Исследования противоопухолевых препаратов в России: реалии и перспективы

 4320

Исследования противоопухолевых препаратов в России: реалии и перспективы
Е.С. РОГОВ, к.м.н., начальник отдела контроля клинических исследований Управления организации государственного контроля качества медицинской продукции, А.Н. ПОЛТОРАЦКИЙ, к.м.н., научный сотрудник отдела терапевтической онкологии ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Ю.В. АФОНЧИКОВ, к.м.н., заместитель генерального директора по регуляторным вопросам ООО «Синерджи Ресерч Групп»


В статье описывается текущая ситуация с клиническими исследованиями онкологических препаратов в РФ, дается анализ результатов государственного контроля за клиническими исследованиями, проводящимися в онкологических центрах, даются рекомендации по оптимизации организации работы по проведению клинических исследований в медицинской организации.


По данным ВОЗ, онкологические заболевания являются одной из основных причин смертности в Европе, уступая лишь сердечно-сосудистым заболеваниям: ежегодно здесь регистрируется 3,2 млн впервые выявленных злокачественных новообразований, а также 1,7 млн смертельных случаев, обусловленных опухолевыми заболеваниями [5]. В России онкологические заболевания также находятся на втором месте среди причин смертности населения после сердечно-сосудистых заболеваний. По данным Росстата, в 2012 г. на учете состояло почти 3 млн онкологических больных (2,1% от общей численности населения), а количество случаев впервые выявленных злокачественных новообразований составило 525 тыс. [3]. Распространение онкологических заболеваний по федеральным округам России представлено в таблице 1.

Российским пациентам предоставлен широкий выбор лекарственных препаратов -- по данным Минздрава России, государственный реестр по состоянию на 01.06.2013 содержал 12 947 реестровых записей лекарственных препаратов (7 450 по торговым наименованиям, 2 195 по МНН и группировочным наименованиям) [4]. Cогласно действующему законодательству онкологический больной имеет право на пожизненное бесплатное лекарственное обеспечение по льготному списку лекарственных препаратов, утверждаемому региональными органами здравоохранения. Дополнительно им могут быть получены и льготы, предусмотренные федеральными программами лекарственного обеспечения, например программой «Семь нозологий», разработанной в целях предоставления бесплатной лекарственной помощи пациентам с редкими заболеваниями, в т. ч. миелолейкозом и состояниями после трансплантации органов и/или тканей [6].

Тем не менее имеющийся на вооружении у онкологов арсенал противоопухолевых препаратов не может быть признан достаточным. Неудивительно, что клинические исследования противоопухолевых и иммуномодулирующих препаратов (группа L по классификации АТС) лидируют в разрезе терапевтических направлений в странах Центральной Европы, а их удельный вес по состоянию на март 2012 г. составлял 34% от общего объема проводимых исследований [1]. В России исследования онкологических препаратов также на протяжении многих лет устойчиво занимали и продолжают занимать лидирующую позицию в структуре клинических исследований, составляя 16,3% их общего объема. Для сравнения: клинические исследования препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются основной причиной смертности населения в России, составляют только 9,1% общего объема исследований (табл. 2).

До 2009--2010 гг. клинические исследования противоопухолевых препаратов в России проводились, как правило, в рамках международных исследовательских программ зарубежных фармацевтических компаний. После введения в действие федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 г. и дальнейшую перспективу», направленной в т. ч. на стимулирование разработки и производства аналогов импортируемых воспроизведенных и инновационных лекарственных препаратов, ситуация начинает меняться. К началу 2014 г. уже прошли цикл исследований и зарегистрированы отечественные противоопухолевые препараты анастрозол, гемцитабин, доцетаксел, иматиниб, оксалиплатин, паклитаксел, а также ряд аналогов, активно применяющихся в онкологии препаратов, таких как гранисетрон, золедроновая кислота, филграстим. На разных стадиях клинического этапа разработки находятся российские бевацизумаб, бортезомиб, капецитабин, ритуксимаб, трастузумаб, флударабин и другие препараты.

