Циклесонид в лечении больных бронхиальной астмой


Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 4617

Циклесонид в лечении больных бронхиальной астмой

В.И. ТРОФИМОВ, д.м.н., профессо, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова


В статье представлены данные об эффективности и безопасности применения циклесонида при лечении больных бронхиальной астмой; проведено сравнение данного препарата с другими ингаляционными глюкокортикостероидами.


Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются базисными препаратами в лечении больных бронхиальной астмой (БА), начиная с легкой персистирующей формы заболевания. Считается, что все ИГКС в эквивалентных дозах обладают приблизительно одинаковой эффективностью в лечении больных БА. Однако исследования последних лет показали, что в реализации противовоспалительного действия ИГКС важную роль играют фармакокинетические/фармакодинамические свойства гормональных препаратов, а также устройства доставки их в дыхательные пути [1].

Оптимизация эффективности и безопасности ИГКС может быть достигнута за счет улучшения фармакологических свойств лекарства, таких как повышение селективности в легких и снижение оральной биодоступности. Незначительная оральная биодоступность обеспечивается посредством быстрого системного клиренса, высокого связывания с белком в крови, прочного сцепления с рецептором, большого объемного распределения и почти полного отсутствия абсорбции в ротовой полости [2].

Этим критериям в полной мере соответствует новый ингаляционный глюкокортикостероид -- циклесонид, сочетающий высокую кортикостероидную активность с низким риском местных и системных нежелательных эффектов.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Циклесонид обладает низким сродством к глюкокортикоидному рецептору: относительная аффинность циклесонида к нему оценивается как 12 (для примера: аффинность дексаметазона принята за 100) (табл. 1). Попав в клетки бронхиального эпителия, неактивный циклесонид подвергается гидролизу эстеразами и превращается в свой активный метаболит -- дезизобутирил-циклесонид (дезциклесонид), относительная аффинность которого в 100 раз выше, чем у циклесонида -- 1 200 [4].

 Таблица 1. Относительные значения, характеризующие сродство ИГКС к глюкокортикоидным рецепторам [3] 
  Препарат       Сродство к рецептору
  Дексаметазон    100
  Кортизол
     10
  Циклесонид
     12
  Беклометазона дипропионат      53
  Флунизолид    180
  Триамцинолон    233
  Будесонид    935
  Дезциклесонид 1 200
 Беклометазона монопропионат 1 345
  Флутиказона пропионат 1 800
  Мометазон  2 200

Чем выше сродство к рецепторам, тем меньшая концентрация лекарства нужна для получения терапевтического эффекта. Высокое сродство к рецепторам является одним из факторов, определяющих противовоспалительную активность в легких. Максимальными показателями характеризуются дезциклесонид, беклометазона монопропионат, флутиказона пропионат и мометазон.

Благодаря тому, что превращение циклесонида в дезциклесонид происходит преимущественно в бронхах, концентрация активного вещества в ротоглотке остается очень низкой [5]. Это обстоятельство снижает риск развития местных нежелательных явлений.

Липофильность ИГКС и конъюгация с липидами являются важными параметрами, определяющими степень прохождения лекарственных веществ через клеточную мембрану и продолжительность противовоспалительного действия. Липофильные свойства различных ИГКС и их активных метаболитов варьирует в широких пределах: циклесонид > дезциклесонид > флутиказона пропионат > беклометазона монопропионат > беклометазона дипропионат > будесонид [6].

Обратимое связывание с липидами путем эстерификации с участием жирных кислот -- еще одно свойство ИГКС, способствующее формированию своеобразного внутриклеточного депо препарата в воздухоносных путях. В экспериментальных исследованиях показано, что конъюгированная форма дезциклесонида может определяться в легких через 27 ч после введения циклесонида [4]. Обратный процесс -- постепенный гидролиз эфиров жирных кислот липазами -- объясняет медленное высвобождение ИГКС и длительность его противовоспалительного действия. Конъюгация с липидами характерна для будесонида, что позволяет назначать эти препараты один раз в сутки [7].

В отличие от беклометазона дипропионата и будесонида циклесонид практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте: биодоступность препарата при пероральном приеме составляет менее 1% [8].

Попавшие в системный кровоток циклесонид и дезциклесонид быстро разрушаются в печени при участии изофермента CYPЗА4, а пиковая концентрация активного дезциклесонида в крови в 3 раза ниже, чем неактивного циклесонида. Находясь в плазме, циклесонид и дезциклесонид на 99% связываются с белками плазмы (преимущественно с альбумином), что не позволяет препарату поступать в органы и ткани [9].

