Клинические исследования: качество через управление

 3272

 Клинические исследования: качество через управление

Ю.В. АФОНЧИКОВ, к.м.н., заместитель генерального директора по регуляторным вопросам ООО «Синерджи Ресерч Групп», Е.А. ПОЛТАНОВ, к.б.н., руководитель проектного управления ООО «Синерджи Ресерч Групп», А.Я. МАЛИКОВ, руководитель отдела организации доклинических и клинических исследований лекарственных средств и медицинской техники ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

 
В статье проанализированы результаты контрольной деятельности Росздравнадзора в сфере клинических исследований, демонстрирующих значимость управления исследованием на уровне ответственного исследователя для обеспечения качества его проведения. В условиях, когда в клинических исследованиях внедряется мониторинг, основанный на оценке рисков (risk-based monitoring), роль управления исследованиям на уровне ответственного исследователя будет возрастать. С учетом указанных обстоятельств авторами даны практические рекомендации по управлению исследованием в исследовательском центре, необходимые для повышения качества их проведения и подготовки к переходу на risk-based monitoring.

На протяжении нескольких последних десятилетий много говорится и пишется о безальтернативности многоцентровых рандомизированных клинических исследований для доказательства безопасности и эффективности лекарственного препарата. При этом редко упоминается, что существуют серьезные проблемы, связанные с управлением подобных исследований, часть из которых завершается провалом именно по причине слабого менеджмента, а не из-за неудачного научного дизайна или научной гипотезы.

Например, по результатам анализа 122 многоцентровых рандомизированных исследований, проведенного специалистами Национального института исследований в области здравоохранения (NIHR) и Медицинского исследовательского совета (MRC) Великобритании (программа STEPS), только в рамках 38 (31%) исследований удалось реализовать планы по набору пациентов в установленных объемах и сроки. Большая же часть исследований -- 84 (69%) с поставленными задачами не справилась: 29 (24%) набрали пациентов в объеме более 80%, но менее 100% от запланированного, а 55 (45%) -- в объеме меньше 80% от запланированного. Даже после того как сроки набора пациентов были пересмотрены в 42 исследованиях, поставленные цели были достигнуты только в 19 (45%) проектах, а в 23 (55%) реализовать пересмотренные планы было так и не суждено. Из множества проанализированных факторов лишь один с высоким постоянством наблюдался в исследованиях, обеспечивших в полном объеме план набора пациентов (отношение шансов: 3,80, 95% доверительный интервал от 0,79 до 36,14; P = 0,087). Таким фактором явилось управление исследованием опытным проектным менеджером компании-спонсора или контрактной исследовательской организации [1, 3].

Логично предположить, что если эффективный управленец является залогом успешности проекта в целом, то наличие ответственного исследователя с развитыми управленческими навыками обеспечит качественное проведение исследования в центре с наименьшим числом нарушений, и наоборот. Для оценки жизнеспособности такой гипотезы авторами проанализированы результаты контрольно-надзорной деятельности Росздравнадзора в сфере клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения за 4 года (2011--2014 гг.), размещенные в свободном доступе в сети Интернет на официальном сайте www.roszdravnadzor.ru.

Всего за указанный период Росздравнадзором осуществлено 372 проверки клинических исследований, из них 316 первичных (плановых и в связи с угрозой причинения вреда жизни, здоровью пациентов) и 56 по контролю за исполнением предписаний об устранении выявленных в ходе первичных проверок нарушений (табл. 1). В рамках проверок в 87 организациях выявлено в общей сложности 296 нарушений требований действующего законодательства, включая Федеральный закон от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (ФЗ-61), постановление Правительства Российской Федерации от 03.09.2010 №683 «Об утверждении Правил аккредитации медицинских организаций на право проведения клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения» (ППРФ 683), приказ Минздрава России от 19.06.2003 №266 «Об утверждении Правил клинической практики в Российской Федерации» (приказ МЗ РФ №266). Среднее число нарушений установленных требований на 1 проверенный исследовательский центр составило 3,4 (280 нарушений в 83 центрах без учета результатов 4 проверок организаторов исследований, выявивших 16 нарушений), среднее число нарушений на 1 исследователя -- 2,1 (164 нарушения у 78 исследователей).