Примечательно, что абсолютное число международных исследований в России (табл. 2) существенно не меняется с 2007 г. (если не принимать во внимание спад 2010 г.). По данным Минздрава России, представленным на международной конференции 27--28 мая 2014 г. «Качество лекарственных средств и медицинских изделий. Современные требования и подходы» в г. Москве, рост числа клинических исследований в последние годы происходит за счет локальных регистрационных исследований (табл. 3). Что не удивительно, учитывая введенные Федеральным законом от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» новеллы, устанавливающие необходимость проведения локального исследования при регистрации зарубежного лекарственного препарата в России.

В соответствии с требованиями действующего законодательства клинические исследования допускается проводить только в аккредитованных Минздравом России медицинских организациях. Процедура аккредитации не сложна, однако, как видно из таблицы 4, не более 5% лечебно-профилактических учреждений решили воспользоваться предоставленным правом и получить соответствующее свидетельство. Большинство исследовательских центров сконцентрировано в Центральном, Северо-Западном, Приволжском и Сибирском федеральных округах, что и понятно, поскольку в этих регионах большее по сравнению с другими число лечебно-профилактических учреждений.

Онкологические исследовательские центры составляют чуть более 7% от числа аккредитованных клинических баз, а их распределение по федеральным округам совпадает с таковым всех аккредитованных учреждений. Однако, если смотреть на абсолютные значения и принимать во внимание, что по состоянию на 2012 г. в России насчитывается 125 онкологических диспансеров [3], то 73 аккредитованных онкологических исследовательских центра являются неплохим результатом. В определенной мере достижение 100%-ного результата аккредитации тормозится требованиями российского законодательства к опыту и квалификации ответственного исследователя: как минимум 5 лет стажа работы по программам исследований и специальность, соответствующая профилю исследования. Поэтому потенциальным исследовательским центрам приходится ждать, когда в штате появится специалист с соответствующим «исследовательским» стажем.

Почти 73% онкологических исследовательских центров проверены Росздравнадзором на предмет соблюдения правил надлежащей клинической практики (GCP). В целом результаты инспекций показали высокий уровень выполнения исследований -- нарушения правил выявлены только в 24,5% проверок. Что касается структуры выявленных в ходе инспекций нарушений GCP, то в 70,6% случаев они были допущены ответственным исследователем и его командой и только в 29,4% -- этическими комитетами клинических баз. Детальная характеристика нарушений со ссылками на соответствующие разделы приказа Минздрава России от 19.06.2003 №266 «Об утверждении правил клинической практики в Российской Федерации» и международного стандарта ICH GCP E6(R1) Guideline for Good Clinical Practice представлена в таблице 5.

В результаты представленного в таблице 5 анализа не были включены нарушения требований российского законодательства, не имеющих аналогов в международных руководствах по GCP. Вместе с тем такие нарушения, как неинформирование или несвоевременное информирование Минздрава России о начале исследования (п. 3.1 ст. 40 Федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»), об изменении организационной структуры центра и условий, влияющих на его способность отвечать требованиям по аккредитации (п. 15 постановления Правительства РФ от 03.09.2010 №683 «Об утверждении правил аккредитации медицинских организаций на право проведения клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения»), а также отсутствие документально оформленного распоряжения администрации о назначении ответственного исследователя и со-исследователей (п. 1 ст. 40 Федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»), являются не самыми редкими находками в ходе проверок Росздравнадзора. Подобные нарушения выявлены Росздравнадзором в 7 из 31 (22,6%) проверенных в 2011--2014 (I квартал) гг. онкологических клинических баз.

Как видно из таблицы 5, самой большой проблемой как исследователей, так и сотрудников локальных этических комитетов онкологических клинических баз, является неадекватное ведение документации (п. 8.8, 8.9, 8.10, 6.11, 6.16 приказа Минздрава России от 19.06.2003 №266 «Об утверждении правил клинической практики в Российской Федерации»). Необходимо отметить, что данное нарушение является частой находкой и у зарубежных GCP-инспекторов. Как видно из рисунка, нарушения требований GCP к ведению записей занимают второе по частоте место в структуре находок в ходе инспекций, проведенных в 2013 г. сотрудниками контрольного агентства США -- US FDA -- как в самих США (диаграмма синего цвета; доля вида нарушений в общем объеме -- 21%), так и за рубежом (диаграмма желтого цвета; доля вида нарушений в общем объеме -- 25%) [2].

