Моксифлоксацин: фокус на профиль безопасности


Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 2830

Моксифлоксацин: фокус на профиль безопасности
А.И. СИНОПАЛЬНИКОВ, д.м.н., профессор, Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

Сегодня новые, или т. н. респираторные, фторхинолоны относятся к числу одних из наиболее часто назначаемых антимикробных препаратов (АМП), в частности, по такому актуальному в повседневной клинической практике показанию, как внебольничные инфекции нижних дыхательных путей (вИНДП).



Популярность этой группы средств объясняется следующими обстоятельствами:

•    во-первых, респираторные фторхинолоны обладают широким спектром активности в отношении практически всех потенциальных возбудителей вИНДП, включая пневмококки (независимо от их чувствительности к пенициллину и/или макролидам), атипичные и грамотрицательные микроорганизмы [1, 2];
•    во-вторых, респираторные фторхинолоны обладают привлекательными фармакокинетическими характеристиками (высокая биодоступность при приеме внутрь, достижение значительных внутри- и внеклеточных концентраций в слизистой бронхов, жидкости, выстилающей эпителий дыхательных путей, альвеолярных макрофагах, полиморфноядерных лейкоцитах). Возможность введения ряда из них в парентеральной и пероральной лекарственной формах (в частности, моксифлоксацин) открывает перспективу ступенчатой терапии в условиях стационара, а прием внутрь – широкого использования в амбулаторных условиях. Здесь же следует упомянуть и то, что препараты вводятся один раз в сутки [3, 4];
•    в-третьих, это доказанное клиническое превосходство или сопоставимая эффективность по сравнению со стандартной эмпирической антибактериальной терапией (пенициллины, макролиды, цефалоспорины), в частности, при таком распространенном заболевании, как внебольничная пневмония (ВП) [5].

В этой связи нет ничего удивительного в том, что респираторные фторхинолоны стали рассматриваться как препараты выбора или альтернативы во всех современных схемах эмпирической антибактериальной терапии вИНДП, прежде всего ВП (табл. 1) [68].
Однако популяризация использования респираторных фторхинолонов по такому широкому показанию, как вИНДП, может сдерживаться двумя обстоятельствами, а именно профилем безопасности и риском селекции и распространения резистентных к фторхинолонам микроорганизмов  . И здесь, очевидно, важнейшим является объективная оценка безопасности, тем более что индивидуальные проблемы с отдельными представителями этого класса антибиотиков (темафлоксацин, тровафлоксацин, грепафлоксацин, клинафлоксацин и др.), заставившие ограничить использование либо отказаться от их применения вовсе, могли создать фторхинолонам негативный имидж токсических антибиотиков. В этом контексте история создания и последующего клинического применения фторхинолонов является показательной иллюстрацией того, как по мере расширения спектра и усиления антимикробного действия в ряде случаев возрастала и частота серьезных нежелательных явлений, что служило причиной изъятия отдельных препаратов с фармацевтического рынка (табл. 2).

Характерные для некоторых фторхинолонов серьезные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) являются их существенным недостатком, причем этот тезис наиболее актуален для антибиотиков с относительно непродолжительным опытом клинического применения. Здесь уместно напомнить, что от появления антибиотика на фармацевтическом рынке и до установления факта серьезных НЛР могут проходит многие месяцы, а то и года. Так, например, от начала использования тровафлоксацина и до обнаружения его выраженной гепатотоксичности прошло 16 мес., а кардиотоксичность грепафлоксацина (удлинение интервала QT, риск развития жизнеугрожающих нарушений ритма сердца) была подтверждена лишь спустя 2 года после начала его широкого клинического применения [12].

Переходя к анализу структуры и частоты нежелательных явлений/НЛР при приеме моксифлоксацина, следует отметить, что результаты первых клинических исследований II/III фазы свидетельствовали о привлекательном профиле безопасности антибиотика (табл. 3).

