Хронический панкреатит (определение, классификация, патогенез, диагностика, лечение)

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!
 17493

Хронический панкреатит (определение, классификация, патогенез, диагностика, лечение)

О.Н. МИНУШКИН, д.м.н., профессор, Учебно-научный медицинский центр Управления делами президента Российской Федерации, кафедра гастроэнтерологии

Хронический панкреатит -- группа заболеваний поджелудочной железы различной этиологии, преимущественно воспалительной природы. В статье рассматриваются вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения хронического панкреатита. Описывается классификация и особенности постановки диагноза. В статье автор приводит актуальные рекомендации по лечению с учетом личного врачебного опыта. Рассматриваются основные подходы к консервативной терапии хронического панкреатита. Особый упор сделан на наиболее эффективные схемы терапии и новые возможности в лечении этого заболевания.


Термином хронический панкреатит (ХП) обозначают группу хронических заболеваний поджелудочной железы (ПЖ) различной этиологии, преимущественно воспалительной природы, -- характеризующуюся фазово-прогрессирующими очаговыми, сегментарными или диффузными дегенеративными или деструктивными изменениями паренхимы с исходом в атрофию железистых элементов (панкреацитов) с замещением их соединительной (фиброзной) тканью; изменениями в протоковой системе ПЖ с образованием кист и конкрементов. Исходом любого процесса является развитие экзокринной и эндокринной несостоятельности ПЖ.

Это определение носит морфофункциональный характер, а в клиническом плане ХП представляет собой динамическую болезнь, интенсивность течения которой зависит от вызвавшей ее причины, от морфофункционального состояния окружающих органов, влияющих на интенсивность течения (поддержания) процесса, от стадии болезни и функционального состояния ПЖ.

Ведущим патогенетическим фактором развития и прогрессирования панкреатита являются:

1)    повышение давления в протоковой системе, приводящее к тканевому повреждению и запускающее каскад реакций активизирующих ферментов ПЖ. Этот же механизм и поддерживает течение ХП;
2)    отложение белковых преципитатов в мелких протоках ПЖ, которые по мере «организации» ведут к мелкокистозному перерождению ПЖ (этот механизм является ведущим при алкогольном, «голодном», метаболическом, тропическом, старческом, наследственных формах в т. ч. и муковисцидозе);
3)    третий механизм -- вирусный, при котором ауторереваривания ткани ПЖ нет. А в качестве основного механизма прогрессирования выступает дистрофия клетки с апоптозом. Прогрессирование ХП связано с фиброзом ПЖ, приводящим и к структурной перестройке ПЖ и интенсивному развитию функциональной недостаточности ПЖ (внешнесекреторной и внутрисекреторной, которая может проходить фазу гиперинсулинемии с гипогликемией приступообразного типа);
4)    сочетанный механизм патогенеза с участием разных факторов прогрессирования процесса, -- при этом нужно выбирать ведущий, который и должен определить лечебный подход. В этой связи при любой форме панкреатита участвует сосудистый фактор, который изменяет систему микроциркуляции с гипоксией (что приводит к повышению уровня цАМФ, активации транспорта Са+ в клетки, разобщению, окислению и фосфорилированию, за которым следует деэнергизация клетки и нарастание процессов дистрофии).
Описывая клиническую картину хронического панкреатита, мы опираемся на собственный опыт, который основан на изучении 600 больных, наблюдаемых в течение 10--15 лет от перенесенного острого панкреатита или первой атаки до хронического течения болезни.

В диагностике ХП нельзя не учитывать клиническую картину заболевания, при этом она будет разной в разные периоды болезни. Выделяют:

1) начальный период (условно до 10 лет), который характеризуется периодами обострения и ремиссии. Период обострения характеризуется болями разной интенсивности и локализации (при поражении головки ПЖ -- боли в правой верхней половине живота, при поражении тела -- боли в центре, при поражении хвоста -- боли в левой половине. Опоясывающий характер боли связан с парезом поперечно -- ободочной кишки и чаще встречается при поражении толстого кишечника. Диспепсический симптомокомплекс в этот период не является главным в определении клинической картины, а при адекватном лечении он купируется первым;
2) второй период (стадия) -- период внешнесекреторной недостаточности ПЖ (как правило, после 10 лет течения). В этот период боли уступают свое место диспепсическому симптомокомплексу (желудочно-кишечному). Желудочная диспепсия развивается в связи с гастродуоденостазом, желудочно-пищеводным рефлюксом в связи с этим, а кишечная диспепсия -- в связи с нарушением просветного пищеварения;
3) выделяют также «осложненный» вариант течения ХП. Он характеризуется изменением «привычного» течения болезни. Могут усиливаться боли, изменяться их иррадиация. Диспепсия становится более упорной и менее податливой к лечению, кишечную диспепсию сопровождает вздутие, начинается потеря массы тела, развиваются гипогликемические состояния; в связи с развитием портальной гипертензии начинает определяться увеличение селезенки с симптомокомплексом гиперспленизма. При обострении болезни изменяется динамика ферментных тестов (дольше сохраняется гиперамилаземия).