     Таблица 1. Результаты проверок Росздравнадзора в сфере клинических исследований за 2011--2014 гг.
   Количество проверок 
    Количество проверок, выявивших нарушения установленных требований 
    Количество выявленных нарушений
  Общее     Без учета проверок по контролю за исполнением предписаний   абс.   % (от 316)   
  372     316
     87
  27,5
  296

Наибольшее количество нарушений было допущено исследователями -- 55%. На долю локальных этических комитетов и администрации медицинских организаций пришлось 22,6 и 16,5% от общего числа нарушений соответственно. Организатор исследования выступал в роли нарушителя в 5,5% случаев (табл. 2).

       Таблица 2. Доля нарушений отдельных сторон, задействованных в проведении клинических исследований, в общем объеме нарушений         
   Кол-во нарушений установленных требований
      Исследователем 
    Комитетом по этике медицинской организации
    Руководителем медицинской организации
    Организатором исследования
   абс.
    % 
  абс.
 
  абс. 
   
  абс. 
  %
  296   164
  55,4 
  67
  22,6 
  49
  16,5     16 
  5,5

При анализе структуры нарушений, допущенных исследователями, было установлено, что такое нарушение как неадекватное распределение ответственным исследователем обязанностей среди соисследователей (п. 7.12 МЗ 266) наблюдалось в 12,2%. Иными словами, каждым 8-м ответственным исследователем не была реализована одна из его ключевых управленческих функций. Хотя, по большому счету, все перечисленные в таблице 3 нарушения могут быть квалифицированы как недостатки управления различными процессами исследования (набор пациентов, обращение с исследуемым препаратом, ведение записей и пр.) со стороны ответственного исследователя.

       Таблица 3. Структура нарушений установленных требований, допущенных исследователями
   
Описание нарушения
      Квалификация нарушения (МЗ 266)
    Количествово нарушений
   абс.
    %
 
Не обеспечено надлежащее ведение документации исследования
    пп. 8.8, 8.9, 8.10, 8.12
    48
  29,3
  Не соблюдена процедура получения согласия пациента на участие в исследовании
    пп. 4.1, 4.2, 4.6
     26
  15,9
 
Не обеспечены надлежащие учет, хранение и распределение препаратов исследования
    пп. 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5 
     21
  12,8
  Не обеспечено соблюдение требований протокола исследования     пп. 7.16, 7.18, 7.19, 7.21
     20 
  12,2
 
Не обеспечено распределение обязанностей персонала в исследовании 
     п. 7.12
     20
  12,2
  Не обеспечено надлежащее хранение документации исследования
     пп. 8.13, 8.14, 8.15
     13 
    7,9
 
Квалификация и опыт исследователя не соответствуют установленным требованиям или не подтверждены документально
     пп. 7.2, 7.8, 7.10 
      7       4,3
 
Не обеспечено включение в исследование пациентов, которые по медицинским показаниям могут принимать в нем участие
     пп. 7.5, 7.13 
      4       2,4
 
Не обеспечена надлежащая коммуникация с комитетом по этике медицинской организации
     пп. 9.2, 9.10 
      2
    1,2
  Не обеспечено соблюдение порядка рандомизации пациентов
     п. 8.7 
      1 
    0,6
  Не обеспечена конфиденциальность информации участников исследования 
     п. 2.11 (ГОСТ Р 52379-2005) 
      1 
    0,6
 
Не обеспечен порядок предоставление информации о нежелательных явлениях 
     п. 3 ст. 64 (ФЗ-61)
      1 
    0,6
   Итого 
  164   100,0

Детальная оценка результатов проверок в исследовательских центрах, где специалистами Росздравнадзора были выявлены нарушения п. 7.12 приказа Минздрава России от 19.06.2003 №266, позволила обнаружить следующие тенденции. Только в 25% случаев (в 5 центрах из 20) подобное нарушение было единственным нарушением правил клинической практики в исследовательском центре. Тогда как в 75% случаев (в 15 из 20 центров) нарушение п. 7.12 сопровождалось нарушениями других положений (в количестве от 1 до 5) приказа Минздрава России от 19.06.2003 №266: неадекватным ведением документации (пп. 8.8, 8.9, 8.10, 8.12) и обращением с исследуемым препаратом (пп. 8.1, 8.2, 8.3, 8.4), несоблюдением положений протокола (пп. 7.16, 7.18, 7.19) и процедур получения согласия пациента (пп. 4.1, 4.2, 4.6), ненадлежащим хранением документации (пп. 8.13, 8.14, 8.15). При этом среднее количество нарушений на 1-го исследователя составило 3,8, т. е. почти вдвое превышало рассчитанный средний показатель 2,1. Таким образом, гипотеза о взаимосвязи управленческих навыков у исследователя и качеством проведения исследования небезосновательна и перекликается с выводами британского исследования STEPS, приведенными выше.

