Роль протеолитических энзимов в разрешении раневого процесса и профилактике послеоперационных осложнений

 4248

Роль протеолитических энзимов в разрешении раневого процесса и профилактике послеоперационных осложнений
С.В. МИНАЕВ, д.м.н., профессор, завкафедрой детской хирургии с курсом ПДО, Ставропольский государственный медицинский университет
Ю.И. СТЕРНИН, д.м.н., профессор, Северо-Западный государственный медицинский университет, Санкт-Петербург

Благоприятный клинический исход любого хирургического заболевания зависит не только от адекватно проведенного оперативного вмешательства, но и от последующего ведения больного, обеспечивающего адекватное течение репаративных процессов. Любое оперативное вмешательство может осложниться развитием местных и общих осложнений в послеоперационном периоде. Этому способствуют различные факторы риска, такие как: длительность, травматичность и характер оперативного вмешательства, состояния пациента и сопутствующие заболевания. Поэтому чрезвычайно важной является разработка мероприятий, направленных не только на лечение патологических состояний послеоперационного периода, но и на профилактику их развития.

 Наиболее подходящими для решения данной задачи являются препараты, обладающие способностью уменьшать выраженность воспалительной реакции, ускорять и оптимизировать репаративные процессы и одновременно безопасные для пациента.

Во второй половине XX в. возлагались большие надежды на использование протеолитических ферментов (папаина, трипсина, химотрипсина и др.) в хирургической практике [28]. Академик И.В. Давыдовский отводил ферментам значимое место в репаративных процессах, отмечая что «управление процессами репарации возможно лишь ферментативным путем».

Однако местное применение энзимов было ограничено рядом проблем [41]: вымывание фермента из раны экссудатом; инактивация воспалительными тканевыми ферментами и энзимами микроорга¬низмов; уменьшение активности ферментов из-за закисления среды в ране; узкий спектр активности моноферментных препаратов, большая частота местных реакций, аллергии и т. п.

Исследование протеолитических ферментов привело к созданию препаратов, способных оказывать системное воздействие при пероральном применении, и разработке принципиально нового метода использования ферментов – системной энзимотерапии (СЭТ).
 
В настоящее время в хирургической практике для оптимизации течения раневого процесса и профилактики послеоперационных осложнений используется препарат Флогэнзим (Mucos Pharma, Германия), представляющий собой целенаправленно составленную смесь гидролитических энзимов растительного и животного происхождения. В состав Флогэнзима входят активные ингредиенты: бромелаин 450 F.I.P. – Ед., трипсин – 1440 F.I.P. – Ед., рутин (рутозид) – 100 мг.

Проведенные исследования показали, что энзимные препараты (в т. ч. и Флогэнзим) обладают противовоспалительным, противоотечным, вторично-анальгезирующим, фибринолитическим, антиагрегантным и иммуномодулирующим эффектами. Благодаря чему данные препараты нашли широкое применение в лечении хирургических больных и послеоперационной реабилитации [26, 28, 29, 40, 41].

Таблетки лекарственного препарата Флогэнзим, покрытые кислотоустойчивой оболочкой, транзиторно проходят верхние отделы желудочно-кишечного тракта, и энзимы, входящие в его состав, всасываются в тонком кишечнике путем резорбции (эндоцитоз, пиноцитоз) интактных молекул [9, 10, 14, 15, 19]. Протеазы препарата связываются с транспортными белками крови, наибольшее значение из которых отводится альфа-2-макроглобулину (α2-М). α2-М образует обратимый комплекс протеаза-антипротеаза, маскируя антигенные детерминанты экзогенных ферментов препарата, что предотвращает аллергические реакции на его компоненты. Образование активного комплекса протеаза-антипротеаза позволяет перемещать протеолитические энзимы по сосудистому руслу к очагу воспаления и к месту оперативного вмешательства. Кроме того, комплекс α2-М удерживает и замедляет выведение протеолитических энзимов препарата из организма, а также увеличивает время их циркуляции в сосудистом русле и, следовательно, терапевтический эффект [1, 3, 6, 16, 20, 14, 43].