Впрочем, следует сказать, что в рамках отдельно проводимых клинических исследований, характеризующихся, как правило, ограниченной мощностью выборки, удается выявить лишь достаточно часто встречающиеся НЛР, тогда как для объективной оценки профиля безопасности лекарственного средства (в т. ч. АМП) необходим анализ гораздо большего числа назначений. Так, например, установление токсичности темафлоксацина, тровафлоксацина и грепафлоксацина оказалось возможным лишь при анализе широкого клинического применения этих антибиотиков у 180 тыс., 2,5 млн и 3,7 млн пациентов соответственно [14]. В этой связи особый интерес вызывают результаты постмаркетинговых исследований, основанных на изучении спонтанных сообщений о НЛР в соответствующие надзорные органы (табл. 4).

Представленные в таблице данные первых постмаркетинговых исследований свидетельствовали, что моксифлоксацин, наряду с левофлоксацином, является самым безопасным фторхинолоном. Последующий многолетний опыт широкого клинического применения моксифлоксацина убеждает в справедливости этого заключения.

Профиль безопасности моксифлоксацина характеризуют, в частности, обобщенные результаты ряда клинических исследований, в ходе которых суммарно 6 270 больных получали моксифлоксацина, а 5 961 больной  антибиотики сравнения (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, цефуроксим аксетил, цефалексин, цефиксим, кларитромицин, азитромицин, тровафлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, триметоприм/сульфаметоксазол). Различий в частоте выявленных НЛР, в т. ч. и, вероятно, вызванных приемом того или иного лекарственного средства, установлено не было [1517].

На это указывает и недавно опубликованный метаанализ, включавший в себя двойные слепые (n = 22 369) и открытые (n = 7 635) исследования II–IV фазы, выполненные в период с 1996 по 2010 г., в ходе которых моксифлоксацин и АМП сравнения, помимо больных с ВП, назначались по таким показаниям, как острый бактериальный риносинусит, обострение хронического бронхита, неосложненные воспалительные заболевания органов малого таза, осложненные и неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, осложненные интраабдоминальные инфекции [18]. Важно подчеркнуть при этом, что в метаанализ вошли и исследования, в которых участвовали пациенты с факторами риска терапевтической неудачи: больные пожилого и старческого возраста (≥ 65 лет), а также страдающие такими серьезными сопутствующими заболеваниями, как сахарный диабет, почечная и печеночная недостаточность, сердечно-сосудистые заболевания и др.

В ряду известных НЛР, наблюдаемых при приеме фторхинолонов, традиционно упоминаются артро- и тендинопатия, дополнительными факторами риска для развития которых является пожилой возраст и прием системных глюкокортикостероидов. Анализ спонтанных сообщений об указанных НЛР свидетельствует, что они встречаются существенно чаще при приеме левофлоксацина и пефлоксацина по сравнению с ципрофлоксацином и моксифлоксацином [19]. В общем виде риск тенденита при лечении моксифлоксацином оценивается как низкий, а риск разрыва сухожилия  как очень низкий [20].

