Клинические испытания эффективности и переносимости лекарственных препаратов в детской неврологии

 3214

 Клинические испытания эффективности и переносимости лекарственных препаратов в детской неврологии

Е.Д. БЕЛОУСОВА, д.м.н., профессор, заведующая отделом, М.Ю. ДОРОФЕЕВА, к.м.н., главный научный сотрудник, Д.В. ВЛОДАВЕЦ, к.м.н., ведущий научный сотрудник, Отдел психоневрологии и эпилептологии Научно-исследовательского клинического института педиатрии ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.Н. Пирогова» Минздрава России

Достоверные сведения об эффективности и переносимости препарата при конкретных заболеваниях можно получить только при проведении правильно организованных рандомизированных двойных слепых исследований. Существует целый ряд этических проблем в проведении двойных слепых исследований у детей, но они вполне преодолимы при правильном дизайне и организации проведения испытаний. Основной целью двойных слепых исследований является максимальная выгода для пациента-ребенка с минимализацией возможных рисков. Приоритет отдается испытаниям уникальных, не имеющих аналогов препаратов, способных принести облегчение самым тяжелым неврологическим пациентам. Подчеркивается необходимость не только двойных слепых, но и открытых наблюдательных исследований в педиатрической неврологии. К их несомненным достоинствам относятся максимальная приближенность к реальной клинической практике и отсутствие зависимости от фармацевтических компаний.

Каждый врач в своей ежедневной работе хотел бы пользоваться медикаментами с достоверной эффективностью и хорошо известной переносимостью. Точные сведения об эффективности и переносимости препарата можно получить только при проведении правильно организованных рандомизированных двойных слепых исследований. Такие исследования долго и тщательно продумываются и планируются, они должны включать довольно большое количество пациентов с одним заболеванием и схожим течением (поэтому исследования проводятся в нескольких центрах). Кроме того, они продолжаются, как правило, длительно, очень трудоемки в исполнении, с целью объективизации исследователи заполняют большое количество документации. Все выше сказанное приводит к большой стоимости двойных слепых исследований. Но избежать их проведения невозможно. Иногда пытаются мотивировать применение того или иного препарата данными о его эффективности, которые получены в открытом наблюдательном исследовании, -- оно и проще в исполнении, и стоит дешевле. К сожалению, достоверность данных такого исследования невелика.

Существуют этические соображения, по которым проведение двойных слепых исследований ограничено в педиатрической практике. Конечно, дети являются наиболее «хрупким» объектом научных исследований и наиболее чувствительны по отношению к побочным эффектам препаратов. Исторически борьба против включения детей в клинические испытания началась в конце ХIX века [1]. Обоснованного негодования по этому поводу добавили исследования нацистских ученых, которые часто заканчивались увечьями и смертью детей. Все это привело к формированию в общественном мнении резко негативного отношения к участию детей в испытаниях новых препаратов. Нам приходилось слышать мнения, которые активно муссируются в масс-медиа о том, что целью клинических испытаний является «…удовлетворение своих узких научных интересов» и т. п. В действительности отнюдь не научный интерес является основной целью. Основная цель -- максимальное благо для пациента при минимальных рисках для него. Такая цель декларирована в основном документе, регламентирующем клинические испытания фармакологических препаратов, -- Хельсинской Декларация 1964 г. (дополнена Всемирной Медицинской ассамблеей в 1975, 1983 и 1989 гг.). Родители многих наших пациентов, которые страдают тяжелыми и малокурабельными неврологическими состояниями, зачастую готовы ехать в любую точку мира, жить там месяцами только для того, чтобы включить своих детей в испытания новых препаратов, дарующих надежду их детям. Интересы врачей-исследователей, родителей пациентов и в первую очередь самих пациентов в данной ситуации полностью совпадают.

