Андрологические аспекты бездетного брака

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

Андрологические аспекты бездетного брака

 5206

Андрологические аспекты бездетного брака
В.А. БОЖЕДОМОВ, д.м.н., профессор, И.М. РОХЛИКОВ, к.м.н., А.А. ТРЕТЬЯКОВ, к.м.н., Н.А. ЛИПАТОВА, к.м.н., доц., И.В. ВИНОГРАДОВ, д.м.н., профессор, ФБГУ «Поликлиника №1» УДП РФ, ФППОВ ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», ФПКМР ГБОУ ВПО «РУДН», ГБУЗ «Городская поликлиника №3» и «Городская поликлиника №68» Департамента здравоохранения г. Москвы

Во всем мире 10–20% супружеских пар репродуктивного возраста страдают от отсутствия детей, и в половине случаев причиной бесплодия является та или иная патология у мужчины (ВОЗ, 2000). Учитывая неблагоприятную демографическую ситуацию в России, эта проблема требует особенного внимания всех отечественных специалистов, занимающихся вопросами репродукции: урологов-андрологов, гинекологов, эмбриологов, эндокринологов, психотерапевтов. Однако разработка алгоритмов и стандартов помощи бесплодным парам с предполагаемым мужским фактором представляет собой весьма трудную задачу.

Эта статья посвящена рассмотрению основных вопросов этиопатогенеза, диагностики и лечения нарушений репродуктивной функции мужчин на основе междисциплинарного подхода с учетом организационно-методических аспектов.


 
Этиопатогенез

Мужское бесплодие представляет собой многофакторный синдром, включающий широкий спектр нарушений, симптом множества различных патологических состояний, затрагивающих как половую, так и другие системы организма: эндокринную, нервную, кровеносную, иммунную.

Согласно рекомендациям ВОЗ (2000) выделяют 16 основных нозологий, каждая из которых, в свою очередь, включает до нескольких десятков конкретных па-тогенетических факторов (табл. 1); 4 из 16 диагнозов являются описательными, без указания на истинную причину: идиопатическая олиго-, астено- , терато- и азооспермия. Большая часть «идиопатических» форм на самом деле генетически обусловлена и связана с мутациями и полиморфизмом многих генов: развитие сперматозоидов регулируют более 2000 генов, только 230 из них находятся в Y хромосоме [9, 3].

Для многих факторов риска, включая варикоцеле и простатит, взаимосвязь с бесплодием в целом остается недоказанной [5, 6]. Одни и те же факторы в зависимости от генетических особенностей мужчин могут либо снижать фертильность, либо нет. Например, в качестве предрасполагающих факторов бесплодия при варикоцеле описаны микроделеции некоторых митохондриальных генов, недостаточность белков теплового шока, экспрессии каспаз, Bak, р53 и ряд других факторов, противостоящих оксидативному стрессу и нарушающих соотношение пролиферация – апоптоз (Chang et al., 2010; Li et al., 2011; Guo et al., 2012; Gashti et al., 2013, и др.). Генетические дефекты, снижающие фертильность мужчин, являются сегодня предметом активного изучения.

Данные о распространенности основных причин мужского бесплодия представлены в таблице 2.

В последние годы стало ясно, что плохое качество сперматозоидов – причина не только отсутствия беременности, но также нарушений развития зародыша, врожденных аномалий и даже рака у детей [2, 5, 7, 8 и др.]. В основе этого – нарушения структуры хроматина сперматозоидов. Вероятность оплодотворения in vivo и при внутриматочной инсеминации близка к нулю, если количество сперматозоидов с повреждением (фрагментацией) ДНК превышает 25–30%. До 40% выкидышей может быть предсказано с помощью оценки целостности спермальной ДНК. Выполненные недавно метаанализы опубликованных работ, посвященных роли фрагментации ДНК, установили, что риск спонтанных абортов и нарушений развития зародыша увеличивается в 2,2–3,9 раза при повышен-ной фрагментации ДНК сперматозоидов (норма – 20–30% в зависимости от использованных методов) даже после ЭКО и ИКСИ [10]. Между фрагментацией ДНК и процентом патологических форм имеется положительная корреляция, с подвижностью – отрицательная, но повышенная фрагментация ДНК может иметь место даже при «нормозооспермии» [2, 8].