Экзогенные энзимы, входящие в состав Флогэнзима, участвуют практически во всех процессах саногенеза, воспаления и иммунных реакциях, являясь биологическими катализаторами и регуляторами физиологических и патофизиологических процессов в организме.

В результате образования комплекса с энзимами α2-М переходит в активную (быструю) форму, которая выполняет функцию внеклеточного регулятора провоспалительных цитокинов и факторов роста, осуществляя их перенос и клиренс [14, 23]. Кроме того, нормализует соотношение уровня провоспалительных (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-ɣ, ФНО-α) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10 и др.), а также регулирует уровень иммуноглобулинов и антител крови [9, 10, 12, 13].

Снижение концентрации цитокинов протеазами обеспечивает предотвращение чрезмерной активации адгезивных молекул на клетках, приводя в конечном счете к отсутствию хронизации воспалительного процесса [7, 13].

Действие основных цитокинов не ограничено ближайшим тканевым окружением (ФНО-α, IL-1, 1L-6 и др.), приводя к возникновению общей воспалительной реакции организма, которая проявляется выходом большого количества лейкоцитов из костного мозга, в синтезе белков острой фазы – С-реактивного белка (СРБ), фибриногена и некоторых составляющих комплемента. В ряде работ отмечено, что пероральные протеолитические энзимы значительно снижают уровень СРБ и фибриногена, а также выраженность лихорадки и астенического синдрома [31, 38, 42].

Еще одним свойством протеолитических ферментов является их способность удалять из циркуляции воспалительные цитокины, что способствует уменьшению длительности активации эндотелия, а также снижению концентрации фибриногена с брадикинином и повышению концентрации плазминогена [10, 28]. Кроме того, энзимы ингибируют антиплазмин, снижают агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, уменьшают гиперактивацию тромбоцитов, стимулируют фибринолиз, а также расщепляют депозиты фибрина. Соответственно снижается вязкость крови и улучшается ее текучесть [4, 10, 11, 25, 28]. Вместе с тем следует отметить, что рутин, входящий в состав препарата Флогэнзим, нормализует проницаемость сосудистой стенки, снижая выраженность отека, а также препятствует экстравазации плазмы и форменных элементов крови [29].

Попадая в очаг воспаления и раны, протеолитические энзимы расщепляют (гидролизуют) поврежденные белки, ткани и элиминируют клеточные отломки (детрит), способствуя ускорению очищения и заживления раны [26, 38].

Все эффекты препарата СЭТ способствуют стимуляции процессов заживления и репарации, предупреждению развития трофических нарушений [10].

Следует отметить, что энзимы оказывают вторично-анальгетическое действие: непосредственно – путем прямого протеолиза медиаторов воспаления; опосредованно – путем оптимизации воспалительного процесса за счет уменьшения онкотического давления и отека тканей и сдавления нервных окончаний, а также устранения ишемии за счет нормализации микроциркуляции [10, 39].

Наряду с эндогенными факторами, отвечающими за течение раневого процесса, не следует забывать и о микробной контаминации раны. Микроорганизмы содержат и продуцируют токсины, которые повышают их способность к инвазии, повреждению тканей и выживанию в организме. При этом большая часть грам-отрицательных бактерий имеют эндотоксин, стимулирующий выработку провоспалительных цитокинов. Протеиназы не только регулируют оптимальное соотношение провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, но способны модулировать функции иммуноцитов – моноцитов/макрофагов, естественных киллеров и Т-лимфоцитов, а также повышают их фагоцитарную и цитотоксическую активность, стимулировать интерфероногенез, оказывая многосторонний иммуномодулирующий эффект, что играет немаловажную роль в профилактике развития раневой инфекции в области хирургического вмешательства [26, 29, 32, 38, 41].

Влияние и регуляция протеолитическими энзимами заключительного процесса саногенеза – фиброзирования – также привлекло в последние годы интерес исследователей [5, 21]. Эндогенные и экзогенные энзимы играют решающую роль в созревании соединительной ткани. Фиброз и развитие гипертрофических рубцов является результатом нарушения баланса между образованием и деградацией соединительной ткани [21, 22, 24]] Определение уровня факторов ангиогенеза в плазме крови (VEGF, TGF-beta 1, PDGF-AB and TIMP-1) позволяет прогнозировать развитие спаек в брюшной полости [17, 18, 33, 35].

