Идеи А.Л. Мясникова в фармакотерапии гипертонической болезни на рубеже веков

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!
 11184

Идеи А.Л. Мясникова в фармакотерапии гипертонической болезни на рубеже веков

В конце XX века кардиологу уже трудно рассматривать гипертоническую болезнь (ГБ) как единое и однородное заболевание. Еще в середине 30-х годов текущего столетия русским врачом Г.Ф. Лангом было обосновано учение о первичных гипертензиях, или гипертонической болезни, опередившее свое время. В нем подчеркивалась неоднородность возникновения и сложность механизма развития данного заболевания. Дальнейшие научно-экспериментальные разработки позволили ученому сформулировать нейрогенную теорию происхождения ГБ.

В последующем, в 60-70-х годах, углублению и развитию данной теории способствовали работы выдающегося русского терапевта А.Л. Мясникова и его учеников, в которых рассматривались гуморальные факторы становления ГБ, а также прессорно-депрессорные механизмы регуляции артериального давления (АД). А.Л. Мясников на основе теории Г.Ф. Ланга показал, что инициальным патогенетическим фактором развития ГБ является снижение тормозного влияния коры головного мозга, оказываемого ею в норме, на подкорковые вегетативные нервные центры, прежде всего -- на прессорные (1). Существенно то, что в процессе эволюции относительное преобладание получили регуляторные механизмы, мобилизующие физиологические системы организма, в том числе -- сердечно-сосудистую, то есть сложились условия относительного доминирования прессорно-гипертензивных механизмов. Депрессорные же системы обладают меньшей стабильностью и функциональными резервами, нежели прессорные. Поэтому нарушение сбалансированности корковых нервных процессов в результате затяжных стрессорных ситуации; с негативной эмоциональной окраской, достаточно быстро запускают механизм образования корково-подкоркового комплекса возбуждения с вовлечением в него симпатических ядер заднего гипоталамуса, адренергических структур, ретикулярной формации, кардиовазомоторного центра. Это влечет за собой усиление влияний симпатической нервной системы на органы и ткани -- повышается тонус артериальных сосудов, избыточно стимулируется работа сердца, и увеличивается минутный выброс крови. Одновременно с этими процессами усиливается функциональная активность гипофиз-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) систем, которые поддерживают гемодинамические нарушения, а это, в свою очередь, влечет за собой стойкое и значительное повышение АД (3).

За последние десятилетия накоплено большое количество фактов, подтверждающих теорию развития гипертонической болезни А.Л. Мясникова. Наше сегодняшнее более определенное и расширенное изложение этой концепции основывается на тех же предпосылках: ГБ возникает тогда, когда стойко нарушается физиологическое равновесие между прессорными и депрессорными механизмами. Этим обусловлены значительные успехи в понимании причин возникновения ГБ, патогенетических механизмов развития и прогрессирования этого патологического состояния, диагностики и фармакотерапии заболевания.

Воплощением патогенетических принципов становления и прогрессирования ГБ, разработанных А.Л. Мясниковым, стал новый подход к лечению данного заболевания. Прежде всего, это относится к ингибиторам АПФ, проявляющим свою антигипертензивную активность в угнетении прессорной и активизации депрессорной нейрогуморальных систем. Механизм действия ингибиторов АПФ заключается в конкурентном ингибировании АПФ и следующем за этим каскаде изменений активности систем нейрогуморальной регуляции АД и сосудистого тонуса. При использовании этих средств у больных ГБ наблюдается снижение концентрации ангиотензина -- II, имеющего мощное сосудосуживающее действие, уменьшение секреции альдостерона с последующим повышением натрийуреза. Также увеличивается содержание брадикинина и простагландинов, обладающих вазодилатирующими свойствами, расширяются почечные сосуды с одновременным приростом натрийуреза. Ингибиторы АПФ существенно не изменяют частоту сердечных сокращений; благодаря отсутствию активации симпатоадреналовой системы в ответ на дилатацию резистивных сосудов (2 ,7).

Эпоха ингибиторов АПФ в кардиологии началась с синтеза первого активного препарата этой группы -- каптоприла. К концу века уже внедрены в мировую клиническую практику более десятка ингибиторов АПФ второго поколения.

На настоящий день общепринятой классификации ингибиторов АПФ не существует. В зависимости от характера химической группы в молекуле препарата, ответственной за взаимодействие с активным центром АПФ, различают ингибиторы, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл), и препараты, имеющие в своем составе карбоксильную группу (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл. беназеприл и др.), или фосфоросодержащие ингибиторы АПФ (фозиноприл).

Большинство современных ингибиторов АПФ, за исключением каптоприла и лизиноприла, выпускаются в виде пролекарств, которые в организме превращаются в активные метаболиты. Такая форма выпуска обеспечивает, во-первых, хорошее всасывание препарата через желудочно-кишечный тракт, во-вторых, продолжительное его действие. Принципиальных различий между ингибиторами АПФ не существует, однако они могут отличаться друг от друга по степени проникновения в ткани, блокирования местных РАС (6).

При ГБ гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) с сопутствующими нарушениями сократительной способности сердца и увеличением частоты возникновения аритмий является одной из основных причин высокого уровня неблагоприятных исходов данного заболевания. В формировании ГЛЖ, помимо гемодинамических, участвуют и гуморальные факторы. Наибольшая; роль отводится ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (8).

На сегодняшний день ценность антигипертензивного препарата определяется не только возможностью влиять на показатели артериального давления, но и его способностью снижать степень ГЛЖ. Ингибиторы АПФ являются наиболее эффективными среди других гипотензивных средств, вызывающих существенную регрессию ГЛЖ.

