Тадалафил: современный подход к терапии эректильной дисфункции

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!
 13777

Тадалафил: современный подход к терапии эректильной дисфункции
В настоящее время в связи с увеличением продолжительности жизни у мужчин выявление и лечение эректильной дисфункции представляют собой важнейший аспект сохранения мужского здоровья.

Эректильная дисфункция (ЭД) представляет собой неспособность достигать и (или) поддерживать эрекцию, достаточную для проведения полового акта, в половине и более числе случаев сохраняющуюся в течение 3 и более месяцев (Consensus Development Panel On Impotence, 1993).

В ходе стандартизованного анкетного опроса 600 мужчин в возрасте от 40 до 70 лет, проведенного в 4 странах мира, были получены следующие результаты. В Бразилии частота ЭД равна 15%, в Италии – 17%, в Малайзии – 22% и в Японии – 34% (Nicolosi A. et al., 2003).

Исследования, проведенные в начале 90-х гг. XX в. и продолжающиеся в настоящее время, свидетельствуют о наличии тесных связей между ЭД и сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также о влиянии возраста на распространенность данного недуга. В зависимости от дизайна исследования распространенность ЭД колеблется от 10 до 52%, причем в ряде стран рост числа таких пациентов составляет 25–30 новых случаев на 1 000 жителей в год (Prieto Castro R. et al., 2010). Легкой формой ЭД страдают 17,2% мужчин, умеренной – 25,2%, а тяжелой – 9,6% [1]. Данные о распространенности ЭД в РФ в настоящее время отсутствуют.

Результаты проведенных опросов свидетельствуют, что лишь небольшой процент мужчин с ЭД обращаются за помощью к врачу и лишь некоторые из них получают адекватное лечение (Chew K.K. et al., 2000). Согласно данным ВОЗ, расстройства эрекции выявляются у каждого 10-го мужчины после 21 года, а каждый третий мужчина старше 60 лет не способен выполнить половой акт (Верткин А.Л., Пушкарь Д.Ю., 2009). В настоящее время от ЭД страдают до 150 млн мужчин, а в ближайшие четверть века их число может удвоиться (McKinlay J.B., 2000).

С одной стороны, несмотря на то что ЭД довольно широко распространена, большинство мужчин не обращаются за медицинской помощью и не получают адекватного лечения. С другой стороны, врач общей практики, к которому прежде всего попадает пациент с данной проблемой, нередко имеет весьма расплывчатые представления о проблеме ЭД и возможных способах коррекции данного состояния.

С одной стороны, несмотря на то что эректильная дисфункция довольно широко распространена, большинство мужчин не обращаются за медицинской помощью и не получают адекватного лечения. С другой стороны, врач общей практики, к которому прежде всего попадает пациент с данной проблемой, нередко имеет весьма расплывчатые представления о проблеме ЭД и возможных способах коррекции данного состояния.

Эрекция – это увеличение полового члена в объеме с резким повышением его упругости, обусловленное растяжением и наполнением пещеристых тел при половом возбуждении. Феномен эрекции обусловлен сложным сочетанием нейрососудистых изменений в кавернозных телах полового члена, конечным звеном которых является релаксация гладкомышечных элементов артерий, артериол и синусоидов. При сексуальной стимуляции происходит активация парасимпатической нервной системы. Высвобождение нейротрансмиттеров, в частности оксида азота из эндотелия сосудов кавернозных тел, приводит к накоплению цГМФ в кавернозной ткани и расслаблению гладкомышечных клеток стенок приносящих артерий и кавернозных тел. Заполнение артериальной кровью лакун обусловливает сдавление венул и блокирование оттока крови из полового члена. Melman A. и Gingell J.C. (1999) предполагают следующий механизм эрекции (рис. 1).

В зависимости от этиологии различают психогенную и органическую ЭД, хотя в большинстве случаев в развитии данного заболевания участвуют оба фактора (так называемая смешанная форма). Основными психологическими факторами являются депрессия, проблемы в отношениях, сексуальное невежество, страх неудачи и т.д. Органическая ЭД может развиваться при различных соматических заболеваниях: сахарном диабете, артериальной гипертонии, гиперхолестеринемии, гипогонадизме, гипотиреозе, а также курении. В ходе многочисленных исследований была показана значительная ассоциация ЭД с метаболическим синдромом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Именно поэтому в настоящее время ЭД рассматривается как ранний маркер этих заболеваний [2].

