Преодоление резистентности к ингибиторам ФДЭ 5 типа у мужчин с метаболическим синдромом

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!
 19581

Преодоление резистентности к ингибиторам ФДЭ 5 типа у мужчин с метаболическим синдромом
Метаболический синдром (MС) – распространенное заболевание в современном обществе, встречающееся у 35–39% взрослого населения в США [1]. MС ассоциирован с сердечно-сосудистыми и системными болезнями, а также вызывает целый ряд урологических проблем, подходить к лечению которых необходимо системно.

Тестостерон
– ключевой гормон, отвечающий за нормальное функционирование всех органов и систем вообще и мочеполовой системы в частности. Тестостерон формирует либидо в период полового созревания, поддерживает его на протяжении репродуктивного периода и отвечает за расширение всех сосудов в организме, в частности сосудов полового члена. Выработка NO – основного эндогенного вазодилататора – тестостеронзависимый процесс (рис. 1).

Секреция тестостерона у мужчин с ожирением и МС снижена, что не только ведет к снижению либидо и развитию эректильной дисфункции (ЭД), но и снижает эффективность лечения ЭД ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5), что впервые было показано нами в 2003 г. [24] на пациентах с сахарным диабетом 2 типа. При одинаковой компенсации сахарного диабета пациенты с нормальным уровнем тестостерона получали адекватный ответ при применении Виагры, а у пациентов с низким уровнем тестостерона не отмечалось улучшения эрекции при употреблении препарата. При этом ответ на прием Виагры восстанавливался при нормализации тестостерона. Данная работа впервые показала, что существуют способы повышения эффективности ингибиторов ФДЭ-5, и открыла новую эру – эру комбинированной терапии в лечении ЭД.

1998 год – революционный год в истории медицины, ознаменованный появлением Виагры – первого представителя уникального класса препаратов ингибиторов ФДЭ-5 типа. Эффективность Виагры, как и появившихся позже других препаратов данного класса в лечении органической ЭД, по данным разных авторов, составляет в среднем 80% в зависимости от тяжести ЭД. Накопленный нами колоссальный опыт в лечении ЭД, в т.ч. тяжелых форм на фоне сахарного диабета и МС, показывает, что системный подход, направленный на устранение всех патогенетических факторов, в первую очередь андрогенного дефицита, ведущих к возникновению ЭД, позволяет добиться нормализации половой функции у 90–95%. Более того, мы считаем, что оценивать успех в лечении ЭД необходимо не по опроснику МИЭФ, который является неплохим и удобным инструментом в диагностике ЭД, а по шкале твердости эрекции (ШТЭ), чтобы добиться у каждого пациента ШТЭ 3–4 (рис. 2).

Для понимания эффективности и целесообразности комбинированного лечения ЭД ингибиторами ФДЭ-5 и андрогенами у пациентов с МС необходимо понимание патогенеза ЭД, вклада гипогонадизма в развитие ЭД и взаимосвязи гипогонадизма и МС.

Гипогонадизм и MС

Низкий уровень тестостерона достоверно связан не только с МС, но и ожирением. Как было показано в Tromps Study, у всех мужчин с окружностью талии более 102 см отмечается снижение секреции тестостерона.
Мужчины с раком простаты, которые подвергаются долгосрочной терапии андрогенной депривации, имеют достоверно более высокую частоту МС, чем те, кто такой терапии не подвергается [2].

Многочисленные исследования демонстрируют, что компоненты MС (артериальная гипертония [3], ожирение [4], гиперинсулинемия [5], сахарный диабет 2 типа [6], гипергликемия, включая высокий HbA1c [7], гипертриглицеридемия [8], а также повышенный уровень С-РБ [9] и низкий уровень ЛВП [10]) связаны с низким уровнем тестостерона сыворотки крови.

Связующим звеном между гипогонадизмом и МС является лептин – белок, синтезируемый и секретируемый адипоцитами. Isidori et al. продемонстрировали, что повышенный уровень лептина у мужчин с ожирением ведет к снижению секреции ЛГ – основного регулятора синтеза тестостерона [11].

Гипогонадизм у мужчин с МС может быть также следствием хронического воспаления, в связи с чем в клетках Лейдига наблюдается нарушение цепи трансформации холестерина под влиянием цитохрома Р450 (за счет способности TNF-α и ИЛ-1 ингибировать стероидогенез, что ведет к уменьшению синтеза тестостерона) [12].
Увеличенная жировая масса как компонент МС (IDF, 2005) может вносить вклад в формирование гипогонадизма через ароматазную активность. Ароматаза – фермент жировой ткани, который участвует в необратимом преобразовании тестостерона в эстрогены (рис. 3) [13].

