Фармакотерапия муковисцидоза. в фокусе – ингаляционные антибиотики


Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 4593

Фармакотерапия муковисцидоза. в фокусе – ингаляционные антибиотики
Н.И. КАПРАНОВ, д.м.н., профессор, ФБГУ МГНЦ РАМН


СЛАЙД 1
Муковисцидоз (МВ), кистозный фиброз – наиболее частое наследственное заболевание. При этом заболевании в большей степени поражаются дыхательная и пищеварительная системы, хотя в патологический процесс вовлекается весь организм. В результате генетического дефекта гена CFTR (CFTR – cystic fibrosis transmembrane conductance regulator – муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости) секрет большинства желез внешней секреции сгущается, затрудняется его эвакуация, в органах возникают вторичные изменения.
 
Слайд 2
У больных МВ слизь, в т. ч. респираторного тракта, существенно меняет свои физические и химические характеристики. Вязкий секрет дыхательных путей содержит повышенное количество муцинов, ДНК и белка, что вызывает закупорку бронхов и нарушает процесс самоочищения легких. Главным источником ДНК являются распадающиеся полиморфно-ядерные нейтрофилы, а также микробные клетки, которые скапливаются в дыхательных путях при хронической бактериальной инфекции.

СЛАЙД 3
Описано около 2 тыс. мутаций и более 200 полиморфизмов в гене CFTR.

Слайд 4, 5
В последние годы в развитых странах достигли существенного прогресса в терапии больных МВ, что позволило перевести это заболевание из патологии детского возраста со 100%-ной летальностью в разряд хронических болезней взрослых. Это стало возможным благодаря ранней диагностике и правильной организации медицинской помощи [1].

Централизованная помощь привела к улучшению показателей выживания и превысила 40-летний возраст в европейских странах. Выживаемость больных, наблюдавшихся в Московском центре МВ с 2000 по 2010 г., составляет 35,7 года [1]. Это объясняется сосредоточением наиболее в Москве квалифицированных кадров, накопленным обширным практическим опытом. Также в столице лучше организовано лекарственное обеспечение. Выживаемость больных МВ в целом по России остается существенно ниже европейских показателей.

Слайд 6, 7
В рамках реализации приоритетного национального проекта «Здоровье» (приказ Минздравсоцразвития России от 22.03.2006 №185 «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания») с 2006 г. проводится неонатальный скрининг на МВ.

Слайд 8, 9

Алгоритм скрининга включает четыре этапа. В родильном доме у каждого новорожденного на 4–5-й день жизни берется капля крови из пятки на специальный тест-бланк, который направляется в генетический центр для определения уровня содержания в крови ребенка иммунореактивного трипсина (ИРТ). В случае обнаружения в крови повышенной концентрации ИРТ родители с новорожденным ребенком приглашаются в центр муковисцидоза для повторного исследования крови. При сохранении высоких значений ИРТ выполняют потовый тест, если он оказывается положительным или пограничным, назначается ДНК-диагностика. Следует отметить, что отсутствие мутаций не исключает диагноз МВ, т. к. у больного может быть редкая мутация, которую невозможно идентифицировать в условиях данной лаборатории. При отрицательном результате потовой пробы (менее 40 ммоль/л при классическом методе Гибсона – Кука и/или 60 ммоль/л при работе с потовыми анализаторами) ребенок в течение первого года жизни наблюдается по месту жительства с диагнозом «неонатальная гипертрипсиногенемия» для исключения случаев гиподиагностики.

Слайд 10
По данным Минздравсоцразвития России охват неонатальным скринингом новорожденных составил в 2010 г. 95–96% новорожденных, а частота заболевания по России – 1 : 10 тыс. новорожденных.

