами не наблюдалось статистически значимых различий по частоте кровотечений со смертельным исходом, внутричерепных кровоизлияний или клинически проявляющихся кровотечений в критически важные органы.

Крупные кровотечения в группе монотерапии ривароксабаном встречались у большего числа пациентов, чем в группе монотерапии АСК (2,8 и 1,9 % соответственно; ОР 1,51 при 95 % ДИ от 1,25 до 1,84; р < 0,001). Различия по частоте крупных кровотечений обусловлены, в частности, кровотечениями в критически важные органы, сопровождавшимися клиническими проявлениями, и кровотечениями, приводившими к госпитализациям.

Результаты сравнения эффектов терапии ривароксабаном в сочетании с АСК и монотерапии АСК в отношении событий первичной конечной точки и крупных кровотечений оставались неизменными в различных подгруппах, выделенных на основании возраста, пола, географического региона, расовой или этнической принадлежности, массы тела, функции почек и факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений (табакокурение, артериальная гипертензия, сахарный диабет или дислипидемия) [1].

Анализ результатов исследования в подгруппах у пациентов с ИБС [3] продемонстрировал, что применение комбинированной терапии низкой («сосудистой») дозой ривароксабана (2,5 мг 2 р / сут) и АСК 100 мг 1 р / сут позволило снизить частоту событий первичной конечной точки эффективности как у пациентов, ранее перенесших ИМ (ОР 0,74 при 95 % ДИ от 0,63 до 0,88), так и у пациентов без ИМ в анамнезе (ОР 0,76 при 95 % ДИ от 0,58 до 0,98; p = 0,91 для оценки взаимодействия). У пациентов, ведение которых соответствовало всем стратегиям вторичной профилактики (некурящие пациенты, получавшие β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и гиполипидемические препараты), польза в группе комбинированной терапии ривароксабаном и АСК была сопоставима с пользой среди пациентов, у которых эти требования не соблюдались. Ретроспективный анализ в группе пациентов с более стабильной клинической симптоматикой, что определялось как отсутствие ИМ или про цедуры реваскуляризации в течение 2 лет до включения (n = 18 207), продемонстрировал, что польза, которую приносило добавление ривароксабана к АСК у этих пациентов, была сопоставима с пользой для пациентов, перенесших ИМ в предшествующие 2 года.

В анализ в подгруппе пациентов с ЗПА в исследовании COMPASS [2] включали лиц, перенесших реваскуляризацию артерий нижних конечностей или ампутацию конечности, связанную с артериальной недостаточностью. В анализ также входили больные с симптомами перемежающейся хромоты в сочетании с лодыжечно-плечевым индексом (ЛПИ) менее 0,9 или подтвержденным инструментальными методами стенозом ≥50 % просвета периферической артерии. Пациентов с поражением каротидного бассейна включали на основании предшествующей реваскуляризации сонной артерии или наличия бессимптомного стеноза ≥50 %. В подгруппе ЗПА преимущества комбинированной терапии по сравнению с монотерапией АСК были сопоставимы с общими результатами исследования (p = 0,61 для оценки взаимодействия) в отношении событий, входивших в понятие первичной конечной точки по показателю эффективности (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт) (ОР 0,72 при 95 % ДИ от 0,57 до 0,90). Более того, на фоне комбинированной терапии было достигнуто статистически значимое снижение частоты возникновения случаев острой артериальной недостаточности (ОР 0,56 при 95 % ДИ от 0,32 до 0,99; p = 0,042) и случаев больших ампутаций (ОР 0,30 при 95 % ДИ от 0,11 до 0,80; p = 0,011) по сравнению с монотерапией АСК соответственно.

«Чистая клиническая выгода». Общий риск, основанный на определении «чистой клинической выгоды», учитывавший такие события, как сердечно-сосудистая смерть, инсульт, ИМ, смертельные кровотечения, а также клинически проявляющиеся кровотечения в жизненно важные органы, в группе ривароксабана в комбинации с АСК был ниже, чем в группе монотерапии АСК (4,7 и 5,9 % соответственно; ОР 0,80 при 95 % ДИ от 0,70 до 0,91; р < 0,001) [1]. Риск событий, вошедших в определение «чистой клинической выгоды», в группах монотерапии ривароксабаном и АСК существенно не различался.