Повреждение ДНК может быть из-за внутренних или внешних факторов. Внутренние – недостаточность протаминов и топоизомераз; внешние – курение табака, инфекционно-воспалительные процессы репродуктивного тракта, перегревание яичек, варикоцеле, антиспермальные антитела, диабет и др. В основе экзогенного повреждения – гиперпродукция активных форм кислорода (озон, перекись водорода, оксид азота), что приводит к оксидативному стрессу сперматозоидов [1, 4, 5, 7, 8]. Одно- или двухцепочечные разрывы ДНК, приводящие к снижению фертильности и аномалиям развития, возникают при ОС на фоне недостаточности антиоксидантных систем и механизмов репарации ДНК.

Диагностика


Эффективное лечение возможно в случае установления причин мужского бесплодия. Причины в большинстве случаев удается выявить при тщательном сборе анамнеза, физикальном обследовании, проведении анализа спермы, специальных гормональных, генетических, микробиологических и других исследованиях.

Стандартизированный подход к обследованию пациентов, четкие принципы и алгоритм диагностики причин, лежащих в основе бесплодия, описаны в Руководстве ВОЗ по стандартному обследованию и диагностике бесплодных супружеских пар (2000). Цель обследования – выявить факторы риска, перечисленные выше.
 
Ведущая роль в обследовании мужчин из бесплодных пар принадлежит лабораторным методам. В последние годы в этом направлении появилось много нового. По рекомендациям последнего Руководства ВОЗ по исследованию спермы (2010) снижены требования к количественным параметрам стандартной спермограммы: объему, концентрации, подвижности, доли нормальных форм; признается факт, что нарушение фертильности может иметь место и  при нормальных показателях стандартной спермограммы.

В соответствии с современными требованиями  андрологическая лаборатория должна выполнять анализ спермы, включающий:
оценку жизнеспособности и подвижности сперматозоидов и признаков воспаления (лейкоциты, эластаза, активные формы кислорода),
антиоксидантную активность эякулята, оценку повреждений ДНК сперматозоидов, определение антиспермальных антител (АСАТ).

В андрологической лаборатории также проводятся анализ постэякуляторной мочи и другие функциональные тесты [11]. Естественно, объем обследования и методическая оснащенность лабораторий должны отличаться в различных ЛПУ.

С позиций организации здравоохранения можно выделить два уровня обследования и оснащения. Первый является обязательным для всех ЛПУ, в той или иной форме занимающихся проблемой бесплодного брака – андрологических кабинетов поликлиник, консультаций «Брак и семья». Он включает:

•    стандартную спермограмму, в т. ч. окраску сперматозоидов специальными красителями и «строгую» оценку морфологии;
•    определение АСАТ на подвижных сперматозоидах (MAR- или IBT-тест);
•    выявление инфекционно-воспалительных процессов репродуктивного тракта (лейкоциты в сперме и секрете простаты, при необходимости – микробиологическое и молекулярно-генетическое исследование на инфекции).

Это позволяет выделить группу мужчин с нарушениями качества спермы и направить их для более углубленного обследования в специализированные клиники, где должны быть проведены дополнительные исследования:

•    гормональные (определение ФСГ, пролактина, ингибина В, тестостерона, андрогенсвязывающего глобулина и др.);
•    генетические (кариотипирование, диагностика микроделеций и точечных мутаций АЗФ, муковисцидоза, полиморфизма рецепторов андрогенов и др.);
•    биохимические исследования эякулята (фруктоза, цитрат, цинк, альфа-гликозидаза, акрозин и др.);
•    оценка взаимодействия сперматозоидов с цервикальной слизью in vivo и in vitro;
•    гипоосмотический тест;
•    оценка акросомной реакции (иммунофлюоресценция, проточная цитометрия);
•    измерение продукции активных форм кислорода (хемилюминесценция);
•    оценка фрагментации ДНК (TUNEL, COMET, SCD);
•    оценка соотношения гистоны/протамины сперматозоидов (CMA3, Aniline blue, Acridine orange);
•    комплексное исследование «отмытых» в градиенте Перкола сперматозоидов.