По нашим данным, распространенность ЭД у лиц без соматической патологии составляет 15,4%, а при сопутствующих кардиоваскулярных заболеваниях ЭД выявляется почти в 10 раз чаще, составляя 66,4% (Верткин А.Л. и соавт., 2007).

ЭД выявляется у каждого третьего мужчины с артериальной гипертензией (АГ), у каждого второго – с ишемической болезнью сердца (ИБС), а при их сочетании – у 2/3 пациентов. К заболеваниям, негативно влияющим на половую функцию, относится и сахарный диабет (СД). Развитие ЭД у больных СД 2 типа также обусловлено эндотелиальными нарушениями (Верткин А.Л., Бурмистров В.А., 2004). В одном из исследований было показано, что распространенность ЭД и снижение полового влечения при СД 2 типа составили 60,9% (средний балл ЭД по МИЭФ составил от 5 до 11) и 46,4% соответственно.

ЭД выявляется у каждого третьего мужчины с артериальной гипертензией, у каждого второго – с ишемической болезнью сердца, а при их сочетании – у 2/3 пациентов. К заболеваниям, негативно влияющим на половую функцию, относится и сахарный диабет.

В 80% случаев ЭД носит органический характер и является осложнением соматических заболеваний. В развитии ЭД могут участвовать различные механизмы, как нейрогенные, так и сосудистые, а ее лечение должно в первую очередь носить патогенетический характер.

В конце 90-х гг. прошлого века были синтезированы ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5), что послужило переломным моментом в лечении эректильной дисфункции. Первый селективный ингибитор ФДЭ-5 – силденафил был разработан как антиангинальный препарат. Антиангинальный эффект препарата оказался незначительным, однако мужчины, принимавшие участие в исследовании, отметили благоприятное действие препарата на эректильную функцию (Wallis R.M. et al., 1999). В связи с этим силденафил стали исследовать как препарат, используемый в лечении ЭД. В дальнейшем для лечения ЭД стали применять варденафил и тадалафил. Все эти препараты эффективны в лечении ЭД, но отличаются фармакокинетикой и побочными эффектами [4, 5].
Механизм действия ингибиторов ФДЭ-5 основан на блокаде гидролиза цГМФ, что приводит к резкому росту его концентрации, активации цГМФ-зависимой протеинкиназы с последующим фосфорилированием ионных каналов, вследствие чего снижается концентрация кальция в гладкомышечных клетках и возникает их расслабление (Corbin J.D., Francis S.H., 2002). Ингибиторы ФДЭ-5 не вызывают эрекцию, а лишь облегчают ее развитие в результате действия эндогенного оксида азота (NO), который выделяется из нервных окончаний и эндотелиальных клеток, стимулируя синтез цГМФ ферментом гуанилатциклазы. Расслабление гладкомышечных клеток приводит к расширению артерий и синусов кавернозных тел, что обеспечивает достижение необходимого для эрекции притока артериальной крови (Goldstein I. et al., 1998).

Тадалафил имеет ряд отличительных характеристик. В первую очередь на его всасываемость влияет принимаемая пища и/или алкоголь [6]. Пик концентрация этого препарата в сыворотке достигается примерно через 2 часа после применения [7], а период полувыведения составляет около 18 часов [8], обеспечивая стабильную концентрацию препарата в сыворотке крови. Это свойство тадалафила дает возможность для спонтанных половых контактов, делая его идеальным препаратом для ежедневного применения [12, 13].
Тадалафил обладает более избирательными свойствами [6] в отношении ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-6 (изоформы ФДЭ обнаружены в сетчатке), что обеспечивает минимум побочных действий, в т.ч. и со стороны зрения [14]. Однако тадалафил имеет относительно высокое сродство к ФДЭ-11. Его изоформа найдена в скелетной мускулатуре, что связанно с более частыми миалгиями и болями в спине у принимавших этот препарат по сравнению с силденафилом и варденафилом [15]. Интересно, что при ежедневном применении тадалафила в дозе 2,5–5 мг, частота головных болей по сравнению с его приемом по требованию в дозе 10–20 мг уменьшилась в 3–5 раз [16]. Длительный период полувыведения тадалафила позволяет использовать его в невысоких дозировках и обусловливает низкий уровень развития побочных эффектов (Washington S.L. 3rd, Shindel A.W., 2010).