Эксперты, обсудив результаты исследования COMPASS, пришли к следующему заключению:

1. Комбинированная терапия ривароксабаном в дозе 2,5 мг 2 р / сут и АСК в дозе 100 мг 1 р / сут может быть рассмотрена для всех пациентов, соответствующих критериям включения и не имеющих критериев отказа от включения в исследовании COMPASS. Алгоритм выбора больного для назначения комбинированной терапии прилагается.

В исследование СOMPASS включали широкий круг лиц со стабильной ИБС и/или ЗПА. Анализ многочисленных подгрупп показывает, что польза от предложенного подхода распространяется фактически на все категории изученных больных. Тем не менее в условиях повседневной практики представляется целесообразным обратить особое внимание прежде всего на пациентов с подтвержденным мультифокальным атеросклеротическим поражением, симптомами ЗПА (включая стеноз сонных артерий), а также дополнительными факторами, повышающими риск развития сердечнососудистых осложнений.

2. Основными специалистами, которыми, как ожидается, будет назначаться комбинированный режим терапии, являются кардиологи, неврологи, сердечно-сосудистые хирурги и, в отдельных ситуациях, терапевты.

3. Обоснованным выглядит более широкое внедрение в практику дополнительного диагностического поиска атеросклеротического поражения в различных сосудистых бассейнах с использованием доступных методик (измерение ЛПИ, дуплексное сканирование сонных артерий и т. д.), что будет способствовать решению о выборе антитромботической терапии у больных без ИБС, а также выявлению дополнительных аргументов в пользу усиленного антитромботического лечения у пациентов со стабильной ИБС.

4. Назначение комбинированной терапии пациенту со стабильным течением ИБС следует рассмотреть при ближайшей возможности при обсуждении вопросов вторичной профилактики.

5. При использовании комбинированной терапии ривароксабаном и АСК необходима регулярная оценка баланса пользы и риска у каждого больного.

6. Оснований для ограничения длительности применения комбинированной терапии нет. Изменение терапии может быть рассмотрено в случае возникновения нежелательного явления, такого как крупное кровотечение, и в иных ситуациях, когда риск возникновения кровотечений становится неприемлемо высоким.

7. Возможность применения комбинированной терапии ривароксабаном и АСК должна быть отражена при ближайшем обновлении клинических рекомендаций по ведению пациентов с ИБС и/или периферическим атеросклерозом.

Алгоритм отбора больных для длительной антитромботической терапии сочетанием ацетилсалициловой кислоты и ривароксабана

2. Больные, не подходящие для использования сочетания АСК и ривароксабана2:
  • Со СКФ < 15 мл/мин
  • С высоким риском кровотечения (тромбоцитопения, ЖКК в прошлом, прием НПВС)
  • Нуждающиеся в длительной (лечебной) антикоагуляции (механические клапаны, ФП, лечение и профилактика венозных тромбозов/ТЭЛА)
  • С плохим ближайшим прогнозом (онкологическое заболевание III–IV стадии, цирроз печени – класс С по Чайлд – Пью, терминальные стадии ХПН и ХСН, неоперированный инфекционный эндокардит, заболевания соединительной ткани в конечной стадии)
  • Геморрагический инсульт в прошлом • Ишемический инсульт в ближайший месяц
  • Тяжелая сердечная недостаточность (ФВ ЛЖ < 30% или III–IV ФК по NYHA)
  • Непереносимость АСК и ривароксабана

2 Критерии отказа от включения в исследование COMPASS. СКФ – скорость клубочковой фильтрации; ЖКК – желудочнокишечное кровотечение; НПВС – нестероидные противовоспалительные средства; ФП – фибрилляция предсердий; ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии; ХПН – хроническая почечная недостаточность; ХСН – хроническая сердечная недостаточность; ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка; ФК – функ циональный класс.

Список литературы

1. Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J et al. COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med, 2017, 377 (14): 1319-1330.

2. Anand S, Bosch J, Eikelboom J et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Published online November 10, 2017. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32409-1

3. Connolly S, Eikelboom J, Bosch J et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable coronary artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, Published Online November 10, 2017. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32458-3

4. World Health Organization. Cardiovascular Diseases FactSheet. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/.Accessed August 2017

5. Hiramoto JS, Katz R, Weisman S et al. Gender-specific risk factors for peripheral artery disease in a voluntary screening population. J Am Heart Assoc, 2014, 3 (2): e000651.

6. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 2013, 34: 2949- 3003.

7. Aboyans V. Ricco J-B., Bartelink M-L. et al. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS). European Heart Journal (2017) 00, 1-60.


Ключевые слова: Compass

Специалистам здравоохранения