Таким образом, имеется однозначная связь между MС и гипогонадизмом, а компоненты МС, такие как хроническое воспаление, повышенный уровень лептина, эстрогенов и ароматазной активности, вносят существенный вклад в развитие гипогонадизма у мужчин с МС.

МС и ЭД

Эрекция включает расширение пенильной артериальной сети, расслабление гладкомышечных трабекул и уменьшение венозного оттока, в результате чего происходит увеличение внутрикавернозного давления [15]. Эти события обусловлены NO-циклическим гуанозин-монофосфатным механизмом (цГМФ).

NO синтезируется в эндотелии пенильных артерий и кавернозных синусов под влиянием неадренергических и нехолинергических нервов (NANC-система). Этот синтез катализируют NO-синтазы: эндотелиальная (eNOS) – более критический фактор в поддержании эрекции и нейрональная (nNOS) – наиболее критический фактор в инициации эрекции (рис. 4). Происходит конверсия L-аргинина в NO, который впоследствии проникает в гладкомышечные клетки кавернозных тел, где активизирует гуанилат-циклазу, которая конвертирует гуанозин-5-трифосфат (ГТФ) в цГМФ. цГМФ уменьшает внутриклеточный уровень кальция, что ведет к гладкомышечному расслаблению сосудов и релаксации кавернозных тел. цГМФ деградирует под влиянием ФДЭ-5 кавернозных тел, что приводит к детумесценции полового члена [14].

Несколько причин ведут к развитию ЭД при МС. В первую очередь, естественно, гипогонадизм, наблюдаемый при MС, ассоциация которого с сексуальной дисфункцией и ЭД хорошо известна [16]. Было показано, что чем ниже уровень тестостерона, тем тяжелее ЭД, более снижено половое влечение, а также уменьшено количество ночных эрекций и частота сексуальных контактов. Чем старше возраст мужчины, тем вклад гипогонадизма в развитие ЭД сильнее.

Было продемонстрировано, что у мужчин старше 62 лет низкие уровни тестостерона коррелируют с уменьшенным пиком пенильной систолической скорости. Поскольку тестостерон увеличивает уровни экспрессии nNOS в кавернозных телах крыс [17], гипогонадизм может приводить к уменьшению синтеза NO и прогрессированию ЭД.

Другой серьезной причиной ЭД при МС является атеросклеротическая болезнь, поскольку механизмы, нарушающие пенильную васкуляризацию, в данном случае одни и те же. Shamloul и et al. [18] показали, что у мужчин старше 40 лет наличие артериальной васкулогенной ЭД было достоверно связано с ИБС, диагностированной с помощью кардиологических провокационных тестов.

Blumentals et al. [19] проанализировали данные 12 825 мужчин в Integrated Healthcare Information Services National Managed Care Benchmark Database и показали в мультивариационном анализе, что мужчины с ЭД были почти вдвое чаще вероятными кандидатами для развития инфаркта миокарда, что наглядно свидетельствует о необходимости системного подхода к лечению ЭД.

Другие факторы риска атеросклероза, например, предшествующее или текущее курение, также связаны с ЭД. Связь между ИБС и ЭД не удивительна. Учитывая меньший размер пенильных сосудов относительно диаметра коронарных артерий, атеросклеротические повреждения прежде всего нарушают пенильный кровоток, поэтому симптоматическая ЭД может быть предшественником сердечно-сосудистых заболеваний (рис. 5) [20].

Фактически многие исследователи говорят, что ЭД может служить маркером ранней сосудистой болезни у мужчин, поэтому мы считаем, что необходимо раннее выявление ЭД. Имея в наличии уникальный класс препаратов – ингибиторов ФДЭ-5, мы считаем, что каждый мужчина должен периодически проводить диагностический Виагра-тест – самотестирование и определять состояние эрекции с препаратом и без. Если отмечается существенное улучшение эрекции при приеме препарата, необходимо выявлять причину ЭД и подходить системно к ее лечению, в т.ч. с применением ингибиторов ФДЭ-5 на регулярной основе.

Новая концепция курсового назначения ингибиторов ФДЭ-5 с целью лечения эндотелиальной дисфункции для предупреждения развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний достаточно интересна. Она полностью меняет наши старые представления об ингибиторах ФДЭ-5 в лечении ЭД как симптоматической терапии и переводит ее в патогенетическую терапию. Данная концепция уже нашла отражение в европейских рекомендациях по лечению артериальной гипертензии. Однако до сих пор в лечении артериальной гипертонии доминируют препараты, ухудшающие эрекцию, а следовательно, усугубляющие эндотелиальную дисфункцию, что, на наш взгляд, недопустимо!