Хотя моксифлоксацин удлиняет интервал QT на 47 мсек, по имеющимся данным (анализ безопасности более 54 тыс. пациентов), это не приводит к повышению риска кардиоваскулярных НЛР (прежде всего пируэтной желудочковой тахикардии  torsade de pointes) [15, 19]. Так, в частности, в ходе проспективного наблюдения за 13 578 больными, получавшими моксифлоксацин по поводу инфекций дыхательных путей, случаев пируэтной тахикардии зарегистрировано не было [21]. В настоящее время в инструкции по применению моксифлоксацина в США сообщается, что согласно проведенным исследованиям, в т. ч. и у больных с гипогликемией, антибиотик не увеличивает заболеваемость и смертность, которые могли бы быть связаны с удлинением QTc   [22]. Результаты наиболее масштабного исследования по оценке кардиоваскулярных НЛР при приеме моксифлоксацина также свидетельствуют о приемлемом профиле безопасности антибиотика [23]. Авторами были проанализированы 64 рандомизированных клинических исследования с активным контролем II–IV фазы, в ходе которых моксифлоксацин принимался в стандартной дозе (400 мг/сут) внутрь (n = 10 613) или в рамках ступенчатой терапии (n = 3 431). Кардиоваскулярные НЛР встречались со сравнимо низкой частотой и в группе пациентов, принимавших моксифлоксацин (3,2 и 1,4% при назначении препарата внутрь и в рамках ступенчатой терапии соответственно), и в группе пациентов, принимавших антибиотики сравнения (2,4 и 1,5% при назначении препаратов внутрь и в рамках ступенчатой терапии соответственно). За период проведения соответствующих исследований были зафиксированы 5 летальных исходов (общее число больных, принимавших моксифлоксацин или АМП сравнения составило 28 144): один из умерших принимал АМП сравнения внутрь, один  ступенчатую терапию моксифлоксацином, и еще в трех случаях смерть наступила вскоре после окончания ступенчатой терапии АМП сравнения. Был зарегистрирован только один эпизод нефатальной пируэтной желудочковой тахикардии у больного, принимавшего АМП сравнения. Важным явилось заключение авторов о том, что частота кардиоваскулярных НЛР оставалась низкой даже у больных, предрасположенных к удлинению интервала QTc (больные в возрасте ≥ 65 лет, женщины, пациенты с документированным исходным удлинением интервала QTc, больные с тяжелой ВП в ОИТ и/или нуждающиеся в механической вентиляции). Авторы делают вывод о том, что, хотя при приеме моксифлоксацина и наблюдается ожидаемое незначительное удлинение интервала QTc, назначение антибиотика с учетом известных предостережений, содержащихся в инструкции по его применению, не сопровождается сколь-нибудь серьезным риском развития кардиоваскулярных осложнений.

Нарушения обмена глюкозы считаются НЛР, свойственной всему классу фторхинолонов, однако, по имеющимся данным, моксифлоксацин не вызывает клинически значимой гипо- или гипергликемии [15].

Аллергические реакции при приеме моксифлоксацина встречаются редко. Так, частота развития аллергических реакций в течение 14 сут. на 10 тыс. назначений у моксифлоксацина (4,3) оказалась ниже, чем у левофлоксацина (8,7) и цефалоспоринов (7,5). При этом частота развития анафилактических реакций для фторхинолонов оказалась сходной – 0,30,5/10 тыс. [24].

Как и при приеме большинства других антибиотиков, моксифлоксацин может способствовать росту Clostridium difficile у больных, уже имеющих колонизацию кишки этим высокоустойчивым анаэробом, что, в свою очередь, может привести к подавлению нормальной микрофлоры и развитию С. difficile-ассоциированной диареи. Исследование «случай – контроль» с участием амбулаторных пациентов, получавших фторхинолоны, не выявило повышенного риска развития С. difficile-ассоциированной диареи и псевдомембранозного колита при приеме моксифлоксацина по сравнению с левофлоксацином [25].

Особого внимания заслуживает обсуждение вопроса о гепатотоксичности моксифлоксацина, интерес к которому возник весьма неожиданно и был спровоцирован активностью Европейского агентства по оценке лекарственных препаратов (EMEA). Для всесторонней оценки соотношения пользы и риска моксифлоксацина EMEA поручило органам здравоохранения Германии выполнить кумулятивный обзор всех поражений печени, зарегистрированных на 30 сентября 2007 г. Из 48 вероятно связанных с моксифлоксацином нарушений печени с летальным исходом (независимо от причины) 8 случаев, по мнению экспертов, могли быть расценены как фатальная гепатотоксичность антибиотика. При этом в 3 случаях моксифлоксацин применялся для лечения нетяжелых инфекций дыхательных путей в амбулаторных условиях (острый бактериальный риносинусит, фарингит, острый бронхит). Это дало основание для принятия в странах Евросоюза поправки в информации о моксифлоксацине для приема внутрь: антибиотик предлагалось применять только у взрослых с острым бактериальным риносинуситом, обострением хронического бронхита и внебольничной пневмонией, у которых другие антибиотики либо неэффективны, либо неприменимы [26].