Выделяют следующие осложнения ХП: холестаз (желтушный и безжелтушный варианты); реактивный гепатит; инфекционные осложнения (воспалительные инфильтраты, гнойный холангит, септические состояния, реактивный плеврит, пневмония); редкие осложнения (портальная гипертензия (подпеченочная), хроническая частичная дуоденальная непроходимость, эрозивный эзофагит, гастродуоденальные изъязвления в т. ч. с кровотечением, синдром Мелори -- Вейса, гипогликемические кризы, абдоминальный ишемический синдром); кисты и псевдокисты ПЖ.

Говоря об осложненном течении ХП, следует помнить, что необходимо искать перечисленные осложнения, а мотивацией к поиску является изменение клинической картины.

Выделяют также редкие варианты течения ХП: псевдоопухолевый (клинически это постоянная болевая форма болезни); вирусные (реактивные при вирусных заболеваниях). При этом отсутствует деструкция ПЖ, довольно быстро прогрессирует фиброз. Часто диагностируют впервые на стадии внешнесекреторной недостаточности ПЖ.

Клинически выделяют: бессимптомный, постоянно болевой (на стадии фиброза ПЖ), гипогликемический, диабетический, желтушный, метаболический (с потерей массы тела) вариант течения.

Классификация хронических панкреатитов

Мы приводим собственную классификацию, которая была доложена и обсуждена на II Съезде терапевтов, XIII съезде гастроэнтерологов, который рекомендовал ее к обсуждению и применению. Возвращение к классификации важно еще потому, что опубликован проект «рекомендаций Российской гастроэнтерологической ассоциации» по диагностике и лечению хронического панкреатита.

Настоящая классификация предлагает выделять:

1.    По течению:
1.1.    Интенсивность прогрессирования:
1.1.1.    Медленно прогрессирующий
2.1.1.    Умеренно прогрессирующий
3.1.1.    Быстро прогрессирующий
1.2.    По развитию осложнений:
1.1.1.    Неосложненное течение
2.1.1. Осложненное течение
1.2.1.1.    Ранние осложнения
1.2.1.1.1.    Шок и полиорганная недостаточность
1.2.1.1.2.    Уклонение ферментов (выпот в плевральной и брюшной полостях, содержащий ферменты ПЖ)
1.2.1.1.3.    Желтуха
1.2.1.1.4.    Портальная гипертензия
1.2.1.1.5.    Кисты и псевдокисты
1.2.1.1.6.    Желудочные и кишечные кровотечения
1.2.1.1.7.    Гипогликемические состояния
1.2.1.2.    Поздние осложнения:
1.2.1.2.1.    Синдром нарушенного пищеварения (внешнесекреторная недостаточность)
1.2.1.2.2.    Синдром электролитных нарушений
1.2.1.2.3.    Анемия
1.2.1.2.4.    Энцефалопатия
1.2.1.2.5.    Эндокринная недостаточность (панкреатогенный сахарный диабет)
1.2.1.2.6.    Локальные инфекции (прогрессирование, нагноение ран, абсцедирование, парапанкреатит, рецидивирующий левосторонний плеврит, пневмония, паранефрит)
1.2.1.2.7.    Артериопатия ног
1.2.1.2.8.    Остеомаляция
2.    По этиологии:
2.1.    Первичный.
2.1.1. Алкогольный ХП
2.1.2. При хроническом дефиците белка в рационе
2.1.3. Лекарственный
2.1.4. Ишемический (сосудистый)
2.1.5. Метаболический (гиперлипидемический)
2.1.6. Гиперкальциемический
2.1.7. Радиационный
2.2.    Вторичный:
2.2.1. Билиарнозависимый
2.2.2. При заболеваниях печени (острый гепатит, цирроз печени)
2.2.3. Панкреатит беременных
2.2.4. Панкреатит в раннем послеродовом периоде
2.2.5. Панкреатит  при желудочной и дуоденальной патологии
2.2.6. Панкреатит при заболевании парафатеральной зоны
2.2.7. Панкреатит при паразитарной инвазии
2.2.8. При гиперпаратиреоидизме
2.2.9. При муковисцидозе
2.2.10. При вирусных заболеваниях
2.2.11. При воспалительных заболеваниях кишечника
2.2.12. При аллергических заболеваниях
2.2.13. «Послеоперационный» панкреатит
2.2.14. При тиреотоксикозе