С другой стороны, и для фармацевтических компаний клинические испытания в педиатрии более трудоемки, а рынок сбыта значительно меньше, чем для взрослых пациентов. Поэтому фармацевтические компании часто не стремятся спускаться в детский возраст. Результатом этого является довольно частая экстраполяция данных по эффективности и переносимости препаратов у взрослых на детскую популяцию, что недопустимо. Так, неврологические препараты, применяющиеся при старческой деменции, вдруг начинают применяться у детей первых месяцев жизни с задержками развития, хотя патогенез этих состояний различен. Дозы также назначаются весьма ориентировочно, подбираются эмпирическим путем. Причем большинство врачей, использующих такую тактику лечения, действуют из самых лучших побуждений, движимые желанием помочь своим пациентам. В действительности фармакокинетика и фармакодинамика препаратов различны у детей и взрослых, они могут отличаться и в разные возрастные периоды детства, например у младенцев и детей школьного возраста. Аспекты метаболизма, рецепторных систем, гомеостаза также различны у детей и взрослых. Возраст пациентов также определяет разную степень тяжести симптомов и течение болезни.

Дети более, чем взрослые, склонны к развитию побочных эффектов при лекарственной терапии; некоторые побочные эффекты (например, негативное влияние на когнитивные функции) могут приводить к необратимым последствиям в виде снижения интеллекта. Считается, что только в 6% всех лекарств данные по эффективности и переносимости могут быть экстраполированы из взрослого возраста на детский [2].

Особенно сложная ситуация с двойными слепыми исследованиями, а следовательно, и с препаратами с доказанной эффективностью сложилась в детской неврологии. Ассортимент препаратов чрезвычайно мал. Мы можем упомянуть только такие группы препаратов, как противосудорожные, антиспастические (включая ботулотоксины типа А), сосудистые (в частности, применяющиеся в профилактическом лечении мигрени), анальгетики для купирования приступов головной боли, мочегонные в лечении повышения внутричерепной гипертензии, нейролептики при тяжелых тиках, антибиотики и гормоны в лечении инфекций нервной системы и немногие другие. Целый ряд очень серьезных заболеваний нервной системы, таких как умственная отсталость, задержки речевого развития, тяжелые нарушения сна, нейродегенерации, прогрессирующие нервно-мышечные заболевания и др., не имеют доказательного этиопатогенетического лечения. Поэтому врач-невролог часто испытывает неудовлетворенность результатами своей работы, а родители пациентов испытывают большое разочарование после встречи с врачом. Многие врачи не выдерживают негативной эмоциональной нагрузки и начинают назначать препараты, не обладающие достоверной эффективностью и хорошо известной переносимостью.

На наш взгляд, врачи чрезвычайно заинтересованы в организации и проведении клинических испытаний новых препаратов в детской неврологии. В действительности все этические сомнения в отношении участия в них детей преодолимы. Интересы ребенка учитываются уже на стадии разработки дизайна исследования. Во всем мире стараются испытывать только совершенно новые препараты (не дублирующие уже существующие) с новыми механизмами действия, которые способны принести облегчение при тяжелых заболеваниях. Дизайн исследования должен быть научно-обоснованным и включать достаточное количество пациентов для успешной статистической обработки, содержать четкий план по мониторированию безопасности, учитывать уникальные физиологические, анатомические, психологические, фармакологические, социальные и специальные нужды детей-участников и их семей. Необходимо также учесть расовые, этнические и половые характеристики пациентов. Планируемое исследование должно соответствовать всем местным, региональным и национальным законам и правилам [2]. В исследования включаются только те дети-пациенты, которые могут «выиграть» от участия в нем.

Таким образом, отнюдь не научный интерес является главной движущей силой испытаний, а приоритетные интересы наших пациентов. Учитывая, что основными защитниками интересов пациентов-детей являются их родители или опекуны, в исследования не включают детей из детских домов, так как считается, что их интересы могут защищаться недостаточно.

Непременным условием участия пациента в исследовании является подписание информированного согласия. Как правило, его подписывает и сам пациент, если возраст и состояние интеллекта позволяют ему это сделать, и родители/опекуны пациентов. В информированном согласии подробно и понятно рассказывается о целях исследования, особенностях его проведения, о правах и обязанностях пациентов и их родителей/опекунов. Основной целью подписания информированного согласия также является защита прав пациента. В нем подчеркивается возможность в любой момент отказаться от продолжения участия в исследовании, если таково желание пациента или его родителей. То же самое делает и врач: если он понимает, что дальнейшее участие пациента не соответствует его интересам, он выводит пациента из исследования. Как правило, наличие и правильное оформление информированного согласия прежде всего проверяется всеми инстанциями, контролирующими проведение испытаний. Результаты таких испытаний (даже негативные) быстро публикуются, чтобы медицинская общественность как можно раньше получала объективное представление о новом препарате.