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЦИКЛЕСОНИДА В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

В последние годы была пересмотрена роль мелких дыхательных путей в патогенезе БА. Если степень поражения крупных и средних дыхательных путей воспалительным процессом, сопровождающим БА любой степени тяжести, изучена достаточно полно, то в последнее время представление о процессах, происходящих в бронхиальном дереве больного БА, пополнилось сведениями о роли малых дыхательных путей в развитии и поддержании воспаления в бронхах. По мнению ряда исследователей, именно воспаление в мелких дыхательных путях, персистирующее на фоне стандартного лечения ИГКС, может объяснить неэффективность терапии у значительной части пациентов с неконтролируемой БА [10].

К мелким дыхательным путям относятся бронхи и бронхиолы диаметром менее 2 мм. Это бронхи 9--23-й генераций, стенка которых не содержит хрящевой ткани, а на долю мышечных волокон приходится не более 20% периметра бронхиальной стенки. Общая площадь дыхательных путей на уровне 8-й генерации составляет 7 см2, суммарный просвет бронхов 15-й генерации уже превышает 100 см2, а у бронхов 20-й генерации он составляет 1 743 см2 [11]. Таким образом, ограничение воздушного потока в мелких бронхах практически не влияет на показатели спирометрии и остается незамеченным для клиницистов. Кроме того, скорость воздуха на уровне мелких бронхов в десятки раз ниже, чем в крупных бронхах, поэтому ограничение воздушного потока в них не сопровождается хрипами при аускультации. В связи с вышеуказанным мелкие дыхательные пути представляют собой «немую зону», недоступную для стандартных клинико-инструментальных методов лечения.

О повреждении мелких бронхов свидетельствуют морфологические изменения в них, обнаруженные у больных, погибших от БА [12], и высокое число активных эозинофилов в биоптатах бронхиол у больных тяжелой БА [13]. Первые работы, указавшие на роль мелких дыхательных путей в нарушении функции дыхания у больных БА, были выполнены в начале 1990-х гг. [14]. При обследовании сопротивления периферических бронхов с помощью специального катетера, вводимого в дыхательные пути через бронхоскоп, оказалось, что общее сопротивление периферических дыхательных путей у больных БА в 7--8 раз выше, чем у здоровых лиц.

В дальнейшем исследования, проведенные с использованием неинвазивной методики (импульсной осциллометрии), показали, что у больных с неконтролируемой БА уровень сопротивления периферических отделов респираторного тракта достоверно выше, чем у пациентов с хорошим контролем заболевания [15].

Оксид азота (NO) в выдыхаемом воздухе является показателем активности воспалительного процесса в дыхательных путях. Обычно у больных БА уровень NO альвеолярного остается низким, а повышается концентрация NO, который образуется в крупных бронхах [16]. Однако у больных с тяжелой, рефрактерной к терапии БА было отмечено существенное увеличение концентрации NO альвеолярного, что свидетельствует об активном воспалительном процессе в периферических отделах бронхиального дерева. При этом удвоение дозы ИГКС не влияло на уровень NO альвеолярного, но после назначения курса ГКС внутрь продукция NO в мелких дыхательных путях существенно снижалась [17].

Таким образом, патологические процессы в мелких дыхательных путях, по-видимому, характерны для больных с тяжелой, рефрактерной к терапии БА, что обусловлено ремоделированием бронхов, утолщением бронхиальной стенки и формированием «воздушных ловушек» [18]. ИГКС, назначенные в виде обычных аэрозолей или порошковых ингаляторов, не оказывают существенного влияния на патологические процессы, локализованные в области мелких дыхательных путей. Таким больным целесообразно назначение мелкодисперсных аэрозолей.

Из числа дозированных аэрозолей на основе гидрофлюоралканов (HFA) (флутикозона пропионат, будесонид, беклометазона пропионат и циклесонид) последний обладает максимальной долей частиц диметром меньше 2,0 мкм [19]. После ингаляции циклесонида в центральных отделах легких задерживается 7,4% дозы, в промежуточные отделы поступает 36,9%, а в периферических дыхательных путях оказывается более половины (55,8%) дозы препарата, достигшего легких (52%) [5].

Эффективность циклесонида доказана в ряде рандомизированных клинических исследований. Применение циклесонида в дозе 80 мкг 1 раз в день обеспечивало у больных с легкой и умеренной астмой лечебный эффект и контроль заболевания, эквивалентный флутиказона пропионату, назначенному в дозе 100 мкг 2 раза в день [20].

У больных со среднетяжелой и тяжелой БА циклесонид в дозе 320 мкг 2 раза в день был сопоставим по эффективности с флутиказона пропионатом в дозе 330 мкг дважды в день, однако случаи орофарингеального кандидоза в группе лечения циклесонидом отмечались существенно реже, чем на фоне терапии флутиказоном [21]. Циклесонид продемонстрировал более высокую эффективность в лечении больных персистирующей БА по сравнению с будесонидом в эквивалентных дозах в отношении показателей спирометрии и контроля над симптомами [22, 23]. Его противовоспалительная активность на уровне мелких дыхательных путей была оценена в исследовании продолжительностью 4 нед. При назначении препарата в дозе 320 мкг 1 раз в день концентрация NO альвеолярного снизилась в 2 раза по сравнению с исходной [24].