McMahon, исследовав 122 мужчин с ЭД, которые принимали тадалафил 10 мг ежедневно или 20 мг по требованию, получил следующие результаты: количество позитивных ответов на вопросы анкеты по оценке ЭД увеличилось до 73% при приеме тадалафила по требованию и на 85% – при ежедневном приеме. В итоге 72% пациентов отдали предпочтение ежедневной терапии [17]. По данным Rajfer и соавт., указанный ритм приема тадалафила мужчинами с ЭД в течение 24 недель в дозах 2,5 и 5 мг является эффективнее плацебо. Среднее изменение в утвердительных ответах на вопросы анкеты по оценке ЭД составило 31, 35 и 10% для 2,5 мг, 5 мг и плацебо соответственно [18].

По данным Hatzichristou D. et al., ежедневное применение тадалафила у больных с СД также имеет положительный эффект: среднее изменение в утвердительных ответа составило 20, 29 и 5% при приеме 2,5 мг, 5 мг и плацебо соответственно. При этом за период применения тадалафила никаких существенных изменений уровней гликозилированного гемоглобина отмечено не было [19].

Значительный интерес представляет влияние ежедневного приема тадалафила на сексуальное удовлетворение партнерш мужчин с ЭД. В ходе исследования было показано, что 79% женщин-партнерш отдали предпочтение тадалафилу (по требованию) по сравнению с другими иФДЭ типа 5, ссылаясь на более расслабленный подход к сексуальной близости [20]. Таким образом, можно предположить, что возможность полного спонтанного поведения в сексуальной жизни (как это имеет место при ежедневной терапии) будет привлекательной для многих партнерш мужчин с ЭД. Показано, что ежедневная доза тадалафила имеет высокую степень эффективности в лечении ЭД и улучшает качество сексуальной жизни как пациентов, так и их партнерш [21].
В настоящее время проведено более 90 клинических исследований (в т.ч. длительных, продолжавшихся до 2 лет), в ходе которых была однозначно доказана эффективность и безопасность применения тадалафила. Так, с целью оценки клинической эффективности и безопасности препарата B.Brock и соавт. (2002) провели интегративный анализ пяти рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с параллельными группами. Эти исследования были выполнены в 1999–2001 гг. в 74 медицинских центрах и охватывали 1 112 мужчин в возрасте от 22 до 82 лет, страдавших выраженной или тяжелой ЭД (в 61% случаев – органической, в 9% – психогенной и в 31% – смешанной). Пациенты получали тадалафил в суточной дозе 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 20 мг или плацебо без ограничений потребления пищи и алкогольных напитков. Для оценки эффективности препарата использовали опросники IIEF (Международный индекс эректильной функции), SEP (Профиль половых отношений) и GAQ (Вопрос общего впечатления). Основные результаты исследования представлены на рисунке 2.

Среди пациентов, получавших тадалафил в дозе 20 мг/сут, нормальная эректильная функция (сумма баллов 26 и более при анкетировании с использованием IIEF) была достигнута у 59% мужчин по сравнению с 11% в контрольной группе. На фоне лечения тадалафилом в дозе 20 мг/сут абсолютная доля успешно завершенных попыток полового акта составила 75% по сравнению с 32% в группе плацебо (SEP). В конце лечения 81% мужчин, получавших тадалафил в дозе 20 мг/сут, и только 35% мужчин из группы плацебо сообщили об улучшении эрекции (опросник GAQ). Эффективность препарата была одинаковой у молодых пациентов и у лиц старше 65 лет и не зависела от этиологии ЭД. При оценке влияния тадалафила на успешность завершения полового акта в зависимости от времени после приема 20 мг препарата (по данным анкетирования с использованием опросника SEP) оказалось, что в общей сложности от 73 до 80% попыток полового акта, совершенных в интервале между 30 минутами и 36 часами, были успешными.