При проведении анализа (табл. 5) было также обращено внимание на высокую частоту нарушений, связанных с распределением функциональных обязанностей в рамах исследования (п. 7.12 приказа Минздрава России от 19.06.2003 №266 «Об утверждении правил клинической практики в Российской Федерации») -- 20,8%. При этом во всех случаях выявления данного вида нарушения специалисты Росздравнадзора всегда находили и другие нарушения GCP в исследовательском центре. Иными словами, неумение ответственного исследователя делегировать свои полномочия членам исследовательской команды и в дальнейшем проконтролировать выполнение поставленных задач, т. е. управлять ресурсами и проектом, чревато не только срывом выполнения плана исследования, но и предопределяет его проведение с нарушением установленных требований.

Вопросы менеджмента исследовательских проектов не только на уровне организатора исследования -- спонсора или контрактной исследовательской организации, но и на уровне исследовательского центра выходят постепенно на первый план. Например, программой международной конференции 27--28 мая 2014 г. «Качество лекарственных средств и медицинских изделий. Современные требования и подходы» в г. Москве было предусмотрено отдельное секционное заседание для обсуждения вопросов управления исследованием. Участниками конференции было отмечено, что закончился период в развитии рынка клинических исследований в России, когда пациенты набирались в исследования стихийным образом без каких-либо усилий со стороны исследователей, а стоимость обследования участников исследования для самой клинической базы практически не принималась во внимание. В настоящее время от ответственного исследователя и его команды требуется не просто принять участие в исследовании, но и обеспечить выполнение в конкретные сроки конкретных задач, поставленных организатором проекта перед исследовательским центром, квалифицированно оценить стоимость обследования пациентов для центра на весь период проекта с учетом инфляционных и прочих рисков, адекватно оценить свой кадровый и материально-технический потенциал, а также рекрутинговые возможности центра, уметь ориентироваться в нормативных правовых документах, регламентирующих клинические исследования. В новых условиях часть онкологических исследовательских центров продолжает работать по старинке, не вкладываясь в развитие собственной инфраструктуры для управления исследованиями, хотя нехватка ресурсов ощущается ими уже на данном этапе. Не готовы подобные центры и к аутсорсингу своих функциональных обязанностей, несмотря на сравнительно высокие суммы грантов. В то же время в думающих на перспективу центрах создаются отделы клинических исследований, задачей которых является оптимизация работы всех исследовательских команд для выполнения большего числа исследований без ущерба качеству полученных данных.

Во-первых, отдел клинических исследований осуществляет комплекс мероприятий, направленных на повышение приверженности пациентов исследованиям. Среди них просветительская работа среди пациентов, в т. ч. информирование о целях и задачах исследований вообще и исследовательских проектов, проводящихся на базе лечебного учреждения в частности. Содействие заинтересованным в исследованиях пациентам в установлении непосредственно контакта с исследователями посредством официального вебсайта центра или специально созданных страниц в социальных вебсетях (например, в социальной вебсети «ВКонтакте» -- https://vk.com/). Предоставление услуг по бронированию авиа- и железнодорожных билетов и гостиниц для иногородних больных и их родственников при планировании очередного визита в центр. Взаимодействие с транспортными компаниями, оказывающими услуги по сопровождению пациентов с ограниченными возможностями.
 
Во-вторых, отдел осуществляет деятельность по ускорению набора пациентов в исследования: ведет базу данных больных с различными нозологиями, обращавшихся ранее в центр, работает с врачами-рефералами из числа сотрудников амбулаторно-поликлинической сети с опытом участия в исследовательских проектах, направляющих в центр больных, соответствующих критериям включения текущих проектов. В-третьих, отдел организует повышение квалификации специалистов исследовательских команд как по вопросам нормативного правового регулирования клинических исследований, так и по частным вопросам их проведения. Организует подготовку координаторов исследований из числа сотрудников центра.

В-четвертых, отдел участвует в подготовке к внешним аудитам и инспекциям клинических исследований. В свете внедрения в практику мониторинга, основанного на оценке риска (Risk-Based Monitoring), предусматривающего мониторинговые визиты только в случае возникновения ситуаций, которые могут повлиять на достоверность и целостность результатов исследования, участие отдела в проведении регулярных внутренних аудитов центра представляется крайне перспективным.