Однако даже после тщательного рассмотрения опубликованных данных трудно понять, почему эта проблема приписывается в основном моксифлоксацину. Так, анализ сообщений о нежелательных явлениях и исследований «случай – контроль» свидетельствует, что в целом гепатотоксичность чаще всего развивается при приеме амоксициллина/клавуланата, на долю которого приходится 10–13,5% всех случаев лекарственной гепатотоксичности, в т. ч. и потребовавших госпитализации пациентов [27]. Частота развития лекарственного гепатита при приеме амиоксициллина/клавуланата в 9 раз выше, чем при приеме амоксициллина [28]. Этот факт свидетельствует, что данная НЛР связана в основном с ингибитором β-лактамаз  клавулановой кислотой. На долю же макролидов и фторхинолонов приходится 1–5% всех случаев лекарственной гепатотоксичности. Сводные литературные данные также указывают на минимальный риск гепатотоксичности моксифлоксацина (0,3 случая/100 тыс. больных) по сравнению с амоксициллином/клавуланатом (20 случаев/100 тыс. больных) [29]. Даже анализ частоты развития острой печеночной недостаточности и других тяжелых проявлений гепатотоксичности (данные получены на основании сообщений о НЛР, поступающих в FDA  ) свидетельствует о минимальном риске развития этого потенциально жизнеугрожающего осложнения при приеме моксифлоксацина (6,6 случая/10 млн назначений) по сравнению с другими антибиотиками: левофлоксацином (2,1/10 млн), гатифлоксацином (6,0/10 млн), тровафлоксацином (58/10 млн), амоксициллином/клавуланатом (10/10 млн) [29].

Эксперты EMEA полагают, что из-за гепатотоксичности соотношение риска и пользы моксифлоксацина при нетяжелых инфекциях вызывает сомнения. Однако при среднетяжелых обострениях хронического бронхита/хронической обструктивной болезни легких и ВП летальность остается достаточно высокой, что может быть гораздо важнее небольшого числа случаев гепатотоксичности антибиотика.

Заключение


В настоящее время моксифлоксацин разрешен для клинического применения в лекарственных формах для приема внутрь и парентерального введения в 126 и 115 странах соответственно по широкому кругу показаний, включающему внебольничную пневмонию, обострение хронического бронхита, острый бактериальный риносинусит, воспалительные заболевания органов малого таза, осложненные и неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, осложненные интраабдоминальные инфекции. С момента начала его клинического применения и по настоящее время антибиотик назначался 176 млн больных. Очевидно, что столь широкая популярность моксифлоксацина обусловлена не только доказанным клиническим превосходством или сопоставимой эффективностью по сравнению со стандартной эмпирической антимикробной терапией (пенициллины, макролиды, цефалоспорины) при лечении указанных выше заболеваний, но и привлекательным профилем безопасности.