В двух проведенных исследованиях с силденафилом (Виагрой) было показано, что регулярный прием Виагры в течение года позволяет не только полностью вылечить ЭД (после курсового лечения пациенты далее не нуждались в последующем приеме лекарства) в 83 и 97% случаев, но и уменьшить риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС.

Благодаря многочисленным исследованиям, продемонстрировавшим не только сердечно-сосудистую безопасность, но и положительное влияние на сердечно-сосудистую систему, силденафил (Виагра) введен в стандарт лечения ЭД у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (Медикаментозное лечение ЭД у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями: рекомендации, согласительный комитет экспертов – участников Международной конференции по сексуальной активности и сердечному риску, Принстонский университет, 1999, DeBusk et al. Am J Cardiol. 2000; 86: 175–181). А препарат Ревацио (силденафил в дозировке 20, 40 и 80 мг перорально 3 раза в день) одобрен FDA и EMEA в 2005 г. для лечения легочной артериальной гипертензии в качестве монотерапии.

В дополнение к уменьшенному потоку крови атеросклероз может фактически активно привести к структурным изменениям в половом члене. Лабораторные модели тазовой ишемии на животных выявили подобные структурные изменения в мочевом пузыре и простате, так же как и в ткани полового члена [21].

Aтеросклероз, эндотелиальная дисфункция и другие факторы МС могут приводить к снижению активности NOS и впоследствии к ЭД [22]. Было показано, что у спонтанно гипертензивных крыс (SHR) уменьшалась пенильная циркуляция, что было связано с выраженным угнетением пенильных nNOS и eNOS и одновременным увеличением экспрессии инактивирующей (i)NOS по сравнению с крысами из группы контроля.

Хроническое воспаление, наблюдаемое при MС, может также вносить вклад в этот процесс. Отмечается, что сывороточный уровень С-РБ обратно связан с уровнем синтеза NO и непосредственно коррелирует с пенильной ишемией, оцененной по данным пенильной доплерографии. Повышение уровня iNOS, ассоциированного с ЭД, было предварительно выявлено на животных моделях и наиболее выражено при повышении уровней ИЛ-1β, ИЛ-6 и TNF-α [23].

Заключение

В клинической практике врач может столкнуться с необоснованной неэффективностью ингибиторов ФДЭ-5 у пациентов с ЭД на фоне МС в качестве монотерапии в связи с недостаточным синтезом NO, которая в большинстве случаев преодолима. Ингибиторы ФДЭ-5 – уникальный, крайне эффективный класс препаратов с известным механизмом действия, направленным на пролонгацию действия NO. Следовательно, все мероприятия, направленные на усиление синтеза NO, будут повышать эффективность ингибиторов и восстанавливать в ряде случаев их эффективность.

Следовательно, в случае так называемой резистентности к ингибитором ФДЭ-5 у всех мужчин с ожирением и МС необходимо определять содержание тестостерона, окружность талии, содержание триглицеридов, липопротеидов низкой и высокой плотности, уровень HBA1c, показатели артериального давления и проводить комплексную терапию, прежде всего направленную на ликвидацию андрогенного дефицита, до нормализации вышеперечисленных показателей (нормативные показатели приведены в таблице).

Прием ингибиторов, даже при их «неэффективности», не следует отменять. Напротив, целесообразно курсовое (в течение 2–3 месяцев независимо от желания близости) назначение препаратов в минимальных дозах и преодоление резистентности за счет устранения известных факторов, негативно влияющих как на половую функцию, так на лечение ЭД, среди которых на первом месте стоит андрогенный дефицит.