Не следует забывать, что нарушения качества спермы – акросомной реакции, фрагментация ДНК, аутоиммунные реакции и др., – могут иметь место при «нормозооспермии».

Сложный с клинической точки зрения диагноз «азооспермия» – отсутствие сперматозоидов в эякуляте. Это может быть следствием принципиально различных механизмов: в одном случае – нарушения сперматогенеза, во втором – непроходимости семявыносящего тракта. Дифференциальная диагностика основана на оценке размеров и консистенции яичек и придатков, наличии АСАТ, содержании ФСГ и ингибина В, карнитина и альфагликозидазы, генетического исследования на AZF и CFTR (кистозный фиброз). Для окончательного решения вопроса о природе азооспермии, наличии сперматозоидов в яичке и возможностях их использования для ЭКО ИКСИ проводится биопсия, одновременно и диагностическая, и лечебная процедура.

Установление конкретных патогенетических механизмов нарушения мужской репродуктивной функции позволяет  шире использовать возможности специфической терапии, повысить ее эффективность и снизить стоимость.

Восстановление репродуктивной функции у мужчин

Ведение мужчин из бесплодных пар можно разделить на три этапа комплексной профилактики  нарушений репродуктивной функции.

I этап: первичная профилактика – устранение потенциально вредных факторов окружающей среды, работы и образа жизни (табл. 1).  При некоторых аномалиях, например крипторхизме, травмах, инфекциях, действии токсических веществ и лекарственных препаратов бесплодие можно предотвратить.

Для восстановления фертильности мужчин необходимо:
 
•    наладить нормальный ритм труда и отдыха, полноценное питание, лечение сопутствующих заболеваний, ритм половой жизни;
•    исключить перегревание, снизить физические нагрузки при занятиях экстремальными видами спорта;
•    устранить факторы, вызывающие депрессию, состояние страха, неврозы.

Выполнение этих условий во многих случаях способствует улучшению показателей спермограммы.

II этап: вторичная профилактика – адекватное обследование и патогенетическое лечение.

Методы обследования, необходимые для постановки обоснованного диагноза, описаны выше.

В ряде случаев возможно этиотропное лечение: при инфекционно-воспалительных заболеваниях, варикоцеле, непроходимости семявыносящего тракта, гиперпролактинемии при опухолях гипофиза и др.

Во многих случаях возможно патогенетическое лечение: при гипогонадотропном гипогонадизме, оксидативном стрессе, секреторной недостаточности дополнительных половых желез, сексуальной и эякуляторной дисфункций и др. [4, 5, 7, 8].

Поскольку во многих случаях патогенез снижения фертильности мужчин не ясен (чаще из-за недостаточного объема обследования), применяют т. н. «эмпирическую терапию». Ни для одного из методов эмпирической терапии (табл. 3) эффективность с точки зрения доказательной медицины не подтверждена [4, 5, 7, 8]. Однако опыт показывает, что все эти препараты могут быть рекомендованы определенным группам пациентов, если удается понять реальный патогенез ухудшения качества спермы: например, антиоксиданты при оксидативном стрессе; антиэстрогены – при сниженном уровне гонадотропинов и наличии ответа гипофиза; карнитины, фруктоза, лимонная кислота – при функциональной недостаточности придатка яичек, семенных пузырьков и простаты.

В ряде случаев этиопатогенетическое лечение кажется невозможным: при врожден-ном отсутствии семявыносящего протока, после лечения онкологических заболеваний цитостатиками, при микроделеции в локусе AZFc и других генетических нарушениях, приводящих к гипосперматогенезу. В этом случае рекомендованы методы ВРТ, в первую очередь ИКСИ.

В последние годы появились биомедицинские клеточные технологии, которые позволяют снять блок сперматогенеза – т. н. «арест» сперматогенеза, – и на некоторое время обеспечить его завершение до образования зрелых сперматозоидов [4]. Однако первопричина – генетические нарушения – при этом не устраняется, и сперматозоиды могут передать потомству дефектный ген.