Протеолитические ферменты через активацию антипротеаз снижают уровни трансформирующего фактора роста β, эндотелиального и тромбоцитарного фактора роста, дисбаланс которых приводит к избыточному рубцеванию. Энзимы оказывают регуляторное воздействие на синхронизацию процессов образования базальной мембраны (ламинина) и экспрессии факторов ангиогенеза (васкулоэндотелиального фактора роста, фактора роста фибробластов и ряда других факторов). Таким образом, гидролитические ферменты способствуют предупреждению образования патологического образования фиброзной ткани (гипертрофические и келоидные рубцы) и развитию спаечной болезни после оперативных вмешательств на брюшной полости [2, 8, 17, 18, 27, 35, 36].

Способность энзимов увеличивать концентрацию антибиотиков в очаге воспаления и повышать эффективность антибактериальной терапии известна уже давно. При этом не только снижается продолжительность лечения, но и снижается частота нежелательных эффектов, в частности дисбиоза кишечника [30, 38, 40, 41].

Исходя из свойств препарата Флогэнзим и накопленного опыта его клинического применения ферментов, определены следующие профилактические и лечебные показания в хирургической практике [29, 41]:

В послеоперационном периоде препарат Флогэнзим назначается со 2–3-х суток. В случае полостных операций прием Флогэнзима начинают с момента восстановления перистальтики кишечника.
 
Хорошая переносимость препаратов и отсутствие необходимости в постоянном лабораторном мониторировании дают возможность продолжать начатые в стационаре курсы СЭТ в амбулаторных условиях под наблюдением специалистов поликлиники. Кроме того, в амбулаторных условиях следует проводить повторные лечебные и профилактические курсы СЭТ больным с хронической патологией, а также по показаниям назначать СЭТ больным, не нуждающимся в стационарном лечении

Заключение
Патофизиологическая обоснованность применения метода системной энзимотерапии обеспечивает его эффективность и многопрофильность действия с целенаправленным влиянием на патологический процесс. Удобство применения и хорошая переносимость лекарственного препарата Флогэнзим позволяют рекомендовать его для лечения хирургической инфекции, а также для профилактики развития осложнений после проведенного операционного вмешательства.
Таким образом, использование Флогэнзима в хирургической практике открывает широкие перспективы физиологической регуляции процессов саногенеза, воспаления и развития соединительной ткани.