Выделение 3 форм ХП по прогрессированию (вплоть до развития функциональной недостаточности ПЖ) определяет темп прогрессирования процесса, и если в среднем на это требуется 10 лет и более, то этому соответствует медленно прогрессирующий тип течения, умеренно прогрессирующий тип -- от 5 до 10 лет и быстро прогрессирующий тип -- до 5 лет. В отличие от классификации Ивашкина и соавт., 1990, и Цимермана, 1995, в представленной нами классификации отсутствуют морфологические формы ХП, что не является большой потерей, т. к. морфологический субстрат трудно добывается, не может быть достаточно часто повторен и не влияет существенно на выбор терапии, ее продолжительность и интенсивность. Она опирается на небольшое количество классификационных признаков, достаточных для того, чтобы избрать лучший набор диагностических методов и определить характер и интенсивность лечебных пособий.

Диагностика

Клиническая картина болезни является основой диагностики и дифференциальной диагностики ХП. Следует помнить, что она зависит от периода болезни (начальный и период внешнесекреторной недостаточности) и круг нозологических форм, между которыми следует проводить дифференциальную диагностику, будет разным. В первую группу будут входить болезни, которые формируют боль; во вторую группу будут входить болезни, которые формируют симптомокомплекс диспепсии (желудочной и кишечной).

Определение активности воспалительного процесса в ПЖ:

•    Амилазный тест -- повышение уровня амилазы зависит от времени исследования по отношению к началу обострения. Амилаза повышается в первые часы обострения ХП, достигает максимума к концу 1 суток, оставаясь на повышенных значениях 2-е и 3-и сутки, и нормализуется на 4-е сутки; осложненный вариант болезни может изменить эту модель амилазного теста.
•    Липазный тест -- уровень липазы повышается с 4-х суток, достигает максимума на 5–6-е сутки, сохраняется повышенным в цифрах до 12 суток.
•    Этастазный тест имеет явное преимущество по продолжительности определения.
•    Определение воспалительных цитокинов (интерлейкин 1.6,8, TNF, PAF и др. короткоживущие и в диагностике используются редко; выявление их длительной циркуляции ассоциируется с неблагоприятным прогнозом).

Диагностика внешнесекреторной недостаточности ПЖ

Полифекалия (более 400 г/сут), стеаторея (более 9%, при содержании в рационе 100 г жиров). Для уточнения природы стеатореи проводится бентираминовый тест, положительный при ХП, и д-клилозный тест, при ХП отрицательный.

Лабораторные тесты:

    Секретин -- панкреазииновый (церулеиновый) тест;
•    ПАБК-тест (бентираминовый) -- оценивается нагрузка 0,5 г тринетида парааминобензойной кислоты (бентирамин). Мочу собирают не позже 6 ч. Положительным считается результат в том случае, если выделяется с мочой менее 50% бентрамина.

Определение эластазы 1 в кале. В норме показатели эластазы 1--200 и более мкг на 1 г кала; умеренная и легкая степень экзокринной недостаточности 100--200 мкг/г; тяжелая степень недостаточности ПЖ -- менее 100 мкг/г.

На сегодняшний день «эластазный» тест наиболее употребим, и связано это с простотой исследования, тест не зависит от приема ферментных препаратов и легко воспроизводим, что очень важно.

Диагностика эндокринной недостаточности ПЖ устанавливается определением: гликозилированного гемоглобина, глюкозы натощак и нагрузочной пробы с глюкозой.