Слайд 11
Для контроля состояния больного МВ, в т. ч. за новорожденными без клинических проявлений заболевания, необходимо регулярное наблюдение специалистами центра МВ. Осмотры должны проводиться каждые 2 нед. до 3 мес. жизни ребенка, далее ежемесячно до полугода, каждые 2 мес. с полугода до 1 года и далее ежеквартально. При условии полного комплексного обследования ребенка в специализированном стационаре или региональном центре МВ сразу после подтверждения диагноза в течение последующих месяцев особенно важно динамическое наблюдение за прибавкой массы тела, результатами копрологического исследования (не менее 1 раза в месяц до 1 года), показателями панкреатической эластазы 1 в стуле (каждые полгода при изначальных нормальных значениях), результатами исследования микрофлоры в посеве мазка из ротоглотки и клиническими анализами крови (1 раз в 3 месяца). В случае развития обострения бронхолегочного процесса или отсутствия желаемого контроля над симптомами заболевания может потребоваться и дополнительное обследование (рентгенографическое исследование легких или компьютерная томография, липидограмма кала, биохимический анализ крови, протеинограмма и др.).

Наибольшее влияние на продолжительность и качество жизни детей больных муковисцидозом (МВ) оказывает поражение легких. Среди бактериальных патогенов, выделяемых из дыхательных путей, наиболее часто встречаются Haemophilus influenzae,
Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa. Как правило, в первую очередь респираторные пути инфицируются S. aureus, а затем часто присоединяется P. aeruginosa.

Если возбудитель регулярно более 6 мес. высевается из бронхиального секрета, применяется термин «хроническая инфекция». Развитие хронической синегнойной инфекции нижних дыхательных путей обычно сопровождается нарастанием респираторной симптоматики и прогрессивным ухудшением функции легких. При хронической синегнойной инфекции санация бронхиального дерева от P. aeruginosa практически невозможна, что приводит к быстрому регрессу легочной функции и значительно ухудшает прогноз заболевания. В последнее время несравнимо возросла роль таких патогенов, как Burkholderia cepacia, грамотрицательной микрофлоры Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter baumannii, Achromobacter spp. и др., грибковых инфекций. Большую озабоченность вызывает инфекция, обусловленная Burkholderia cepacia, из-за ее мультирезистентности к антибиотикам и трансмиссивности некоторых ее штаммов.

Слайд 12
Результаты годового отчета Фонда муковисцидоза за 2008 г. показывают, что >70% пациентов с муковисцидозом инфицированы P. aeruginosa к возрасту 25 лет. Нами были проанализированы данные микробиологических высевов из 407 регистрационных карт больных за 2010 г., созданных с учетом рекомендаций Европейского регистра больных МВ (2008, European Cystic Fibrosis Society Patient Registry). Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программы SPSS (SPSS Inc., Chicago, IL). По данным проанализированного регистра, у больных муковисцидозом Московского региона в возрасте до 12 лет в посевах превалирует Staphylococcus aureus, с возрастом происходит последовательная колонизация бронхиального дерева Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepaciа, Stenotrophomonas maltophilia, Flavimonas oryzihabitans, а также Alcaligenes xylosoxidans, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sp. [2].

Слайд 13
Pseudomonas aeruginosa является наиболее значимым у больных МВ респираторным возбудителем, который обнаруживается приблизительно у 27% пациентов в возрасте 2–5 лет и у 80% пациентов в возрасте 25–34 лет. Инфекции дыхательных путей, вызванные P. aeruginosa, тяжело поддаются лечению вследствие роста патогенного микроорганизма в виде биопленочных макроколоний (мукоидный штамм) и сопровождаются прогрессирующим снижением легочной функции, повышением риска госпитализаций и уменьшением выживаемости больных.

Слайд 14
Чтобы избежать развития лекарственной устойчивости и попытаться ликвидировать немукоидные штаммы P. aeruginosa, лечение антибиотиками начинают сразу же после первого выявления этого патогенного микроорганизма. У больных МВ, изначально пораженных мукоидными штаммами P. aeruginosa, или у пациентов, у которых немукоидные штаммы уже превратились в мукоидные, невозможно достичь их полной эрадикации.

Этим обусловлено разделение курсов антибактериальной терапии на три вида: терапия первого высева – для предотвращения хронической колонизации P. aeruginosa; базисная (постоянная) парентеральная терапия – для увеличения интервала между обострениями и замедления прогрессирования поражения легких при хронической инфекции; терапия собственно обострения бронхолегочного процесса.