Продолжительность этиопатогенетического и эмпирического лечения не должна быть больше 1–2 лет. В случаях, когда этиопатогенетическое лечение оказалось не эффективным (или невозможно), используют симптоматическое лечение. Применительно к лечению мужского бесплодия это методы ВРТ, в первую очередь ЭКО ИКСИ. За 20 лет технология ЭКО ИКСИ доказала свою эффективность – при мужском факторе бесплодия после 3–4 циклов дети рождаются у половины пар  [4, 5, 7, 8].

В ряде случаев лечение невозможно: при нечувствительности к андрогенам, микроделециях в локусах AZFa и b, других генетических дефектах, приводящих к синдрому «только клетки Сертоли». В этом случае паре должны быть предложены альтернативные способы достижения социального отцовства: инсеминация донорской спермой или усыновление.

III этап: третичная профилактика – уменьшение осложнений  симптоматического лечения.


При ВРТ возможны осложнения: в 15–20% вследствие стимуляции суперовуляции, в 3–5% после пункции. Самый сложный вопрос – здоровье детей после ИКСИ. «…Дети, рожденные после оплодотворения по методу ИКСИ, подвержены более высокому риску хромосомных аберраций de novo (в три раза по сравнению с детьми, зачатыми естественным путем) и наследуемых структурных хромосомных аномалий. ЭКО было сопряжено с повышенным риском сердечно-сосудистых, скелетно-мышечных, мочеполовых и желудочно-кишечных нарушений и детского церебрального паралича…», – отмечают эксперты Европейской урологической ассоциации (EAU, 2013), со ссылкой не несколько опубликованных работ (Van Steirteghem et al., 2002; Bonduelle et al., 2002; ESHRE Capri Workshop group ICSI in 2006: evidence and evolution, 2007; Davies et al., 2012). Пока не ясно, является ли это следствием ВРТ или отражает особенности популяции, включенных в ВРТ (Feuer et al., 2013). Рассмотрение этих вопросов является предметом дальнейших исследований.

Литература

1.    Божедомов В.А. Мужское бесплодие. Андрология. Клинические рекомендации / под ред. П.А. Щеплева. М., 2012. С. 30–58.
2.    Божедомов В.А., Липатова Н.А., Спориш Е.А., Рохликов И.М., Виноградов И.В. Роль структурных нарушений хроматина и ДНК сперматозоидов в развитии беспло-дия // Андрология и генитальная хирургия. 2012. №3. С. 83–91.
3.    Оль Д., Шустер Т., Кволич С. Мужское бесплодие // Репродуктивная медицина и хи-рургия / под ред. Т. Фальконе, В. Херд. 2013. С. 616–631.
4.    Сухих Г.Т., Божедомов В.А. Мужское бесплодие. Практическое руководство для урологов и гинекологов. М.: Эксмо, 2009.
5.    Andrology: Male Reproductive Health and Disfunction. 3rd. E. Nieschlag., H.M. Behre, S. Nieschlag (Ed.). 2010. Р. 629.
6.    Guidelines on Male Infertility / A. Jungwirth, T. Diemer, G.R. Dohle et al. (Ed.) © Euro-pean Association of Urology. 2013. №60.
7.    Infertility in the male. 4th ed. / L.I. Lipshults, S.S. Howards, C.S. Niederberger (Ed.), 2009. Р. 677.
8.    Male infertility / S.J. Parekattil, A. Agarwal (Ed.). 2012. Springer. Р. 518.
9.    Nuti F., Krausz C. Gene polymorphisms/mutations relevant to abnormal spermatogenesis // Reprod. Biomed. Online. 2008. №16 (4). Р. 504–513.
10.    Robinson L. et al. The effect of sperm DNA fragmentation on miscarriage rates: a system-atic review and meta-analysis // Hum. Reprod. 2012. №27 (10). Р. 2908–2917.
11.    Snow-Lisy D., Sabanegh E. Jr. What does the clinician need from an andrology laboratory? // Front. Biosci. (Elite Ed). 2013. №1; 5. Р. 289–304.
12.    WHO laboratory manual for the examibation and processing of human semen. 5th ed. WHO. 2010. Р. 271.
13.    WHO Manual for the Standardized Investigation, Diagnosis and Management of the Infer-tile Male. Cambridge: Cambridge University Press, 2000. №91.





Последние статьи