Инструментальные методы диагностики ХП

♦    Обзорная рентгенография определяет кальцинаты, дуоденография в условиях искусственной гипотонии дает возможность изучить зажелудочное пространство. При этом следует помнить, что отрицательные результаты не отрицают патологию
♦    Ультразвуковое исследование на сегодняшний день остается основным методом диагностики ХП. Те формы ХП, которые в период обострения дают отек -- набухание и воспалительную инфильтрацию -- не могут не изменять размеров ПЖ диффузно или локально.
 
Метаболические, вирусные формы протекают без изменения размеров, но изменяют структуру. Большая группа ХП (алкогольные, голодные, лекарственные -- при использовании натриуретиков -- дают кальцинаты и мелкокистозное перерождение паренхимы. Для того чтобы УЗИ было более эффективным, необходимо иметь исходные данные (с размерами, структурой, денситометрическими показателями). Эндоскопическое УЗИ (ЭУЗИ) дополняет интраабдоминальное исследование (локальное и очаговое расширение протока, наличие в нем «мягких» и плотных структур). На сегодняшний день оно не является исследованием, позволяющим поставить диагноз, а дополняет диагностику состояния протоковой системы и при высокой разрещающей способности прибора может распознать мелкокистозную трансформацию ПЖ

♦    Компьютерная томография дает представление о размерах ПЖ, определяет локализацию, топографию конкрементов и денситометрические показатели, свидетельствующие о фиброзе и его выраженности, контрастирование в острую фазу процесса способно определить очаги некроза и их размеры
    Магнитно-резонансная томография дает представление о состоянии главного панкреатического протока, представление о плотностных характеристиках ПЖ (поздний признак) и позволяет провести дифференциальную диагностику истинных и псевдокист
    Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография дает представление о «протоковых» формах ХП
    Эндоскопическое исследование определяет состояние Фатерова сосочка, взять биопсию для проведения гистологического исследования, определить состояние парафатеральной зоны
♦    Выявление опухолевых форм поражения ПЖ (в т. ч. и трансформации ХП в карциному ПЖ):

  •     исследование маркеров опухоли (СА-19-9. КЭА). При повышении их уровня выше допустимого для воспаления мы получаем косвенные признаки в пользу предполагаемой трансформации;
  •     прицельная биопсия (тонкоигольчатая, лапароскопическая, лапаротомическая). Лапароскопическая биопсия имеет технические трудности, т. к. нужно пройти сальниковую сумку, а сама биопсия возможна только из тела ПЖ).


На сегодняшний день диагностика и динамическое слежение за больными, страдающими ХП, осуществляется комплексом исследований, включающих: сбор анамнеза, анализ клинической картины, которые являются основополагающими для построения диагностической концепции, и т. н. объективные методы исследования уточняют и объективизируют клиническую ситуацию, определяют вид и тяжесть обострения, оценивают эффективность проводимых лечебных мероприятий.

Формулировка диагноза (МКБ-10, принятая в РФ с 1999 г.)

Согласно МКБ-10 выделяют:

Острый панкреатит (К 85):

    абсцесс ПЖ
    некроз ПЖ
♦    острый инфекционный
♦    острый рецидивирующий
♦    геморрагический
♦    подострый
♦    гнойный

Хронический панкреатит (К 86)

    Хронический панкреатит алкогольной этиологии (К 86.0)
    Другие хронические панкреатиты (К 86.1):
♦    хронический панкреатит неуточненной этиологии;
♦    хронический панкреатит инфекционной этиологии;
    хронический панкреатит вирусной этиологии;
♦    хронический панкреатит рецидивирующий.

Примеры формулировки диагноза:

1.    Хронический панкреатит, алкогольный, часто (редко, с постоянно присутствующей симптоматикой), фаза обострения (с преимущественным поражением хвоста, кистозный, осложненный портальной гипертензией) (К 86.0).
2.    Хронический панкреатит, билиарнозависимый. Редко рецидивирующего течения, фаза обострения (интерстициально-отечный), осложненный механической желтухой (К 86.1).

Острый панкреатит введен в настоящую статью потому, что нередко больные с острым панкреатитом попадают в терапевтическое (гастроэнтерологическое) отделение, и врачи отделения должны оформлять диагноз для консультанта хирурга или для перевода в хирургическое отделение.

