Тонзиллофарингиты. Выбор антибактериальной терапии однозначен?


Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 11584

Тонзиллофарингиты. Выбор антибактериальной терапии однозначен?

 Т.И. ГАРАЩЕНКО, д.м.н., профессор, Н.Э. БОЙКОВА, к.м.н. Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

Симптомокомплекс боли в глотке как самостоятельная жалоба или в сочетании с лихорадкой, кашлем, ринитом является наиболее частой причиной экстренной обращаемости к педиатрам амбулаторно-поликлинической службы. В структуре же лор-патологии на заболевания глотки приходится 40% у детей и 20-30% у взрослых [1, 2].

Особенностью диагностики острых тонзиллофарингитов у детей является то, что этот симптомокомплекс может быть предвестником общих детских инфекций (корь, скарлатина, краснуха, инфекционный мононуклеоз), особо опасных инфекций (чума, туляремия, тиф и др.) [1].

Garaschenko_Fig_1_.jpgУ детей причиной острых тонзиллофарингитов в 30% случаев являются бактерии, в 15--40% -- вирусы, а идиопатические причины составляют 20--25%, у взрослых доля бактериальных возбудителей лишь 5--10%, преобладают вирусные инфекции (30--60%), другие факторы (30--65%), указанные выше [4]. Бактериальный тонзиллофарингит встречается примерно в трети случаев подтвержденной бактериальной природы. Для этого требуется ряд исследований, включая серологические, исследование ПЦР в секретах и соскобах слизистых оболочек, культуральный и экспресс-методы (рис. 1).

Острые тонзиллиты могут быть вызваны различными возбудителями, преобладающее влияние определяется во многом рядом эпидемических составляющих, таких как возраст пациента, время года и даже географическая среда [3, 4]. Тонзиллофарингиты, вызванные вирусом гриппа, парагриппа, аденовирусами (35,9%), коронавирусами, РСВ (29%), как правило, возникают в осенне-зимний период.

Другие внутриклеточные патогены -- Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae также способны поражать большие организованные детские коллективы раз в 4--6 лет в период с августа по январь. Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae как возбудители острых тонзиллофарингитов высеваются у детей соответственно в 10--24 и 5--21% случаев в зависимости от возраста [5] (рис. 2).

Garaschenko_Fig_2_.jpg                                                                             Garaschenko_Fig_3_.jpg

В исследовании, проведенном S. Esposito с соавт. (2008) [6], при выявлении ведущего возбудителя у детей с рецидивирующим тяжелым течением тонзиллофарингита на долю т. н. атипичных возбудителей как ведущего фактора в развитии заболевания, приходится до 74,6% в сравнении с детьми, страдающими синдромом обструктивного апноэ - 6,8% (рис. 3).

О причастности атипичных возбудителей, особенно Chlamidium pneumoniae, к развитию острых аденоидитов, гипертрофии глоточной миндалины указывают данные E. Normann с соавт. (2001), которые, используя иммуногистохимический метод, из 69 детей данный возбудитель обнаружили у 68 пациентов (98,6%), а Zalesska, Kvecicka с соавт. (2006), используя ИФА, при исследовании удаленной глоточной миндалины получили положительный результат на наличие Chl. Pneumoniae у 26,4% [21, 22].

Chl. pneumoniae выделяется у 41,7--44,3% детей из ткани удаленных аденоидов и миндалин при хронических аденоидитах, фарингитах, у 45% -- в соскобе задней стенки глотки, в ассоциации с другими патогенами - у 80% детей.

Методы микробиологической диагностики нестрептококковых острых тонзиллофарингитов представлены в таблице 1. Диагноз инфекции, вызванной БГСА, подтверждается данными экспресс-теста посева мазка из зева и/или определения АСЛ-О.

Экспресс-методы дополняют, но не заменяют культуральный метод, особенно у детей [10].

Таблица 1. Микробиологическая диагностика возбудителей тонзиллофарингита
 
    Возбудитель                                                                                       Метод
Стрептококки группы C и G
Arcanobacterium haemolythicum 
 Исследование мазка с поверхности миндалин и/или задней стенки глотки
  Neisseria gonorrhoeae   Исследование мазка с поверхности миндалин и/или задней стенки глотки
  Corynebacterion diphteriae   Исследование пленок с использованием селективных питательных сред
  Вирус гриппа Вирусологическое исследование мокроты, мазка с поверхности миндалин и/или задней стенки глотки, мазок из носа
  Вирус простого герпеса   Тест Tzanck или вирусологическое исследование
  ВИЧ   Обнаружение вируса (ПЦР или обнаружение р24) при отрицательных серологических исследованиях
  Вирус Эпштейна -- Барр   Тест на определение антител
  Mycoplasma pneumoniae   Тест на определение антител IgM, IgE (ПЦР)
  Chlamydophila pneumoniae   Тест на определение антител IgM, IgA, IgE, исследование назофарингеального аспирата (ПЦР)