В последние 20 лет во всем мире с большим успехом применяются ингаляционные антибиотики, которые позволили заменить традиционные курсы парентеральной антибактериальной терапии при первом высеве P. aeruginosa, а также стали основными в базисной терапии хронической инфекции. Ингаляционный путь введения позволяет создать высокие концентрации препарата непосредственно в очаге инфекции и благодаря этому преодолеть резистентность микроорганизмов при низком риске системных побочных эффектов.

Слайд 15
К сожалению, сегодня немногие антибиотики могут применяться ингаляционно. Специальные ингаляционные формы (растворы и порошки для ингаляций) существуют для колистиметата натрия, тобрамицина и азтреонама лизина; проходят последние клинические испытания ингаляционные формы левофлоксацина, ципрофлоксацина, амикацина и фосфомицина [3–5].

В двух открытых неконтролируемых исследованиях при аэрозольном применении тобрамицина у большинства пациентов с МВ в сроки до 3 мес была достигнута эрадикация P. aeruginosa, что сопровождалось уменьшением нейтрофильного воспаления в дыхательных путях [6].

Тобрамицин ингибирует синтез белка, необратимо связываясь с субчастицей 30S бактериальной рибосомы. Он эффективен против большинства грамотрицательных палочек, но обычно не проявляет значимого действия против штаммов Burkholderia cepacia complex и S. maltophilia, хотя воздействует на штаммы Enterococcus и Staphylococcus.

Регулярная терапия ингаляционным тобрамицином курсами по 4 нед. с 4-недельными перерывами рекомендуется больным МВ, у которых имеется среднетяжелое или тяжелое поражение легких и хроническая инфекция дыхательных путей, вызванная P. aeruginosa. Результаты рандомизированных контролируемых исследований показали, что у таких пациентов регулярные ингаляции тобрамицина способствуют увеличению объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и массы тела, снижению частоты госпитализаций, парентерального применения других антисинегнойных антибиотиков и временной нетрудоспособности, а также улучшению качества жизни. В ретроспективном анализе данных большой группы больных МВ, включенных в американский регистр пациентов Фонда муковисцидоза, было выявлено, что ингаляционная терапия тобрамицином приводит также к снижению смертности больных, это служит дополнительным доводом в пользу более строгого выполнения современных рекомендаций по лечению МВ [7]. Применение ингаляционного тобрамицина у больных МВ оправданно с точки зрения медицины, основанной на доказательствах (уровень А). Европейским консенсусом по ингаляционной терапии рекомендованы к применению два препарата РТИ – Брамитоб (Chiesi Farmaceutici) и Тоби (Novartis Pharmaceuticals) [8]. Эти препараты не отличаются друг от друга по содержанию действующего вещества, способу ингаляции и схеме назначения. В прямом сравнительном исследовании было установлено, что они не уступают друг другу по клинической эффективности и улучшению микробиологических показателей. Брамитоб, в отличие от Тоби, содержит 300 мг тобрамицина в 4 мл 0,45%-ного раствора хлорида натрия, что позволяет сократить длительность ингаляции на 30% и способствует улучшению приверженности к лечению. В многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании число пациентов, выбывших по причине возникновения нежелательных эффектов со стороны органов дыхания (кашель, бронхоспазм), было меньше при использовании Брамитоба [9, 10]. В России накоплен большой опыт применения как Тоби, так и Брамитоба.