Вопросы управления исследованием на уровне спонсора или контрактной организации широко обсуждаются в зарубежных публикациях, существуют специальные руководства для проектных менеджеров по управлению исследованием. Например, руководство «A Guide to Efficient Trial Management», подготовленное Национальным институтом исследований в области здравоохранения (NIHR) Великобритании, к 2014 г. выдержало уже четыре издания [4]. Аналогичные материалы для исследователей, наоборот, немногочисленны, а в отечественной литературе практически отсутствуют. При этом спонсоры все чаще видят в ответственном исследователе не только врача, но и управленца, который должен обеспечить набор запланированного числа пациентов и завершение исследования в оговоренные сроки, квалифицированно оценить стоимость услуг исследовательского центра, а также выделить кадровые и материально-технические ресурсы, адекватные целям и задачам исследования. К сожалению, обсуждение подобных вопросов, как правило, остается за рамками учебной программы разнообразных курсов повышения квалификации для российских исследователей, и последним приходится набираться опыта управления исследованием методом проб и ошибок.

Вместе с тем значимость управления исследованием на уровне исследовательского центра в современных условиях будет только возрастать в связи с внедрением так называемого risk-based monitoring -- мониторинга, основанного на оценке рисков [5]. В отличие от обычного мониторинга с периодическими визитами монитора в исследовательский центр, risk-based monitoring представляет собой удаленный мониторинг исследования с использованием современных компьютерных технологий, которые позволяют выявлять проблемы на отдельных этапах исследования в отдельных исследовательских центрах при статистической обработке данных, поступающих от исследователей. При получении «тревожной» статистической информации организатор исследования принимает решение о проведении визитов монитора в «проблемный» исследовательский центр для уточнения причин отклонений и принятия мер для их устранения.

Готовы ли российские исследователи работать по новым правилам без пристального контроля со стороны мониторов? Ответ на данный вопрос, как нам представляется, неоднозначен.

Традиционно в печатных изданиях и на научных конференциях сравнивают качество международных и локальных (проводимых только в России) клинических исследований. Авторами проведен соответствующий анализ результатов проверок Росздравнадзором международных и локальных исследований за 3 года – 2012--2014 гг. Всего за данный период инспекции проведены в отношении 390 исследований, из них 304 международных (78%) и 86 локальных (22%). Нарушения правил надлежащей клинической практики достоверно чаще встречались в локальных исследованиях -- в 49 (57,0%) против 40 (13,2%) международных (различия статистически значимы -- хи квадрат = 73,081, р < 0,001). Сходные результаты по полуторалетнему (за 2013 г. -- 1-е полугодие 2014 г.) анализу работы Росздравнадзора получены и Ассоциацией организаций по клиническим исследованиям (АОКИ) -- 87% международных исследований прошли проверки Росздравнадзора без замечаний, а среди локальных исследований эта доля составила 54,8% [6]. Получается, что исследователи, проводящие локальные исследования, скорее не готовы к внедрению risk-based monitoring, тогда как участники международных проектов могут быть привлечены к исследованиям, где очный мониторинг будет сведен к минимуму. С другой стороны, как известно, все международные исследования тщательно мониторируются спонсором или контрактной исследовательской организацией, и тем самым возможность ошибок в центре сводится к минимуму. Спонсоры локальных исследований, как российские, так и зарубежные, наоборот, экономят каждую копейку, в том числе и на адекватном мониторинге. Поэтому и не совсем ясно, каким бы было соотношение числа нарушений в международных и локальных исследованиях, окажись исследователи в равных условиях.

С учетом изложенного полагаем целесообразным остановиться подробнее на ряде практических аспектов управления исследованием в исследовательском центре, необходимых для повышения качества проведения исследований, с одной стороны, и для подготовки к внедрению risk-based monitoring, с другой.