Одним из активно действующих ингибиторов АПФ является периндоприл (патентованное название "Престариум"), производства фирмы "Сервье", Франция. У 30 больных ГБ прием 4 мг препарата однократно в день в течение года уменьшал САД на 26,1%, р < 0,001, и ДАД на 15,8%, р < 0,001, и адекватное удержание ДАД на уровне ниже 90 мм рт.ст. было достигнуто у 60,7% больных при монотерапии. Уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) на 30,5%, под влиянием периндоприла у больных гипертонической болезнью с ГЛЖ стало достоверным уже через 6 месяцев от начала лечения (рис. 1)(9).

Помимо ингибиторов АПФ, в качестве лекарственных средств первого выбора для лечения больных ГБ были также признаны диуретические препараты (ДП), являющиеся патогенетическими средствами, из-за своего воздействия на основные звенья, ответственные за развитие заболевания. Они влияют на проницаемость люминальных мембран и межклеточных комплексов, перераспределяя объемы во внеклеточных пространствах, изменяют транспортную деятельность различных сегментов нефрона, определяющую объем и скорость тока канальцевой жидкости. ДП вмешиваются во внутрипочечное образование и выделение ренина, ангиотензина -- II, простагландинов, кининов и др., изменяя общее состояние гемодинамики и водно-электролитного баланса всего организма за счет нервных, гуморальных и гормональных влияний по типу обратной связи (4).

ДП влияют как на активный транспорт натрия -- через увеличение активности Na+, K+ -- АТФазы, так и на пассивный -- в различных тканях, в частности, в гладкомышечных волокнах артерий и вен. Вызываемые ДП изменения метаболизма натрия, и кальция в сосудистой стенке способствуют уменьшению ее отечности, снижению сосудистого тонуса и сосудистой реактивности к различным прессорным стимулам, таким как ангиотензин -- II, норадреналин. В свою очередь, уменьшение тонуса вен и внутрисосудистого объема снижает приток крови к сердцу, уменьшает конечное диастолическое давление и тем самым способствует разгрузке миокарда.

Снижение объема циркулирующей крови и содержания натрия в интерстиции приводит к активации РААС. Активность ренина плазмы в первые дни лечения возрастает во много раз. При этом у больных АГ активность ренина плазмы нарастает тем быстрее, чем был ниже его исходный уровень. Одновременно в плазме увеличивается и концентрация альдостерона, что связано, по- видимому, со стимулирующим действием на надпочечники повышенных концентраций ренина и водно-электролитными сдвигами, возникающими в процессе лечения. Одновременно ДП вызывают увеличение активности гуморальных депрессорных систем. Происходит увеличение синтеза простагландина в почках и, возможно, в других тканях (3).

В клинике внутренних болезней для лечения ГБ чаще используются тиазидные, тиазидоподобные, петлевые или калийсберегающие диуретики.

Среди современных ДП, специально предназначенных для лечения ГБ, своими особыми свойствами выделяется индапамид (патентованные названия "Арифон", 2,5 мг и "Арифон-ретард", 1,5 мг), фирмы "Сервье", Франция. Основная антигипертензивная активность препарата обусловлена вазодилятирующим эффектом в сочетании с салуретическим действием. Индапамид также, в отличие от других ДП, способствует быстрому и эффективному устранению ГЛЖ у больных ГБ за счет уменьшения толщины стенки левого желудочка, не вызывая, нарушений липидного и углеводного обменов. У 29 пациентов ГБ с ГЛЖ индапамид в дозе 2,5 мг однократно в сутки к концу года контролируемого лечения уменьшал САД и ДАД на 24,8% и 14,5%, соответственно, р < 0,001. Регрессия ГЛЖ у этих больных происходила прежде всего за счет уменьшения толщины задней стенки и межжелудоч:ковой перегородки левого желудочка, в то время как внутренний размер левого желудочка снижался незначительно. К концу лечения ИММЛЖ, по данным; эхокардиографии уменьшился на 29,9% (10).

С целью устранения или снижения выраженности и частоты возникновения нежелательных побочных эффектов, получения хороших результатов при уменьшенных дозах препаратов в клинической практике все чаще встает вопрос о комбинированном применении различных групп антигипертензивных средств у больных ГБ. На наш взгляд, удачным является сочетание ингибитора АПФ и ДП. При использовании данной комбинации препаратов побочные действия диуретических средств, такие как активация РААС, развитие дефицита калия, повышения уровня липидов, мочевой кислоты и глюкозы в крови, уменьшатся или устраняются. При исследовании атипетензивной эффективности, переносимости и безопасности, а также влияния на ремоделированный левый желудочек комбинации идапамидаи периндоприла у 30 больных ГБ с ГЛЖ, было видно явное преимущество данной комбинации препаратов как на показатели САД и ДАД, так и на ИММЛЖ (через 12 месяцев лечения ИММЛЖ уменьшился на 33,3%),включая профиль переносимости и безопасности по отношению к монотерапии этими лекарственными средствами.

Сегодня научный поиск ведется в направлении создания таких препаратов или их сочетания, которые могли бы иметь минимальные побочные эффекты, большую продолжительность действия при меньших дозировках. Эта работа была бы невозможна в наше время без тех основ и идей, которые заложил в ее фундамент А.Л. Мясников и его сподвижники. Современное поколение является свидетелем и участником научно-технического прогресса, позволившего воплотить теорию патогенетической сущности ГБ нашего выдающегося соотечественника в реальные фармакотерапевтические подходы к лечению ГБ.

Резюме

Теория патогенетических принципов становления и прогрессирования гипертонической болезни, разработанных А.Л.Мясниковым, воплощается в новом подходе к лечению данного заболевания, во внедрении современных антигипертензивных средств, таких как ингибиторы АПФ (периндоприл), диуретические средства (индапамид). (рис. 2)





Последние статьи