Консервативное лечение хронического панкреатита

Цель консервативного лечения ХП зависит от фазы и стадии процесса. Фаза (обострение, стихающее обострение, ремиссия) определяет интенсивность лечения. Стадия обострения ХП мало чем отличается от острого панкреатита как по патогенезу, так и по течению и исходам. Сам исход в значительной мере зависит от интенсивности тех лечебных воздействий, которые проводятся. Цель лечения может быть сформулирована следующим образом:

1.    Купирование боли, уменьшение и снятие интоксикации.
2.    Купирование прогрессирования отечно-интерстициальной стадии панкреатита с целью предотвращения развития «хирургических» осложнений при неосложненном и ограниченном неинфицированном панкреонекрозе.
3.    Стабилизация клинической ситуации, которая достигается созданием функционального покоя ПЖ с постепенным выходом ПЖ к функциональным нагрузкам.
4.    Лечение осложнений «острого» периода -- несостоятельности внешне- и внутрисекреторной функции ПЖ.
5.    Лечение хирургических осложнений и предотвращение рецидивирования при сохраняющемся причинном факторе.
6.    Реабилитация больных ХП.

Перечисление основных лечебных мероприятий и их последовательность вовсе не означают порядок действия. Некоторые пункты нередко не реализуются использованием конкретных препаратов, а реализуются другими мероприятиями. Так, симптом боли в основном формируется двумя механизмами:

1)    повышением внутрипротокового давления («белковые пробки» мелких протоков при алкогольном панкреатите или некоторых «метаболических» формах или повышение давления в общем протоке при «билиарном» панкреатите);
2)    воспалительным повреждением оболочки нерва ПЖ с разрывом ее ткани или без него. При этом боль может быть купирована мероприятиями, направленными как на снижение давления в протоках, так и на уменьшение отека и воспалительной инфильтрации, не прибегая к анальгетикам.

Основные лечебные мероприятия в стадии обострения ХП сводятся к следующему:
  первые 3 дня -- голод и по показаниям парентеральное питание;
  при гастро- и дуоденостазе -- непрерывная аспирация желудочного содержимого с помощью тонкого зонда;
   октреотид 100 мкг -- 3 раза в сутки, подкожно первые 5 дней (на сегодняшний день это является основным лечебным воздействием, направленным на уменьшение давления в протоках ПЖ, т. к. он непосредственно влияет на функциональную активность ПЖ и опосредованно -- через уменьшение желудочной секреции (подавляя секрецию гастрина)); 
  ♦  при отсутствии октреотида внутривенно вводят ранитидин по 150 мг каждые 8 ч, или фамотидин 40--80 мг каждые 8 ч, или омепразол (Омез для инфузий) по 40 мг в сутки, или пантопразол в адекватных дозах и с достаточной продолжительностью.

При выраженной интоксикации вводится адекватное количество жидкостей (изотонический раствор натрия хлорида, 5--10% раствор глюкозы и др.) -- весь период пока фиксируется интоксикация. Существует дискуссия (в основном среди терапевтов и гастроэнтерологов) о целесообразности использования октреотида. На сегодняшний день октреотид остается наиболее эффективным блокатором функциональной активности ПЖ и до наступления эффективности ИПП целесообразно его применение в течение 5--6 дней.

Если предыдущие мероприятия не привели к купированию болей, парентерально вводят 2 мл 50% метамизола натрия с 2 мл 2% раствора папаверина или же 5 мл метамизола натрия.

Основным лечебным мероприятием раннего периода лечения, периода стабилизации «клинической ситуации», обратного развития морфологического субстрата воспаления и  реабилитации является создание функционального покоя ПЖ, что реально достигается блокадой желудочной секреции, причем блокада должна быть максимально полной, т. к. ацидификация двенадцатиперстной кишки ведет к повышению синтеза холецистокинина и секретина, являющихся естественными стимуляторами функциональной активности ПЖ.

Мы сравнивали эффект различных ИПП в лечении обострений ХП (омепразол (Омез), лансопразол, рабепразол, эзомиепразол, пантопразол), при этом заметной разницы в блокаде желудочной секреции и сроках ее наступления не отметили. В среднем это 5--6 дней; оценили также динамику уменьшения (нормализации) размеров ПЖ -- это в среднем 3 нед. Разница существует, но она в основном связана с природой ХП: так, при алкогольном панкреатите эта динамика более медленная.