Медицинская деятельность и обращение лекарственных средств, включая их клинические исследования, представляют собой сферу деятельности, которая в значительной мере регулируется государством. Успешная реализация исследовательского проекта зависит порой не только от знания требований, предъявляемых к клиническим исследованиям, но и положений нормативных актов, регламентирующих обращение отдельных групп лекарственных препаратов и порядка оказания медицинской помощи отдельным категориям пациентов. Например, клинические исследования бензодиазепинов могут быть проведены только на базе медицинских организаций, имеющих лицензию на деятельность, связанную с оборотом наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, и монитор не сможет осуществлять проверку процедур учета и распределения исследуемого препарата в центре по причине ограничения допуска лиц к работе с психотропными препаратами. Оценка эффективности препаратов, влияющих, например, на свертывающую систему крови, будет однозначно затруднена в исследованиях с участием больных острым тромбофлебитом подкожных вен, которым стандарт оказания медицинской помощи (приказ Минздрава России от 09.11.2012 №837н) предписывает обязательное назначение препаратов из группы гепарина, даже если протокол относит гепарины к запрещенной для исследования терапии. Иными словами, ответственный исследователь до начала исследования должен оценить предлагаемый спонсором протокол с позиции его практической осуществимости в рамках действующих в отношении исследуемого препарата и изучаемой нозологии регуляторных требований.

Продолжая тему регулирования, следует обратить внимание, что почти каждое 6-е нарушение, выявленное в проверенных клинических базах, может быть квалифицировано как нарушение административного характера, и формально ответственность за перечисленные в таблице 4 нарушения возложена предписаниями Росздравнадзора на руководителя исследовательского центра.

  ТАБЛИЦА 4. Структура нарушений установленных требований, допущенных руководством исследовательских центров
 
   
Описание нарушения
      Квалификация нарушения
    Количествово нарушений
   абс.
    %
  Отсутствует документальное подтверждение назначения ответственного исследователя и/или соисследователей в медицинской организации 
 
     п. 1 ст. 40 (ФЗ-61), п. 7.1. (МЗ 266)     21       42,9
  Отсутствует документальное подтверждение информирования МЗ РФ о начале исследования в медицинской организации 
 
  п. 3.1 ст. 40 (ФЗ-61)  
    16 
    32,7
  Не обеспечен порядок заключения договора на проведения исследования, отсутствует документальное подтверждение заключения договора      ст. 41 (ФЗ-61), п. 1.9 (МЗ 266)
      4
      8,2
  Отсутствует документальное подтверждение информирования МЗ РФ об изменениях наименования или места нахождения медицинской организации для целей аккредитации
    пп. 19, 20 (ППРФ 683) 
     3
      6,2
  Не обеспечен порядок информирования организации-разработчика о приостановлении исследования      п. 6 ст. 40 (ФЗ-61) 
     1         2,0
  Исследование проведено при отсутствии разрешения МЗ РФ 
    п. 4 ст. 38 (ФЗ-61), п. 1.9 (МЗ 266)
     2 
      4,0
  Отсутствует документальное подтверждение проведения исследования в медицинской организации 
    п. 1.2 (МЗ 266) 
     1         2,0
  Отсутствует документальное подтверждение страхования исследования
     ст. 44 (ФЗ-61) 
     1 
      2,0
   Итого 
    49     100,0

Вместе с тем подавляющего большинства перечисленных нарушений можно было избежать, если бы ответственный исследователь заранее подготовил проект соответствующего распоряжения руководителя о составе команды исследователей (42,9%) или информационного письма о начале исследования в центре (32,7%). Поскольку действующее законодательство не дает определения начала исследования, таким отправным моментом по аналогии с мировой практикой может считаться дата подписания информационного листка первым пациентом. Кроме того, ответственному исследователю следует помнить, что внесение изменений в журнал распределения обязанностей в исследовании (п. 7.12 приказа Минздрава России от 19.06.2003 №266) при замене, исключении, включении дополнительного соисследователя потребует внесения соответствующих изменений и в распоряжение руководителя исследовательского центра по составу команды исследователей.