Существует определенная проблема с назначением плацебо детям-участникам исследований. Насколько этично оставлять ребенка без потенциально эффективного препарата? Проблема заключается в том, что без плацебо мы не сможем определить истинную эффективность препарата. Мы все знаем о том, что существуют заболевания со спонтанной флюктуацией степени выраженности симптомов. Если спонтанная эволюция совпадет с применением препарата, создается ложное впечатление о его эффективности. Классическим примером такого заболевания является эпилепсия, при которой частота приступов может изменяться (и уменьшаться, и увеличиваться) независимо от препарата. Необходимо сравнение эффективности и переносимости препарата с плацебо. Позитивный эффект плацебо может быть значительным и иногда отмечаться у 20--30% пациентов [3, 4]. То есть использование плацебо -- важное условие правильно организованных клинических исследований в целом. В педиатрических испытаниях плацебо используется только в том случае, если это не увеличивает риск негативных последствий у пациента. В испытаниях эффективности новых противосудорожных препаратов эта проблема решается следующим образом: пациент, которому назначается плацебо, продолжает получать все ранее применявшиеся у него противосудорожные препараты в тех же самых дозах; таким образом, минимизируется риск ухудшения его состояния.

В педиатрии, в т. ч. в детской неврологии, разрешается проведение испытаний с использованием плацебо, если они соответствуют следующим правилам [2]:

1)    испытываемый агент уникален и не имеет аналогов в лечении данного заболевания;
2)    другой эффективной терапии заболевания не существует;
3)    течение болезни демонстрирует частые спонтанные колебания обострений и ремиссий.

Некоторые из уникальных препаратов могут произвести революцию в лечении того или иного заболевания. Так, наш институт участвовал в международном мультицентровом двойном слепом исследовании препарата эверолимус в лечении гигантоклеточных астроцитом, ассоциированных с туберозным склерозом у детей старше 3-х лет и у взрослых [5]. Препарат настолько уникален по своему механизму действия и эффективности, что он был зарегистрирован в США на основании результатов 2-й фазы клинических испытаний, что бывает чрезвычайно редко. Третья фаза исследования продемонстрировала не только высокую эффективность и приемлемую переносимость эверолимуса в лечении гигантоклеточных астроцитом, но и достоверную эффективность в отношении других проявлений туберозного склероза -- аденофибром лица и ангиомиолипом почек. Благодаря тому, что в международных исследованиях участвовало достаточное количество российских пациентов с туберозным склерозом, препарат по данному показанию был зарегистрирован в Российской Федерации. Кроме того, он был включен в Клинические рекомендации по диагностике и лечению туберозного склероза у детей [6]. Во 2-й фазе исследования эверолимус вызывал снижение частоты эпилептических приступов у пациентов с туберозным склерозом [5]. Наш институт сейчас участвует в актуальном международном двойном слепом исследовании эверолимуса, посвященном именно этому аспекту его эффективности. В мире уже инициированы исследования по влиянию эверолимуса на когнитивные функции и поведение пациентов с туберозным склерозом, так как имеются данные о его позитивном влиянии на эти функции (включая и уменьшение явлений аутизма) в экспериментальных моделях заболевания; мы надеемся в последующем принять участие в этих исследованиях.