Определенную надежду на более ранние сроки купирования желудочной секреции вселяет появление нового препарата Омез Инста (омепразол). Этот препарат выпускается в форме порошка, из которого приготавливается суспензия, при этом действующее вещество (омепразол) всасывается в 5 раз быстрее. Скорость наступления эффекта Омеза Инста сравнима с таковой при внутривенном введении омепразола. В отличие от других ИПП Омез Инста сохраняет эффективность и во время голодовой паузы в полном объеме. Это обеспечивается вспомогательным компонентом препарата -- натрием гидрокарбонатом. Эффект блокады желудочной секреции наступает в 1-й день. Схема назначения препарата при обострении ХП: первые 3 дня терапии -- Омез Инста по 1 пакетику 920 мг 2 раза в день, далее Омез по 1 капсуле 2 раза в день. Мы оценили эффект Омез Инста у 10 больных с обострением ХП и получили хороший эффект, что вселяет надежду на то, что клиника получила новый, более эффективный ИПП для лечения обострений ХП.

В отношении использования ферментных препаратов в лечении ХП мы изучили внешнесекреторную функцию ПЖ у 290 больных по эластазному тесту. Внешнесекреторная недостаточность в период обострения зафиксирована у 76% больных. Этот показатель оказался динамичным по мере купирования обострения. Группа со стойкой недостаточностью ВФПЖ составила 46%. Эти больные в последующем нуждаются в постоянной ферментной терапии с отработкой достаточной дозы, которая зависит от степени функциональной недостаточности. Сами по себе эти показатели носят ориентировочный характер и позволяют определить исходную дозу ферментного препарата, доза которого в последующем подлежит коррекции.

По нашему мнению, полученные нами данные (76% больных с ВСНПЖ) дают основание расценить использование ферментов не как препаратов, создающих функциональный покой ПЖ и этим самым участвующих в купировании болей, а их назначение в остром периоде ХП ведет к восстановлению кишечного пищеварения, за которым следует уменьшение вздутия, выравнивание градиента давления и восстановление пассажа секрета ПЖ по протокам. Мы изучили влияние 3 ферментных препаратов панкреатина: Мезим форте 20 000 ЕД, Креон и Панзинорм (в 3 группах по 60 больных). Препарат больные ХП получали с первых дней обострения в суточной дозе 60 000--120 000 ЕД в зависимости от степени функциональной недостаточности в 2--3 приема. До 4 дня обострения эффективность терапии определяется степенью вздутия живота, по мере расширения диеты эффективностью пищеварения. По нашим данным, все три препарата отвечают требованиям, предъявляемым к ферментным препаратам, хорошо переносятся, могут использоваться как в острой фазе заболевания, так и для восполнения внешнесекреторной недостаточности ПЖ.

В последние 2 года на отечественном фармакологическом рынке появился новый ферментный препарат панкреатина Пангрол. Первые отечественные сообщения представлены в работах [1--3]. В суточной дозе 75 000 ЕД у больных с тяжелой формой внешнесекреторной недостаточности ПЖ препарат хорошо переносился, стеатореи на фоне его приема не появилось. Больные продолжали прибавлять (удерживать) массу тела.

Хирургическое лечение должно проводиться у больных ХП для предупреждения прогрессирования заболевания (у больных с билиарнозависимым панкреатитом), у больных с обострением ХП при сопутствующем симптомокомплексе «острого живота»; при панкреонекрозе, осложненном кистами, псевдокистами, свищами ПЖ; стенозе общего желчного протока; панкреатогенном асците, плеврите, гнойных осложнениях.

Потенциальными направлениями лечения ХП являются:

  • подавление активности макрофагов (имеющих отношение к фиброгенезу);
  • блокада цитокиновых рецепторов;
  • использование антител к цитокинам;
  • использование антител к цитокиновым рецепторам;
  • использование противовоспалительных цитокинов.
Литература
1.    Шифрин О.С. Гастроэнтерология
2. Приложение к журналу Consilium Med, 2013, 2: 6, 7. 2.    Успенский Ю.П. Приложение к журналу Consilium Med, 2013, 2: 7-8.
3.    Охлобыстин А.В. Приложение к журналу Consilium Med, 2013, 2: 8-9.
4.    Минушкин О.Н. Consilium Med, 2002, 1: 23-26.
5.    Коротько Г.Ф. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 1999: 6-15.
6.    Буеверов А.О. Там же: 15-18.
7.    Савельев В.С. [и др.] Consilium Med, 2001, 6: 273-279.
8.    Маев И.В. [и др.] Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 2001, 6: 54-57.
9.    Маев И.В. [и др.] Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 2012, 4: 12-17.





Последние статьи