Слайд 16
Слайд 17


Наш центр участвовал в проведенном 24-недельном мультицентровом международном двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании с параллельными группами для оценки клинической эффективности и безопасности данного препарата. Всего в исследовании приняли участие 245 больных, из них 21 ребенок – пациент нашего центра. Брамитоб (по 300 мг в 4 мл 2 раза в день курсами по 28 дней с 28-дневным перерывом) назначали дополнительно к базовой и другой антисинегнойной терапии. Результаты проведенного исследования и клинического наблюдения показали достоверное улучшение ФВД, снижение количества госпитализаций больных и обострений хронического бронхолегочного процесса, уменьшение потребности в парентеральных курсах тобрамицина и других противосинегнойных антибиотиков, улучшение нутритивного статуса. После проведенных курсов появилась возможность добиться эрадикации Ps. aeruginosa и существенно снизить ее высев. Был сделан вывод об эффективности и безопасности препарата Брамитоб у больных муковисцидозом с высевом Ps. аeruginosa [10].

Исследование итальянских авторов продемонстрировало схожесть фармакокинетических параметров препаратов Тоби и Брамитоб. Достаточный для антибактериального эффекта против Ps. аeruginosa порог в 400 мкг/г в мокроте был достигнут у 5 из 9 пациентов, получавших Тоби, и у 8 из 9 пациентов, получавших Брамитоб [11].

В настоящее время в Россию не поставляется препарат Тоби. На рынке присутствует порошковая форма ингаляционного тобрамицина Тоби Подхалер. Данный препарат не может быть альтернативой раствору тобрамицина для ингаляций в полной мере. В клинических исследованиях частота связанных с использованием порошковой формы нежелательных явлений, особенно со стороны органов дыхания, превышала 50%. Так, например, частота возникновения кашля в группе пациентов, получавших ТП, была более чем в 5 раз выше, чем в группе РТИ [12, 13]. Известно также, что многие пациенты не смогут в полной мере воспользоваться преимуществами порошкового ингалятора из-за невозможности обеспечить эффективный инспираторный поток (более 30 л/мин).

Список литературы
1.    Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Шерман В.Д. и др. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы: Методические рекомендации. М., 2011.
2.    Никонова В.С., Капранов Н.И., Кондратьева Е.И., Шерман В.Д., Каширская Н.Ю. и др.: Сборник тезисов ХI Национального конгресса. Микробиологический мониторинг флоры дыхательных путей детей, больных муковисцидозом, наблюдающихся в московском отделении российского центра муковисцидоза.
3.    Hofmann T. // Curr. Pharm. Des. 2012. V. 18. №5. P. 683.
4.     Чикина С.Ю. // Лечебное дело. 2011. №4. С. 105.
5.    Ballman M. et al. // Respir. Med. 2011. V. 105. Suppl. 2. P. S2.
6.    Gibson R.L. et al. // Pediatr. Pulmonol. 2007. V. 42. P. 610.
7.    Sawicki G.S. et al. // Pediatr. Pulmonol. 2012. V. 47. №1. P. 44.
8.    Heijerman H.G. et al. // J. Cyst. Fibros. V. 8. №5. P. 295.
9.    Chuchalin A., Amelina E., Bianco F. Tobramycin for inhalation in cystic fibrosis: Beyond respiratory improvements // Pulm. Pharmacol. Ther. 2009. №22(6). P. 526–32. doi: 1016/j.pupt.2009.06.001. Epub. 2009. Jul 16.
10.    Chuchalin A., Csiszér E., Gyurkovics K., Bartnicka M.T., Sands D., Kapranov N., Varoli G., Monici Preti P.A., Mazurek H. A formulation of aerosolized tobramycin (Bramitob) in the treatment of patients with cystic fibrosis and Pseudomonas aeruginosa infection: a double-blind, placebo-controlled, multicenter study // Paediatr. Drugs. 2007. №9. Suppl 1. P. 21–31.
11.    Poli G., Acerbi D., Pennini R., Soliani Raschini A., Corrado M.E., Eichler H.G., Eichler I. Clinical pharmacology study of Bramitob, a tobramycin solution for nebulization, in comparison with Tobi // Paediatr. Drugs. 2007. №9. Suppl 1. P. 3–9.
12.    Konstan M.W. et al. // J. Cyst. Fibros. 2011. V. 10. №1. P. 54.
13.    Konstan M.W. et al. // Pediatr. Pulmonol. 2011. V. 46. №3. P. 230.






Последние статьи