Литература

1. Golden S.H., Robinson K.A., Saldanha I. et al. Clinical review: prevalence and incidence of endocrine and metabolic disorders in the United States: a comprehensive review. J. Clin. Endocrinol Metab. 2009;94:1853–1878 [PubMed].
2. Kupelian V., Hayes F.J., Link C.L. et al. Inverse association of testosterone and the metabolic syndrome in men is consistent across race and ethnic groups. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:3403–3410 [PMC free article] [PubMed].
3. Khaw K.T., Barrett-Connor E. Blood pressure and endogenous testosterone in men: an inverse relationship. J Hypertens. 1988;6:329–332 [PubMed].
4. Phillips G.B., Jing T., Heymsfield S.B. Relationships in men of sex hormones, insulin, adiposity, and risk factors for myocardial infarction. Metabolism. 2003;52:784–790 [PubMed].
5. Haffner S.M., Valdez R.A., Mykkänen M.P. et al. Decreased testosterone and dehydroepiandrosterone sulfate concentrations are associated with increased insulin and glucose concentrations in nondiabetic men. Metabolism. 1994;43:599–603 [PubMed].
6. Selvin E., Feinleib M., Zhang L. et al. Androgens and diabetes in men: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) Diabetes Care. 2007; 30:234–238 [PubMed].
7. Svartberg J., Jenssen T., Sundsfjord J., Jorde R. The associations of endogenous testosterone and sex hormone-binding globulin with glycosylated hemoglobin levels, in community dwelling men. The Tromsø Study. Diabetes Metab. 2004; 30:29–34 [PubMed].
8. Atlantis E., Martin S.A., Haren M.T. et al. Demographic, physical and lifestyle factors associated with androgen status: the Florey Adelaide Male Ageing Study (FAMAS) Clin Endocrinol (Oxf) 2009;71:261–272 [PubMed].
9. Kapoor D., Clarke S., Stanworth R. et al. The effect of testosterone replacement therapy on adipocytokines and C-reactive protein in hypogonadal men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol. 2007; 156:595–602 [PubMed].
10. Laaksonen D.E., Niskanen L., Punnonen K. et al. Sex hormones, inflammation and the metabolic syndrome: a population-based study. Eur J Endocrinol. 2003;149:601–608 [PubMed].
11. Isidori A.M., Caprio M., Strollo F. et al. Leptin and androgens in male obesity: evidence for leptin contribution to reduced androgen levels. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84:3673–3680 [PubMed].
12. Isidori AM, Caprio M, Strollo F, et al. Leptin and androgens in male obesity: evidence for leptin contribution to reduced androgen levels. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:3673–3680. [PubMed].
13. Kalyani RR, Dobs AS. Androgen deficiency, diabetes, and the metabolic syndrome in men. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2007;14:226–234. [PubMed].
14. Cohen PG. Obesity in men: the hypogonadalestrogen receptor relationship and its effect on glucose homeostasis. Med Hypotheses. 2008;70:358–360. [PubMed].
15. Rajfer J, Aronson WJ, Bush PA, et al. Nitric oxide as a mediator of relaxation of the corpus cavernosum in response to nonadrenergic, noncholinergic neurotransmission. N Engl J Med. 1992;326:90–94. [PubMed].
16. Andersson KE, Wagner G. Physiology of penile erection. Physiol Rev. 1995;75:191–236. [PubMed].
17. Rajfer J, Aronson WJ, Bush PA, et al. Nitric oxide as a mediator of relaxation of the corpus cavernosum in response to nonadrenergic, noncholinergic neurotransmission. N Engl J Med. 1992;326:90–94. [PubMed].
18. Corona G, Mannucci E, Ricca V, et al. The agerelated decline of testosterone is associated with different specific symptoms and signs in patients with sexual dysfunction. Int J Androl. 2009;32:720–728. [PubMed].
19. Reilly CM, Zamorano P, Stopper VS, Mills TM. Androgenic regulation of NO availability in rat penile erection. J Androl. 1997;18:110–115. [PubMed].
20. Shamloul R, Ghanem HM, Salem A, et al. Correlation between penile duplex findings and stress electrocardiography in men with erectile dysfunction. Int J Impot Res. 2004;16:235–237. [PubMed].
21. Blumentals WA, Gomez-Caminero A, Joos S, Vannappagari V. Should erectile dysfunction be considered as a marker for acute myocardial infarction? Results from a retrospective cohort study. Int J Impot Res. 2004;16:350–353. [PubMed].
22. Montorsi P, Montorsi F, Schulman CC. Is erectile dysfunction the “tip of the iceberg” of a systemic vascular disorder? Eur Urol. 2003;44:352–354. [PubMed].
23. McVary K. Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and pathophysiology. BJU Int. 2006;97(suppl 2):23–28. discussion 44–45. [PubMed].
24. Yono M, Yamamoto Y, Imanishi A, et al. Differential effects of prazosin and naftopidil on pelvic blood flow and nitric oxide synthase levels in spontaneously hypertensive rats. J Recept Signal Transduct Res. 2008;28:403–412. [PubMed].
25. Azadzoi KM, Master TA, Siroky MB. Effect of chronic ischemia on constitutive and inducible nitric oxide synthase expression in erectile tissue. J Androl. 2004;25:382–388. [PubMed].
26. Kalinchenko S et al. Aging Male 6: 94-99 (2003).

Рисунки и таблицы - в приложении





Последние статьи