Еще один аргумент в пользу двойных слепых исследований это то, что в них включаются пациенты только с серьезными неврологическими заболеваниями. Сейчас во всем мире идут 2 фазы клинических испытаний при некоторых наследственных нервно-мышечных заболеваниях. Это генетически детерминированные и неуклонно прогрессирующие состояния, которые неизбежно заканчиваются инвалидизацией и часто смертью пациента. Их лечение до сих пор носит симптоматический характер и не в состоянии приостановить прогрессирование. Многие из испытываемых в настоящий момент препаратов воздействуют непосредственно на генетический дефект, вызывающий заболевание. Так, при миодистрофии Дюшенна сегодня в мире разрабатываются методы воздействия на разные мишени, задействованные в патологическом процессе: введение гена дистрофина, замещение дистрофина, скиппинг гена дистрофина и др. Часть из этих препаратов проходят 2-3-ю стадии клинических исследований. Нашему институту довелось участвовать в международных клинических испытаниях 3-й фазы по эффективности и переносимости одного из препаратов в лечении амбулаторных пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна. Механизм действия этого препарата сводится к скиппингу экзонов. Суть скиппинга заключается в том, что вводимый препарат блокирует экзоны с мутацией, считывание транспортной РНК происходит «со сдвигом рамки», и дистрофин, хотя и неполноценный, все-таки образуется. Результаты исследования пока не опубликованы, статья сдана в печать, и мы с нетерпением ждем этой публикации. Наш институт принимает участие еще в одном исследовании нового препарата при прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна, обсуждается возможность участия в двух других испытаниях (в частности, у детей со спинальными мышечными атрофиями). Из-за того, что эффективное лечение этих заболеваний отсутствует, родители наших пациентов годами ждут начала подходящих клинических испытаний и с энтузиазмом в них включаются, несмотря на наличие группы плацебо.

Важный аспект этических ограничений в проведении клинических испытаний – отсутствие финансовой заинтересованности исследователей в результатах испытаний. Исследователи подписывают документ, свидетельствующий о том, что ни они сами, ни их родственники не связаны финансово с фармацевтической компанией, которая спонсирует исследования. Также запрещено оплачивать сам факт набора пациентов, так как это может повлиять на результаты исследования. Самим участникам исследования (детям и их родителям) участие не оплачивается, но фирмы-спонсоры стремятся максимально снизить издержки для семьи пациента. В исследованиях, которые мы проводили (правда, далеко не во всех) спонсор оплачивал семьям пациентов транспортные и телефонные разговоры, иногда оплачивается питание и пребывание в гостинице в течение ночи.

Еще одно отличие от клинических испытаний в педиатрической практике – это большая продолжительность исследований. У детей принципиальна долгосрочная хорошая переносимость препаратов, так как некоторые из них могут негативно влиять на рост и развитие. Например, в одном из исследований эффективности и переносимости нового противосудорожного препарата перампанел большинство пациентов принимало участие в исследовании в течение 3 и более лет, что позволило оценить не только долгосрочную эффективность препарата, но и его хронические побочные эффекты [7]. Участие российских пациентов в данном исследовании (наш институт был одним из исследовательских центров) позволило быстро зарегистрировать препарат в Российской Федерации для подростков с эпилепсией. То же самое касается и исследования эффективности и переносимости эверолимуса (о нем говорилось выше) -- исследование продолжалось около 5 лет, а сейчас планируются дальнейшие наблюдательные международные исследования с более простым дизайном. Такая тактика долгосрочного сбора и публикации медицинской информации (уже после регистрации нового препарата) оправдана в целом и особенно в детском возрасте.

Все большее внимание в клинических испытаниях уделяется самым разным аспектам переносимости препаратов. В испытаниях отслеживается их влияние на разные органы и системы организма -- обязательно включается динамическое проведение электрокардиограммы, различные биохимические показатели, определение функций почек и дыхательной системы, если у препарата есть подобные побочные эффекты. Отдельными проблемами считается возможное влияние испытываемых препаратов на половые гормоны у подростков (и тем самым на их половое развитие), на рост и вес пациентов, на их когнитивные функции. Так, в испытания противосудорожных препаратов все чаще стали включаться оценка плотности костной ткани, отдельный анализ изменений веса, шкала Таннера и многие другие. Например, международное исследование эффективности и переносимости противосудорожного препарата зонисамид у детей старше 6 лет в лечении парциальной эпилепсии, предусматривало проведение денситометрии, определения костного возраста и оценку полового развития по шкале Таннера в продолженной фазе исследования. Кроме того, оценивались и когнитивные функции пациентов. Было показано, что зонисамид не оказывал стойкого длительного негативного влияния на рост и развитие детей – на их половое созревание, состояние костной ткани, словесно-ассоциативные и другие способности, поведенческие/эмоциональные проблемы, эффективность обучения, самостоятельное решение проблем, запоминание инструкций, усвоение информации, словарный запас и работоспособность [8].