Согласно требованиям приказа Минздрава России от 19.06.2003 №266 в процессе проведения клинического исследования в комитет по этике должны быть представлены поправки к протоколу (п. 7.21), обновленные версии документов исследования (пп. 4.2, 6.4, 19.7), периодические отчеты исследователя о ходе исследования (п. 9.2), отчеты о непредвиденных серьезных нежелательных реакциях (п. 9.6). Приказом Минздравсоцразвития России от 26.08.2010 №753н предусмотрено, что этической экспертизе в Совете по этике при Минздраве России подлежат либо документы для получения разрешения на проведение клинического исследования, либо документы, вносящие изменения в протокол разрешенного исследования. С учетом того, что получение необходимых разрешительных документов Совета по этике при Минздраве России относится к компетенции организатора исследования, ответственный исследователь на своем уровне должен обеспечить своевременное представление в локальный комитет по этике обновленных версий документов (отличных от протокола), а также периодических отчетов исследователя и отчетов по безопасности исследуемого препарата. К сожалению, как показали результаты проверок Росздравнадзора, локальные комитеты по этике не всегда могут предоставить исследователю адекватную методическую поддержку. По частоте допускаемых нарушений локальные комитеты по этике находятся на втором после исследователей месте, а наиболее распространенными нарушениями являются либо отсутствие регламентов работы -- положения и стандартных операционных процедур (23,9%), либо несоблюдение требований последних (17,9%) при их наличии.

        Таблица 5. Структура нарушений установленных требований, допущенных комитетами по этике исследовательских центров
   
Описание нарушения
      Квалификация нарушения
    Количествово нарушений
   абс.
    %
  Не разработаны стандартные процедуры комитета
 
   пп. 6.11, 6.16 (МЗ 266)          16    23,9
  Не соблюдаются требования положения о комитете   пп. 6.3, 6.11, 6.16 (МЗ 266) 
       12 
  17,9
  Не осуществляется оценка квалификации исследователя     пп. 6.3, 6.13 (МЗ 266) 
       10
  14,9
  Не ведутся протоколы заседаний комитета     пп. 6.11 
         7 
  10,4
  Не определен кворум для принятия решения комитетом
     п. 6.12 (МЗ 266) 
         5 
    7,4
  Не осуществляется периодическое последующее рассмотрение документации исследования
    п. 6.4 (МЗ 266) 
         4       6,0
  Не обеспечено надлежащее хранение документации комитета
    п. 6.16 (МЗ 266)
         3       4,5
  В заседаниях принимают участие не члены комитета
     п. 6.13 (МЗ 266) 
         2       3,0
  Разработанные комитетом документы не соответствуют установленным требованиям
  п. 6.11 (МЗ 266), п. 3.3 (ГОСТ Р 52379-2005)
         2
    3,0
  Не осуществляется рассмотрение выплат участникам исследования
     п. 6.8 (МЗ 266)            3 
    4,5
  В голосовании участвуют члены комитета, одновременно являющиеся исследователями
    п. 6.14 (МЗ 266)
         1       1,5
  Состав комитета не соответствует установленным требованиям
  п. 3.2.1 (ГОСТ Р 52379-2005) 
         1       1,5
  Комитет не участвует в разработке программы исследования
  п. 7.3 (МЗ 266) 
         1   
    1,5
Итого
       67     100,0

Исследовательский центр несет ответственность за набор в исследование пациентов, соответствующих критериям включения протокола, и организатор исследования, как правило, болезненно реагирует на любые отклонения от запланированных показателей в этом процессе. По результатам проверок Росздравнадзора, включение в исследования пациентов, не удовлетворяющих требованиям протокола (пп. 7.5, 7.13 приказа Минздрава России от 19.06.2003 №266), является не часто встречающимся нарушением -- 2,4% (табл. 3). Однако следует обратить внимание, что несоблюдение порядка получения согласия пациента на участие в исследовании встречается в 15,9% (табл. 1) от общего числа нарушений, допущенных исследователем (пп. 4.1, 4.2, 4.6 приказа Минздрава России от 19.06.2003 №266).

В период становления рынка клинических исследований в России в конце 1990-х -- начале 2000-х гг. исследователи федеральных медицинских центров могли позволить себе пустить процесс набора пациентов в исследование «на самотек». В непростых экономических условиях того периода, при недостаточном лекарственном обеспечении региональных медицинских центров пациенты всеми силами старались попасть на лечение в федеральные медицинские центры, где лекарственное обеспечение было лучше. Участие в клинических исследованиях для многих из них было подчас единственной возможностью получать адекватную медицинскую помощь, что и обеспечивало высокие темпы набора в исследования практически любой сложности. Теперь и федеральным, и региональным центрам приходится активно заниматься поиском подходящих для исследований больных.