Кроме того, можно отметить еще один важный аспект применения циклесонида: ИГКС, как правило, недостаточно эффективны у больных с обострениями БА, т. к. существующие системы доставки не обеспечивают должного поступления препарата в дыхательные пути у больных с выраженной бронхообструкцией. Однако благодаря высокой степени легочной депозиции циклесонид в высокой дозе (640 мкг 2 раза в день) при нетяжелых обострениях БА оказался сопоставим с преднизолоном, но при этом выгодно отличался по своей безопасности [25].

Весьма вероятно, что благодаря своим аэродинамическим и фармакодинамическим качествам циклесонид займет достойное место в лечении больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), для чего необходимо провести крупномасштабные клинические исследования.

БЕЗОПАСНОСТЬ ЦИКЛЕСОНИДА

По величине системного клиренса (объема плазмы, которая очищается от препарата за единицу времени) циклесонид и его метаболит значительно превосходят все остальные ИГКС. Кроме того, величина объема распределения (способность препарата проникать из плазмы в ткани организма) у циклесонида одна из самых низких среди ИГКС. Эти параметры свидетельствуют о высокой потенциальной безопасности циклесонида [26]. Благодаря низкому системному эффекту циклесонид не оказывает угнетающего действия на ось гипоталамус -- гипофиз -- кора надпочечников. Назначение препарата в дозе 640 мкг 2 раза в день не влияло на суточную экскрецию кортизола с мочой [27]. Препарат может назначаться детям с 6 лет.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Циклесонид недавно стал доступен в нашей стране под торговым названием Альвеско. Препарат характеризуется выраженной эффективностью, особенно у больных с тяжелой, рефрактерной к терапии астмой благодаря высокой степени легочной депозиции (мелкодисперсный аэрозоль), обладает благоприятным профилем безопасности вследствие своей фармакокинетики: незначительное количество препарата попадает в системный кровоток и быстро выводится из организма. Особенную ценность циклесониду придает его способность оказывать противовоспалительное действие на уровне мелких дыхательных путей. Лечение циклесонидом больных БА с тяжелым, рефрактерным течением болезни может расширить терапевтические возможности врачей.

ЛИТЕРАТУРА

1.    Crompton GK et al. Respir. Med., 2006, 100 (9): 1479.
2.    Hochrainer D et al. J. Aerosol. Med., 2005, 11 (3): 273.
3.    Derendorf H et al. Eur. Resp. J., 2006, 28: 1042.
4.    Nave R et al. Pulm. Pharmacol. Ther., 2005, 18 (6): 390.
5.    Newman S et al. Respir. Med., 2006, 100: 375.
6.    Myron J Allergy Asthma Proc., 2005, 26 (3): 173.
7.    Синопальников А.И. и др. Клин. фарм. тер., 2012, 26 (5): 1.
8.    Nave R et al. Clin. Pharmacokinet., 2004, 43 (7): 479.
9.    Ropatagi S et al. Am. J. Ther., 2005, 12 (3): 201.
10.    Bjermer L. J. Allergy Clin. Immunol., 2007, 120: 1269.
11.    Weibel ER The Lung Scientific Foundations, 1991, 1: 711.
12.    Woolcock AJ. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998, 157 (5): 2 s 203.
13.    Hamid Q et al. J. Allergy Clin. Immunol., 1997, 100 (5): 44.
14.    Wagner EM et al. Am. Rev. Resp. Dis., 1990, 141 (3): 584.
15.    Shi Y. J. Allergy Clin. Immunol., 2012, 129 (3): 671.
16.    Kharitonov SA et al. Eur. Resp. J., 2000, 16 (4): 781.
17.    Berry M et al. Eur.Resp. J., 2005, 20 (6): 986.
18.    Brighting CE et al. Clin. Resp. Allergy, 2012, 42 (5): 638.
19.    De Vries TW et al. Respir. Med., 2009, 103 (8): 1167.
20.    Dahl R et al. Respir. Med., 2010, 104 (8): 1121.
21.    Bateman ED. Pulm. Pharmacol. Ther., 2008, 21 (2): 264.
22.    Ubena D et al. Pulm. Pharmacol. Ther., 2007, 20 (5): 562.
23.    Boulet LP et al. Respir. Med., 2006, 100 (5): 785.
24.    Cohen J et al. Eur.Resp. J., 2008, 31 (6): 1213.
25.    Van den Berge M et al. Respir. Med., 2009, 103 (8): 1216.
26.    Allen DB et al. J. Allergy Clin. Immunol., 2003, 112 (3, suppl.): 1-40.
27.    Derom E et al. Pulm.Pharmacol. Ther., 2005, 18 (5): 328.

Источник: Медицинский совет, № 16, 2014





Последние статьи