В ходе южнокорейского проспективного многоцентрового исследования (2009), в котором приняли участие 162 мужчины, принимавшие тадалафил в дозе 5 мг в течение 9 месяцев, были получены следующие результаты. У всех достоверно возрос индекс эректильной функции (по индексу МИЭФ, состоящего из 5 вопросов, рис. 3). Побочные эффекты отмечались в 5,5 и 3,9 % случаев на 4 и 8 неделях исследования соответственно, причем существенного влияния на артериальное давление и частоту сердечных сокращений отмечено не было. Кроме того, Kang D.H. et al. (2010) было отмечено положительное влияние терапии тадалафилом на скорость мочеиспускания (рис. 4).

Учитывая высокую распространенность ЭД среди больных СД, эффективность и безопасность применения тадалафила в дозе 10 и 20 мг была оценена в ходе 12-недельного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, включавшего 216 пациентов с СД 1 или 2 типа и ЭД (I. Saenz de Tejada et al., 2002). По данным анкетирования с использованием опросника IIEF на фоне терапии тадалафилом в дозах 10 и 20 мг, прирост средней суммы баллов, отражающих эректильную функцию, через 12 недель составил 6,4 и 7,3 соответственно по сравнению с 0,1 в группе плацебо. Процент пациентов, сообщивших об успехе в достижении и удержании эрекции (SEP) и отметивших улучшение эрекции (GAQ), также был достоверно выше на фоне терапии тадалафилом по сравнению с группой плацебо.

Интересным представляется изучение воздействия тадалафила на женщин, страдающих СД 2 типа в постменопаузе. Изучение влияния препарата на углеводный обмен как в основной, так и контрольной группе показало его позитивное воздействие на инсулинорезистентность и уровень гликемии (Jansson P.A. et al., 2010).
Тадалафил также продемонстрировал свою эффективность у мужчин, страдающих рассеянным склерозом, что свидетельствует о возможности его применения даже при тяжелой соматической патологии (Zhang H.L. et al., 2010).

Данные, полученные в последние годы, подтверждают эффективность и хорошую переносимость тадалафила в клинической практике. В частности, препарат оказал достоверно позитивный эффект на мужчин, принимавших антидепрессанты и страдающих вследствие этого сексуальной дисфункцией [Frost J. et al., 2010).
В патогенезе эректильной дисфункции важную роль играют социально-психологические факторы. Шкала психологических и межличностных отношений (PAR) подтвердила приверженность пациентов к тадалафилу по сравнению с силденафилом и варденафилом, что в первую очередь обусловлено длительностью действия и прогнозируемой эффективностью препарата (Yuang R.Q., 2010). Приоритетное положение тадалафила в ряду ингибиторов ФДЭ-5 обусловлено отсутствием тревоги, связанной с планированием сексуальной активности (Fusco F. et al., 2010).

Помимо основного воздействия на эректильную функцию, тадалафил обладает дополнительными эффектами. В частности, использование данного препарата у больных с легочной гипертензией оказалось эффективным в отношении легочного сосудистого ремоделирования и вазодилатации. Рандомизированное клиническое исследование тадалафила в моно- или комбинированной терапии продемонстрировало значительное улучшение клинического статуса, толерантности к физической нагрузке и гемодинамики у пациентов с легочной гипертонией (Kiliçkesmez K., Küçükoğlu M.S., 2010).

Наиболее распространенными побочными эффектами тадалафила при ежедневном приеме являются головная боль (1–14%), диспепсия (1–11%), покраснение лица (7–8%), заложенность носа (6–7%), боли в спине (2–11%), миалгии (1–5%), боли в животе (3–9%), головокружение (1–4%) [21, 42, 46, 47, 52]. В ходе проведенных исследований по ежедневному приему тадалафила серьезных побочных эффектов зарегистрировано не было [22, 23]. Как правило, с течением времени частота возникающих побочных эффектов снижается [24].

Таким образом, тадалафил является эффективным и безопасным препаратом для лечения ЭД, обладает хорошей переносимостью, незначительными побочными эффектами, а его применение повышает качество жизни и улучшает социально-психологический статус мужчин.