Говоря о необходимости двойных слепых испытаний, мы не отвергаем необходимость и открытых наблюдательных исследований. Несмотря на высокий уровень доказательности, рандомизированные контролируемые исследования не дают исчерпывающей информации по серьезным идиосинкразическим реакциям, хроническим побочным эффектам. Кроме того, их проведение контролируется фармацевтическими компаниями. Для оценки таких аспектов лечения оптимальны хорошо организованные наблюдательные исследования [9]. Несомненным достоинством такого рода исследований является их максимальная приближенность к обычной клинической практике, их невысокая стоимость, период наблюдения в них больных длительнее, и, наконец, в них включается широкий спектр пациентов (как по возрасту, так и по формам заболевания). Этические принципы этих исследований -- те же, что и в двойных слепых испытаниях. Чаще всего такие исследования в отечественной педиатрической неврологии посвящены эффективности и переносимости противосудорожных препаратов. Наш институт участвовал в нескольких из них, в т. ч. в Российском наблюдательном исследовании эффективности и переносимости пролонгированного вальпроата натрия в качестве первой монотерапии в лечении парциальной эпилепсии, Открытой многоцентровой наблюдательной программе оценки эффективности и безопасности применения окскарбазепина в виде монотерапии у детей и подростков в реальной клинической практике и некоторых других [10--12]. В результате этих исследований были получены дополнительные данные по эффективности и переносимости целого ряда противосудорожных препаратов.

Если существует несколько лекарственных препаратов с доказанной эффективностью, врача всегда волнует вопрос, какой из этих препаратов эффективнее и лучше переносим? Нам хочется подчеркнуть необходимость исследований по сравнительной эффективности и переносимости разных препаратов при одном заболевании. Как правило, фармацевтические компании не склонны финансировать такие исследования, так как результат их бывает непредсказуем. Поэтому большое значение имеет стремление врачей к научной истине и их самоотверженный труд. Широко цитируемое исследование SANAD (сокр. от Standart and New Antiepileptic Drugs) по сравнению стандартных и новых противосудорожных средств в открытом рандомизированном контролируемом исследовании сопоставило эффективность и переносимость разных противосудорожных препаратов в лечении парциальной и генерализованной эпилепсии. Исследование спонсировалось одной из программ государственного здравоохранения Великобритании, было независимым от фармацевтических компаний, открытый характер исследований значительно уменьшил его стоимость и увеличил его практическую значимость. Не останавливаясь подробно на его результатах, мы можем утверждать, что его результаты опровергли тезис о плохой эффективности и переносимости так называемых «традиционных» противосудорожных препаратов (в частности, вальпроата) [13]. Одним из важнейших выводов исследования SANAD был тот, что фармацевтические компании не в состоянии обеспечить проведение исследований по клинической целесообразности применения новых противосудорожных препаратов. Мы можем упомянуть несколько российских открытых наблюдательных сравнительных исследований по противосудорожным препаратам у детей. Так, существует целая серия исследований С.Р. Болдыревой с соавторами по сравнению эффективности противосудорожных препаратов при разных формах фокальной эпилепсии у детей. Несмотря на ретроспективный характер исследований, большое число включенных пациентов, длительный срок их наблюдения (от 2-х до 10 лет) и адекватная статистическая обработка позволяют сделать интересные выводы из полученных результатов. Так, исследование по сравнительной эффективности карбамазепина, препаратов вальпроевой кислоты и топирамата при симптоматических и криптогенных лобных эпилепсиях у детей позволило сделать вывод о большей эффективности вальпроата по сравнению с двумя остальными препаратами [14]. Проведенное в нашем институте открытое наблюдательное исследование по сравнительной эффективности и безопасности комбинации вальпроата с ламотриджином, топираматом или леветирацетамом у детей с резистентной фокальной эпилепсией позволило установить очередность добавления новых противосудорожных препаратов к вальпроату [15].