В-пятых, отдел берет на себя технические моменты взаимодействия со спонсором или контрактной исследовательской организацией: предоставляет статистическую информацию о деятельности центра, заполняет различные анкеты, направляет копии необходимых документов (лицензии на осуществление медицинской деятельности, свидетельства об аккредитации на проведение исследований, дипломы и сертификаты ответственных исследователей и пр.), организует ознакомительные визиты в центр, сопровождает процедуры согласования и заключения договора с администрацией исследовательского центра.

В-шестых, отдел принимает на себя технические аспекты взаимодействия с регулирующими органами: готовит информацию по стартовавшим в центре исследованиям для представления в Минздрав России, участвует в подготовке центра к плановым и внеплановым проверкам Росздравнадзора.

На самом деле спектр функций такого подразделения может изменяться, что в конечном итоге зависит от предпочтений администрации исследовательского центра и выделяемых ресурсов. Например, в Научно-исследовательском институте онкологии им. Н.Н. Петрова, где работает один из авторов, упор делается на подготовку центра к Risk-Based Monitoring. Разрабатываемый проект «Электронный центр клинических исследований» обеспечит абсолютный контроль за пациентом в центре на основании чипирования и бар-кодов всех процедур исследования с моментальным вводом данных в первичную медицинскую документацию. В других центрах функционал отделов расширяется за счет оказания содействия персоналу исследования в подготовке сообщений по вопросам безопасности исследуемых препаратов (SAE-reporting), взаимодействию с курьерскими службами при отправке биологических образцов в зарубежные лаборатории и т. д.

К сожалению, создающиеся в центрах отделы клинических исследований по ряду вопросов вынуждены работать методом проб и ошибок. Например, отсутствие доступной информации о средних темпах набора пациентов с различными нозологиями затрудняет прогноз сроков включения в центре запланированного спонсором количества больных. Не хватает методических материалов -- например, типовых стандартных операционных процедур и положений, позволяющих после соответствующей доработки стать основой системы менеджмента качества исследовательского центра. Не разработаны практические рекомендации по управлению клиническим исследованием для ответственного исследователя, а многочисленные курсы GCP таких знаний не дают. Недостаточно информации по финансовым проблемам, возникающим в рамках исследований, например, как нивелировать влияние инфляции при долгосрочных проектах, как правильно оплачивать расходы пациентов, связанных с участием в исследовании (транспортные расходы, расходы на обследование в сателлитных центрах). Решение даже части из перечисленных проблем позволило бы повысить качество проведения исследований. Как один из возможных подходов -- организация площадки для обмена опытом профессионалов клинических исследований: исследователей, мониторов, аудиторов, инспекторов, площадки, где могли бы быть обозначены технические проблемы клинических проектов и разработаны пути их решения.

Источники

1.    Clinical trials in Central Europe 2012. Development forecasts for 2012–2014 - PMR analytical report. URL: http://www.pmrpublications.com/press-releases/326/almost-2300-clinical-trials-to-be-conducted-in-central-europe-in-2014.
2.    Office of Scientific Investigations. Metrics (updated, January 2014) – US FDA presentation -http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/UCM256376.pdf
3.    Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 г. М., 2013.
4.    Максимкина Е.А. Государственное регулирование доклинических и клинических исследований в Российской Федерации. Материалы 2-й конференции с международным участием от 5--6 июня 2013 г. «Актуальные вопросы доклинических и клинических исследований лекарственных средств». URL: http://www.spb-gmu.ru/ru/nauka/konferentsii/695-5-6-iyunya-2013-g-vtoraya-konferentsiya-s-mezhdunarodnym-uchastiem-aktualnye-voprosy-doklinicheskikh-i-klinicheskikh-issledovanij-lekarstvennykh-sredstv
5.    Материалы раздела «Рак» официального сайта ВОЗ. URL: http://www.euro.who.int/en/health-topics/noncommunicable-diseases/cancer.
6.    Радус А.Е., Основные проблемы лекарственного обеспечения при онкологических заболеваниях. Правовые вопросы в здравоохранении, 2013, 10. URL: http://www.zdrav.ru/articles/practice/detail.php?ID=90931.



Специалистам здравоохранения