Неверный прогноз темпов набора необходимых пациентов, неправильное толкование исследователем критериев включения протокола, проведение одновременно нескольких конкурентных исследований в исследовательском центре, «жесткие» критерии отбора, повышающие вероятность выбывания пациентов из исследования, – все перечисленные факторы могут отрицательным образом влиять на результаты набора больных и должны быть учтены исследователем при планировании исследования.

Повысить скорость набора могут такие мероприятия, как:

- ведение исследователем базы данных по пациентам, которые потенциально могут быть привлечены к участию в исследованиях;
- взаимодействие с врачами-рефералами, т. е. врачами смежных специальностей, знакомых со спецификой исследований и готовых направлять пациентов, удовлетворяющих критериям включения протокола в исследовательский центр;
- работа с пациентскими организациями и сообществами;
- использование рекламных материалов, содержание которых одобрено этическим комитетом [2].

Практика показывает, что набрать в исследование необходимое число пациентов -- только половина дела. Не менее важно поддержать среди участников приверженность исследовательскому проекту. Сложности с удержанием пациентов в исследовании, как правило, возникают при:

- длительных исследованиях с большим числом различных инвазивных и неинвазивных обследований;
- отсутствии улучшения в состоянии здоровья пациента;
- недостаточном внимании к больным со стороны исследовательского персонала [2].

Что еще, кроме повышения внимательности к пациентам, можно порекомендовать исследователю для обеспечения их приверженности исследованию? Например, заранее решить с организатором исследования вопросы возмещения транспортных расходов пациентов, связанных с визитом в исследовательский центр, или достичь договоренности с близлежащими гостиницами о возможности предоставления иногородним участникам исследований скидки на проживание в период посещения ими центра.

Определенный вклад могут внести и компьютерные программы, которые заблаговременно проинформируют и пациента, и исследователя о предстоящем визите, зарезервируют время для посещения участником исследования диагностических служб (лаборатории, отделений функциональной и лучевой диагностики и пр.) исследовательского центра, устраняя тем самым различного рода нестыковки, негативно сказывающиеся на отношении больного к исследованию в целом.

Продолжая тему современных технологий, нельзя обойти вниманием социальные сети. Как показывает опыт отдельных российских исследователей, ведение тематической страницы в Интернет-ресурсах работает сразу на два аспекта -- и на набор больных, и на поддержание их приверженности исследованию. Немаловажно, что в рамках тематической страницы пациенты могут общаться не только с исследователем, играющим роль модератора, но и между собой, оказывая друг другу моральную поддержку. Нелишним будет повторить, что все материалы, размещаемые в социальных сетях и информирующие потенциальных участников об исследовательском проекте, следует заранее одобрить в этическом комитете.

В конце 1990-х -- начале 2000-х гг. администрация исследовательского центра была готова на заключение договора на проведение исследования с символической суммой платежа, которая не покрывала стоимость обследования пациентов по протоколу. В период наблюдавшегося в то время значительного оттока врачебных кадров из практического здравоохранения, обусловленного низкой заработной платой в целом по отрасли, убыточность исследования для учреждения приносилась в жертву выплатам врачам для удержания квалифицированных кадров. В современных условиях администрация активно участвует в заключении договора, а времена «условной» стоимости пациента исследования канули в лету, особенно с вступлением в силу Федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», устанавливающего обязательность определения в договоре общей стоимости программы исследования с указанием суммы, предназначающейся для выплат исследователям.

Однако в ряде случаев центр принимает решение об участии в исследовании, руководствуясь исключительно его пользой для пациентов с изучаемой патологией. Например, принимая во внимание перспективность лечения пациентов новыми ингибиторами тирозинкиназы при EGFR-позитивном раке легкого, многие центры идут на проведение исследований таких препаратов с бюджетом на уровне рентабельности.

При планировании бюджета исследования на уровне центра ответственному исследователю необходимо, во-первых, оценить насколько положения протокола согласуются с имеющимися материально-техническими ресурсами (наличие лаборатории или диагностического оборудования, пригодных для проведения необходимых тестов по протоколу), а, во-вторых, рассчитать примерную стоимость проведения процедур исследования, предусмотренных протоколом.