Литература
1.    Owens R., Ambrose P. Clinical use of the fluoroquinolones // Med. Clin. North. Am. 2000. №84. P. 1447–1469.
2.    Bolon M.K. The newer fluoroquinolons // Med. Clin. North. Amer. 2011. №95. P. 793–817.
3.    Ball P. The quinolones: history and overview. In: Andriole VT, editor. The quinolones. Third edition. San Diego // Academic Press. 2000. P. 1–33.
4.    O’Donnell J.A., Gelone S.P. The newer fluoroquinolones // Infect. Dis. Clin. North. Amer. 2004. №18. P. 691–716.
5.    Yuan X., Liang B.-B., Wang R. et al. Treatment of community-acquired pneumonia with moxifloxacin: a meta-analysis of randomized controlled trials // J. Chemother. 2012. №24. P. 257–267.
6.    Mandell L.A., Wunderink R.G., Anzueto A. et al. Infectious diseases society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults // Clin. Infect. Dis. 2007. №44 (Suppl. 2). P. 27–72.
7.    Woodhead M., Blasi F., Ewig S. and the ERS/ESCMID. Task Force. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections // Clin. Microbiol. Infect. 2011. №17. P. 1–59.
8.    Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С. и соавт. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2010. №12(3). P. 186–226.
9.    Andriole V.T. The quinolones: past, present, and future // Clin. Infect. Dis. 2005. №41 (Suppl. 2). P. 113–119.
10.     Ball P. Adverse drug reactions: Implications for the fluoroquinolones // J. Antimicrob. Chemother. 2003. №51 (Suppl. 1). P. 21–27.
11.     Drugs@FDA page. Available at: http//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm. Accessed April 18, 2011.
12.     Available at: http//www.infectweb.com.
13.     Kubin R., Reiter C. Safety update of moxifloxacin: a current review of clinical trials and post-marketing observational studies. 41st ICAAC, Sept. 2000, Toronto. Canada, Abst. 820.
14.     Ball A.P. The Quinolones – history and overview. In: The Quinolones, 3rd Edition. Ed VT Andriole. San Diego, USA. Academic Press, 2001. Chap.1.
15.     Ball P., Stahlmann R., Kubin R. et al. Safety profile of oral and intravenous moxifloxacin: cumulative data from clinical trials and postmarketing studies // Clin. Ther. 2004. №26. P. 940–950.
16.     Andriole VT, Haverstock DC, Choudhri SH. Retrospective analysis of safety profile of oral moxofloxacin in elderly patients enrolled in clinical trials. Drug Saf 2005; 28: 443-452.
17.    Iannini PB, Kubin R, Reiter C. Over 10 million patient uses: an update on the safety profile of oral moxifloxacin. Presented at: 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). San Diego, USA (2002) (Poster L-374).
18.    Tulkens PM, Arvis P, Kruesmann F. Moxifloxacin safety. An analysis of 14 years of clinical data. Drugs R D 2012; 12: 71-100.
19.     Owens RC, Ambrose PG. Atnimicrobial safety: focus on fluoroquinolones. Clin Infect Dis 2005; 41 (Suppl. 2): S144-S157.
20.     Avelox® 400 mg film-coated tablets. Summary of product characteristics. Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc., Leverkusen, Germany, Revised March 2008.
21.     Veyssier P, Voirot P, Begaud B, et al. Cardiac tolerance of moxifloxacin: clinical experience from a large observational French study in usual medical practice (IMMEDIAT study)[in French]. Med Mal Infect 2006; 36: 505-512.
22.     US Avelox® package insert [online]. Available from URL: http://www.univgraph.com/bayer/inserts/avelox.pdf [Accessed 2009 March 18].
23.     Haverkamp W, Kruesmann F, Fritsch A, et al. Update on the cardiac safety of moxifloxacin. Current Drug Safety 2012; 7: 149-163.
24.     Johannes CB, Ziyadeh N, Seeger JD, et al. Incidence of allergic reactions associated with antibacterial use in a large, managed care organization. Drug Saf 2007; 30: 705-713.
25.     Dhalla IA, Mamdani MM, Simor AE, et al. Are broad-spectrum fluoroquinolones more likely to cause Clostridium difficile-associated disease? Antomicrob Agents Chemother 2006; 50: 3216-3219.
26.     EMEA. Annex II. The scientific conclusions and the grounds for amendments of the summary of product characteristics and package leaflet. December 2008. http://www.ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/ register/refh_others.htm
27.     Andrade RJ, Lucena MI, Fernandez MC, et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroenterology 2005; 129: 512-521.
28.     Salvo F, Polimeni G, Moretti U, et al. Adverse drug reactions related to amoxicillin alone and in association with clavulanic acid: data from spontaneous reporting in Italy. J Antimicrob Chemother 2007; 60: 121-126.
29.     van Bambeke F, Tulkens PM. Safety profile of the respiratory fluoroquinolone moxifloxacin: comparison with other fluoroquinolones and other antibacterial classes. Drug Saf 2009; 32: 359-378.





Последние статьи