Литература

1. Feldman H.A., Goldstein I., Hatzichristou D.G., Krane R.J., McKinlay J.B. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol. 1994;151(1):54–61[PubMed].
2. Ponholzer A., Temml C., Obermayr R., Wehrberger C., Madersbacher S. Is erectile dysfunction an indicator for increased risk of coronary heart disease and stroke?//Eur. Urol. 2005;48(3):512–518.
3. Tsertsvadze A. et al. Oral phosphodiesterase-5 inhibitors and hormonal treatments for erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis//Ann. Intern. Med. 2009;151(9):650–661.
4. Carson C.C. PDE5 inhibitors: are there differences?//Can. J. Urol. 2006;13(Suppl 1):34–39.
5. Ljunggren C., Hedelin H., Salomonsson K., Stroberg P. Giving patients with erectile dysfunction the opportunity to try all three available phosphodiesterase type 5 inhibitors contributes to better long-term treatment compliance//J. Sex. Med. 2008;5:469–475.
6. Coward R.M., Carson C.C. Tadalafil in the treatment of erectile dysfunction//Ther. Clin. Risk Manag. 2008;4:1315–1330.
7. Forgue S.T. et al. Tadalafil pharmacokinetics in healthy subjects//Br. J. Clin. Pharmacol. 2006;61:280–288.
8. Eardley I., Cartledge J. Tadalafil (Cialis) for men with erectile dysfunction//Int J Clin Pract. 2002;56:300–304.
9. Costa P., Grivel T., Gehchan N. Tadalafil once daily in the management of erectile dysfunction: patient and partner perspectives//Patient Prefer Adherence. 2009;3:105–111.
10. Hanson-Divers C., Jackson S.E., Lue T.F., Crawford S.Y., Rosen R.C. Health outcomes variables important to patients in the treatment of erectile dysfunction//J Urol. 1998;159(5):1541–1547.
11. Wrishko R., Sorsaburu S., Wong D., Strawbridge A., McGill J. Safety, efficacy, and pharmacokinetic overview of low-dose daily administration of tadalafil//J Sex Med. 2009;6:2039–2048.
12. McMahon C. Efficacy and safety of daily tadalafil in men with erectile dysfunction previously unresponsive to on-demand tadalafil// Sex Med. 2004;1:292–300.
13. Mirone V. et al. An evaluation of an alternative dosing regimen with tadalafil, 3 times/week, for men with erectile dysfunction: SURE study in 14 European countries//Eur Urol. 2005;47:846–854.
14. Bischoff E. Potency, selectivity, and consequences of nonselectivity of PDE inhibition//Int. J. Impot. Res. 2004;16(Suppl 1):S11–S14.
15. Taylor J., Baldo O.B., Storey A., Cartledge J., Eardley I. Differences in side-effect duration and related bother levels between phosphodiesterase type 5 inhibitors//BJU Int. 2009;103(10):1392–1395.
16. Donatucci C.F. et al. Efficacy and safety of tadalafil once daily: considerations for the practical application of a daily dosing option//Curr. Med. Res. Opin. 2008;24:3383–3392.
17 McMahon C. Comparison of efficacy, safety, and tolerability of on-demand tadalafil and daily dosed tadalafil for the treatment of erectile dysfunction//J Sex Med. 2005;2:415–425.
18. Rajfer J. et al. Tadalafil dosed once a day in men with erectile dysfunction: a randomized, double-blind, placebo-controlled study in the US // Int. J. Impot. Res. 2007;19:95–103.
19. Hatzichristou D, et al. Efficacy of tadalafil once daily in men with diabetes mellitus and erectile dysfunction // Diabet Med. 2008;25:138–146.
20. Conaglen HM, Conaglen JV. Investigating women’s preference for sildenafil or tadalafil use by their partners with erectile dysfunction: the partners’ preference study // J. Sex. Med. 2008;5:1198–1207.
21. Althof SE, et al. Impact of tadalafil once daily in men with erectile dysfunction-including a report of the partners’ evaluation // Urology. 2010;75(6):1358–1363.
22. Francis SH, Morris GZ, Corbin JD. Molecular mechanisms that could contribute to prolonged effectiveness of PDE5 inhibitors to improve erectile function // Int. J. Impot. Res. 2008;20:333–342.
23. Rubio-Aurioles E, et al. Impact on erectile function and sexual quality of life of couples: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial of tadalafil taken once daily //’ J. Sex. Med. 2009;6:1314–1323.
24. Porst H. et al. Long-term safety and efficacy of tadalafil 5 mg dosed once daily in men with erectile dysfunction//J. Sex. Med. 2008; 5:2160–2169.

Таблицы - в приложении




Последние статьи