Нам представляется, что существует несколько проблем в организации и проведении клинических испытаний в детской неврологии. Во-первых, очень мало двойных слепых исследований. Отечественные фармацевтические компании, создающие новые препараты, как правило, избегают их проведения в связи с высокой стоимостью и трудоемкостью. С особой надеждой мы ожидаем начала такого рода испытаний при тяжелых инвалидизирующих заболеваниях нервной и нервно-мышечной системы, для которых существует только симптоматическое лечение. Во-вторых, существует большой временной промежуток между проведением клинических испытаний при определенной нозологии у взрослых и у детей. Препараты сначала испытываются и регистрируются у взрослых, и только потом спустя несколько лет (иногда и 10) -- у детей. Необходимо сокращение этого временного промежутка. И, наконец, необходимо инициировать и всячески поддерживать правильно организованные открытые наблюдательные исследования новых препаратов, которые могут дать дополнительные данные по их хронической эффективности и переносимости.

ИСТОЧНИКИ

1. Bavdekar SB. Pediatric clinical trials. Perspectives in Clinical Research. 2013, 4(1): 89-99.
2. Shaddy RE and Scott C Denne, Clinical Report – Guidelines for the Ethical Conduct of Studies to Evaluate Drugs in Pediatric Populations PEDIATRICS. 2010, 125 (4): 850-880.
3. Elterman RD, Glauser TA, Wyllie E, Reife R, Wu SC, Pledger G. A double-blind, randomized trial of topiramate as adjunctive therapy for partial-onset seizures in children. Topiramate YP Study Group. Neurology, 1999, 52: 1338-1344.
4. Glauser TA, Ayala R, Elterman RD, Mitchell WG, Van Orman CB, Gauer LJ, Lu Z; N159 Study Group. Double-blind placebo-controlled trial of adjunctive levetiracetam in pediatric partial seizures. Neurology, 2006, 66: 1654–1660.
5. Franz DN, Belousova E, Sparagana S, Bebin EM et al. Everolimus for subependymal giant cell astrocytoma in patients with tuberous sclerosis complex: 2-year open-label extension of the randomised EXIST-1 study. Lancet Oncol., 2014, 15(13): 1513-20.
6. Дорофеева М.Ю., Белоусова Е.Д., Пивоварова А.М. Клинические рекомендации по диагностике и лечению туберозного склероза у детей. Детская неврология. Клинические рекомендации. Выпуск 1. Под редакцией Гузевой В.И., 2014: 194-228.
7. Белоусова Е.Д. Перампанел в лечении фармакорезистентной парциальной эпилепсии у подростков и взрослых: результаты III фазы международных мультицентровых рандомизированных двойных слепых клинических исследований. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2014, 8: 32-38.
8. Guerrini R, Rosati A, Bradshaw K, Giorgi L. Adjunctive zonisamide therapy in the long-term treatment of children with partial epilepsy: results of an open-label extension study of a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Epilepsia, 2014, 55(4): 568-78.
9. Chadwick D and Marson T. Choosing a First Drug Treatment for Epilepsy after SANAD: Randomized Controlled Trials, Systematic Reviews, Guidelines and Treating Patients. Epilepsia, 2007: 1-5.
10. Белоусова Е.Д. Российское наблюдательное исследование эффективности и переносимости пролонгированного вальпроата натрия (Депакина Хроно) в качестве первой монотерапии в лечении парциальной эпилепсии. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика, 2010, 3: 47-2.
11. Белоусова Е.Д., Mухин К.Ю., Ермоленко Н.А. и др. Эффективность и безопасность монотерапии трилепталом (окскарбазепин) у детей и подростков. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2010, 110(5): 45-50.
12. Белоусова Е.Д., Ермаков А.Ю. Применение Депакина Хроносфера в качестве первой монотерапии для лечения эпилепсии у детей. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика, 2010, 3: 52-57.
13. Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M et al. The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalized and unclassifiable epilepsy: an unblended randomized controlled trial. Lancet, 2007, 369: 1016-1026.
14. Болдырева С.Р., Ермаков А.Ю. Сравнительная эффективность карбамазепина, препаратов вальпроевой кислоты и топирамата при симптоматических и криптогенных лобных эпилепсиях у детей. Журнал неврол. психиатр. 2010, 110(6): 58-64.
15. Belousova E, Shulyakova I, Ermakov A. Effectiveness of valproate in combination with lamotrigine or topiramate or levetiracetam in children with drug resistant focal epilepsies: An open – label prospective observational study. Epileptologia, 2011, 3-4(19): 123-130.



Специалистам здравоохранения