Список литературы
1.    Bohe M., Borgstrom A., Gennel S., Ohlsson K. Fate of intravenously injected trypsin in dog with special reference to the existence of an enteropancreatic circulation./ Digestion 29: 158, 1984
2.    Branscheid D. "Pre- and postoperative enzyme therapy to reduce oedema and haematoma in patients with thoracotomy: a study of efficacy and safety" Phlogenzym–Systemische Enzymtherapie bei Weichteilrheumatismus und bei entzündlich aktivierten degenerativen Gelenk- und Wirbelsaülenerkrankungen (Bericht für teilnehmenden Ärzte) (2001).
3.    Debanne M.T., Bell R., Dolovich J. Uptake proteinas–α2–macroglobulin complexes by macrophages/ Biochim. Biophis.Acta 411: 474, 1990.
4.    Eim J. LAVH by electrocoagulation, post-operative period and systemic enzyme therapy // World congress of gynaecologic endoscopy. - Rome, Italy, June 18-22, 1997
5.    Gharaee-Kermani M., Phan S.H. Role of cytokines and cytokine therapy in wound healing and fibrot- ic diseases. Curr Pharm Des. 2001 Jul; 7(11): 1083-103.;
6.    Imber M.J., Pizzo S.V. Clearance and binding of two electrophoretic “fast” forms of humans α2- macroglobulin./ J. Biol. Chem. 256: 8134, 1981.
7.    James K. Interactions between cytokines and alpha2 macroglobulin // Imunol. Today. - 1990. - Vol.11, №5.-P. 163-166.
8.    Kamenicek V. Systemic enzyme therapy in the treatment and prevention of post-traumatic and postoperative swelling/ V. Kamenicek, Р. Holan, P. Franek // Acta Chir Orthop Traumatol Cech. (Czech Republic). — 2001. — Vol. 68, № 1. — Р. 45–59.
9.    Kleine M.W. Evidence of the efficacy of an enzyme combination preparation using the method of artificial hematomas in combination with a pressure meter: A placebo controlled, randomised, prospective, double blind study. Journal of Clinical Research 1998, Vol.1, pp. 87-102.
10.    Kleine M.-W., Pabst H. Die Wirkung einer oralen Enzymtherapie auf experimentell erzeugte Hamatome // Forum Prakt.Allgemeinarztes. — 1988. — Bd 27. — S. 42. 01.
11.    Koshkin V.M., Kirienko A.I. Systemic enzyme therapy in the treatment of acute thrombosis of su¬perficial veins in the lower extremities and postthrombophlebitic disease // Int. J. Immunother. - 2001. - Vol. XVII, № 2/3/4. - P. 121-124.
12.    LaMarre J., Wollenberg G.K., Gonias S.L., Hayes M.A. Cytokine binding and clearance properties of proteinase - activated alpha2 macroglobulins // Lab. Invest. - 1991. - Vol. 65, № 1. - P. 5612- 5622.;
13.    Lauer D., Miiller R., Cott Ch. et al. Modulation of growth factor binding properties of alpha2 macro¬globulin by enzyme therapy // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2001. - Vol. 47, Suppl. - P. 4-9.
14.    Lorkowski G. Gastrointestinal absorption and biological activities of serine and cysteine proteases of animal and plant origin:review on absorption of serine and cysteine proteases/ J Physiol Pathophysiol Pharmacol 2012;4(1):10-27
15.    Menzel E., Runge S. Enzyme als Immunomodulatoren // Allgemeinmedizin. – 1990; 19 (1). – Р.140–143.
16.    Miata K., Nakamura M., Tomoda M. Interaction between Serratia protease and human plasma: α2- macroglobulin/ J. Biochem., Tokyo 89: 1231, 1981
17.    Minaev S., Gerasimenko I., Tulubaev I. New histological features in study of adhesive process in abdominal cavity in children. / The 11th European congress of paediatric surgery. – Bern, Switzerland 2-5 June, 2010.– P.229.
18.    Minaev SV, Obozin VS, Barnash GM, Obedin AN. The influence of enzymes on adhesive process in abdominal cavity. // Eur J Pediatr Surg 2009; 19: 380 – 383.
19.    Roots I. Bio Verfügbarkeit von Trypsin, Bromelain und Rutin-Metaboliten nach oraler Gabe von Phlogenzym bei gesunden Probanden (1996).
20.    Starkey P.M., Barret A.J. α2- macroglobulin, a physiological regulatorof proteinase activi Elsevier/Nortrh Holland Biomedical Press, 1977
21.    Stockley R. A. Neutrophils and Protease/Antiprotease Imbalance// Am. J. Respir. Crit. Care Med. - I999.-V0I. 160,№5.-P. S49-S52
22.    Taggart C. C., Greene C. М., Carroll T. P., O'Neill S. J., McElvaney N. G. Elastolytic proteases: in¬flammation resolution and dysregulation in chronic infective lung disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2005. - Vol. 171, №10.-P. 1070-1076;