Для выполнения расчета исследователь может ориентироваться на стоимость платных медицинских услуг, предоставляемых его медицинской организацией. Как правило, так определяется стоимость диагностических манипуляций. Стоимость койко-дня, которую рекомендуют учитывать в расчетах зарубежные руководства [2], в настоящее время включается российскими исследователями только в бюджеты исследований биоэквивалентности. В этих же зарубежных руководствах исследователям предлагают заложить к рассчитанной стоимости диагностических процедур дополнительные 15--25% для покрытия стоимости расходных диагностических материалов, канцелярских принадлежностей, а также административной работы, связанной, например со сверкой банковских платежей по исследовательскому проекту или организацией выплат пациентам.

В ходе предварительных переговоров у организатора исследования следует уточнить, что будет являться основанием для платежа -- включение пациента, заполнение регистрационной карты или др., будут ли оплачиваться случаи неудачного скрининга (screen failures), предусмотрена ли пропорциональная оплата за пациентов, которые прекращают участие в исследовании или теряются для последующего наблюдения. Также необходимо обсудить порядок возмещения расходов пациентов, например затрат на транспорт для посещения исследовательского центра или выполнения отдельных диагностических процедур в других медицинских организациях. Максимальный учет всех нюансов при составлении сметы расходов центра избавит исследователя от угрозы недофинансирования исследования и, соответственно, срыва его проведения.

И в заключение несколько слов о распределении обязанностей. Согласно положениям п. 4.2.2. Национального стандарта Российской Федерации ГОСТ-Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика/Good Clinical Practice (GCP)», «исследователь должен иметь достаточное количество времени, чтобы надлежащим образом провести и завершить исследование в течение оговоренного периода». А судя по числу этих обязанностей, перечисленных в том же документе, время – это как раз то, что катастрофически не хватает ответственному исследователю. Поэтому без рационального распределения обязанностей и делегирования своих полномочий ответственному исследователю не обойтись.

В этой связи нельзя не сказать о таких специалистах, как координаторы исследования (study coordinator), которые могут помочь ответственному исследователю в решении его задач. Идеальный координатор -- специалист с медицинским или фармацевтическим образованием, знанием иностранного языка, опытом участия в клинических исследованиях и, что самое важное, наличием управленческих навыков. Ответственный исследователь может делегировать координатору практически все свои обязанности за исключением общего контроля за выполнением исследования в центре и обращением исследуемого препарата, выполнением оценки связанности нежелательных явлений с приемом исследуемого препарата, а также принятия решений медицинского характера в отношении пациентов -- участников исследования [2]. Если такого специалиста нет, то, во-первых, ряд коммерческих организаций может провести необходимое обучение для специалистов из числа сотрудников исследовательского центра, во-вторых, такой «готовый» специалист может быть арендован у коммерческих организаций, специализирующихся на подборе кадров для клинических исследований. Безусловно, арендованный сотрудник должен быть трудоустроен в центре в соответствии с требованиями действующего законодательства.

Источники

1.    Campbell M, Snowdon C, Francis D, Elbourne D, McDonald A, Knight R, Entwistle V, Garcia J, Roberts I, Grant A (STEPS group): Recruitment to Randomised Trials: Strategies for Trial Enrolment and Participation Study. The STEPS study, Health Technology Assessment, 2007, 11: 48.
2.    Duke Clinical Research Institute: Keys to Building a Successful Research Site (https://www.dcri.org/trial-participation/KeysBuildingSuccessfulResearchSite.pdf).
3.    Farrell B, Kenyon S, Shakur H: Managing Clinical Trials, Trials. 2010, 11: 78 (http://www.trialsjournal.com/content/11/1/78).
4.    Farrell B, Kenyon S on behalf of the NIHR Trial Managers’ Network: A Guide to Efficient Trial Management, the Fourth Edition, January 2014 (http://c.ymcdn.com/sites/www.tmn.ac.uk/resource/resmgr/TMN_Guide/tmn-guidelines-web_[amended_.pdf).
5.    Guidance for Industry. Oversight of Clinical Investigations - A Risk-Based Approach to Monitoring, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration. August. 2013, 19 (http://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/UCM269919.pdf).
6.    Информационно-аналитический бюллетень №9 (1-е полугодие 2014 г.), Ассоциация организаций по клиническим исследованиям. Москва, 2014: 35 (http://acto-russia.org/files/bulletin_9.pdf).




Специалистам здравоохранения