23.    Targoni O.S., Tary-Lehmann М., Lehmann P.V. Prevention of murine EAE by oral hydrolytic en¬zyme treatment // J. Autoimmun. - 1999. - Vol. 12. - P. 191-198.
24.    Wagoner, L.E., Merrill, W., Jacobs, J. et al. Angiogenesis Protein Therapy with Human Fibroblast Growth Factor (FGF-1): Results of a Phase I Open Label. // Circulation 2007. - Vol.116. - №6. - P.443-446;
25.    Бубнова Н.А., Шатиль М.А. и др. Системная энзимотерапия в комплексном лечении рожистого воспаления у больных с сопутствующими лифовенозными заболеваниями // II съезд лимфологов России. Тезисы докладов. – СПб.: Санкт-Петербургский государственный университет, 2005. – С. 46-48.
26.    Бубнова Н.А., Стернин Ю.И. Системная энзимотерапия в хирургической практике. СПб, ИнформМед, 2011. – 36 с.
27.    Воробьев А. А., Караулов В. В. Флогэнзим — новое средство для профилактики послеоперационных спаек брюшной полости // Мат. конф., посвященной 65-летию кафедры оперативной хирур¬гии и топографической анатомии ВолГМУ. Волгоград: Принт. —2004.    — С. 35-38.
28.    Гостищев В.К. Энзимотерапия неспецифической хирургической инфекции. Автореф.. докт. мед. наук. - Москва, 1972. - 34 с.
29.    Ефименко Н. А., Новожилов А. А., Системная эн¬зимотерапия в гнойной хирургии // Амбулаторная хирургия. — 2005.— С. 51-55.
30.    Кладова О.В., Харламова Ф.С., Стернин Ю.И, Фельдфикс Л.И., Учайкин В.Ф. Дисбактериоз экосистемы организма у часто болеющих детей: современные методы диагностики и лечения // Доктор RU.- 2011, № 5.- С.29-34
31.    Коняхин А.Ю. Современные патогенетические подходы к коррекции ишемии миокарда». Автореф. дисс. докт.мед.наук. М., 2009. -28 с.
32.    Лысикова М., Вальд М., Масиновски 3. Механизмы воспалительной реакции и воздействие на них с помощью протеолитических энзимов. // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3. - №3. - С. 48-53
33.    Минаев С.В., Быков Н.И., Байчоров М.М., Лескин В.В., Банников М.Ю., Болотов Ю.Н., Моторина Р.А., Тимофеев С.В., Доронин Ф.В.Улучшение результатов лечения перитонита в детском возрасте. / Сборник материалов научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе». - Казань, 23-24 ноября 2010 г.- С.90.
34.    Минаев С.В., Герасименко И.Н., Быков Н.И., Тимофеев С.В. Современные подходы в лечении эхинококкоза печени в детском возрасте. // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2013. - Т.172, № 1. - С.71-74.
35.    Минаев С.В., Доронин В.Ф., Обедин А.Н., Тимофеев С.В. Течение спаечного процесса брюшной полости в детском возрасте. // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2009. – №1. – С.17-20.
36.    Минаев С.В., Обозин В.С., Пустошкина Л.Т., Барнаш Г.М., Тулюбаев И.Н. Новые аспекты в патогенезе спаечного процесса брюшной полости. // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. – 2009. – Т.168. - №1. – С.45-49.
37.    Минаев С.В., Сумкина О.Б., Обозин В.С., Обедин А.Н., Барнаш Г.М. Влияние факторов ангиогенеза на течение интраабдоминального фиброзно-воспалительного процесса. // Детская хирургия. – 2010. - №4. – с.35-38.
38.    Михайлов И.Б., Стернин Ю.И. Избранные вопросы клинической фармакологии  системной энзимотерапии. Архив внутренней медицины, 2012., №1. - С. 15-19
39.    Палехов А.В. Минаев С.В. Организационно-методические аспекты паллиативной помощи онкологическим больным в Ставропольском крае// Паллиативная медицина и реабилитация.- 2000.- №4.- С. 72.
40.    Полиферментные препараты в гнойной хирургии. Методические рекомендации. / Под ред. С.А. Ефименко. - М, 2005. - 32с.;
41.    Системная энзимотерапия в профилактике и лечении осложнений послеоперационного периода. / Пособие для врачей. /Под редакцией академика В.С.Савельева. – М., 2012. – 32с.
42.    Стернин Ю.И., Фениксова Л.В., Шубин И.В. Клиническая фармакология сис¬темной энзимотерапии. // Врач . - 2008. - № 12. - С. 31-33.
43.    Трунин Е.М., Кандалова И.Г. Роль системной энзимотерапии в профилактике послеоперационных осложнений при хирургическом лечении диффузного токсического зоба. // Практическая медицина, 2012, №3. – с. 122-125.



Хирургия