БГСА-тонзиллит является воздушно-капельной инфекцией. Источником заражения становятся больные или носители, если имеется тесный контакт или высокая степень обсемененности. 20% детей школьного возраста могут быть носителями БГСА, особенно в зимне-весенний период, а максимально часто носительство отмечается в возрасте младше 14 лет [5]. Такие заболевания приходятся на осень и весну, среди причин острых тонзиллофарингитов у детей старше 5 лет на долю БГСА приходится от 35 до 50% случаев [3], тогда как у детей до 5 лет доля БГСА менее 10%, а ведущими возбудителями являются вирусы, до 20% -- внутриклеточные возбудители [6].

По данным ряда авторов [7], имеются указания на роль стрептококков C и G в этиологии тонзиллофарингитов у детей, гонококковой инфекции у детей [8], коринебактерий дифтерии, Arcanobacterrium haemolythicum [3].

Микробиологическую диагностику стрептококкового тонзиллофарингита следует проводить у пациентов с симптомами острого тонзиллофарингита:

- при клинических и эпидемиологических признаках (возраст, сезон), указывающих на инфекцию, вызванную БГСА;

- при контакте с больным, у которого доказана стрептококковая этиология фарингита;

- при высокой степени распространения стрептококковых инфекций в регионе.

Таким образом, при острых тонзиллофарингитах у детей среди бактериальных возбудителей наиболее часто встречается бета-гемолитический стрептококк групп А, С, G и группа респираторных внутриклеточных возбудителей (M. pneum., Chl. pneum.).

Основной вопрос, который стоит перед педиатром, - необходимость назначения антибактериальных препаратов антимикробной направленности, предотвращении осложнений (паратонзиллит, ревматизм, гломерулонефрит).

При выборе антибактериального препарата помогает условное разделение острых тонзиллитов, фарингитов на катаральные (эритематозные), везикулярные, пленчатые. БГСА-тонзиллиты могут протекать как в виде катаральной ангины, так и пленчатой (в виде лакунарного или фолликулярного тонзиллофарингита).

При катаральных (эритематозных) формах острых тонзиллитов, фарингитов ведущими возбудителями являются вирусы (риновирус, ротавирус, парагрипп, аденовирус, вирус гриппа А и В, герпетический вирус 6-го типа, вирус Эпштейна -- Барр). Среди бактериальных возбудителей при катаральных формах острого тонзиллита ведущими является b-гемолитический стрептококк групп А, С, G, Arcanobacterium haemoliticum, Yersinia enterocolitica. Катаральные формы тонзиллофарингитов вызывают т. н. внутриклеточные возбудители -- микоплазма (Mycoplasma pneumoniae) и хламидии (Chlamydophila psittaci, Chlamydophila pneumoniae), и их доля не менее 25% в возрастной группе до 5 лет, с подъемом после 13-14 лет [5, 6].

Возбудители специфических инфекций способны вызывать как катаральные формы тонзиллита, фарингита (гонококки, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis), так и смешанные: катарально-пленчатые формы -- возбудитель дифтерии (C. diphteriae), листериллеза (Listeria monocytogenes), возбудитель чумы (Yersinia pestis), туляремии (Francisella tularensis), брюшного тифа (Salmonella typhi).

Антибактериальная терапия острого стрептококкового тонзиллита направлена на эрадикацию БГСА в ротоглотке, что не только ведет к ликвидации симптомов инфекции, но и предупреждает развитие ранних и поздних осложнений.

Garaschenko_Fig_4_.jpg

Учитывая высокую чувствительность БГСА к бета-лактамам, препаратом первого ряда (выбора) для лечения острого стрептококковогоGaraschenko_Fig_5_.jpg тонзиллита являются пенициллин (феноксиметилпенициллин), аминопенициллины, а также I поколение оральных цефалоспоринов. У пациентов с аллергией в анамнезе на бета-лактамы следует применять макролиды или линкосамиды. У детей в стартовой терапии при остром тонзиллите макролиды конкурируют с пенициллинами (поскольку достаточно высока частота присутствия, в т. ч. и атипичных возбудителей). Пенициллин является препаратом выбора при БГСА-тонзиллофарингите на протяжении 50 лет. Он рекомендован Северо-Американской ассоциацией и всеми европейскими ассоциациями в качестве препарата I выбора, т. к. в течение 50 лет БГСА не развил устойчивости и к пенициллинам и не продемонстрировал МПК к пенициллину [9]. Согласно данным Пегас III, БГСА также обладает высокой чувствительностью к макролидам (97%). В обзоре The Cochrane Collaboration (2011) [12] показана практически сравнимая эффективность в терапии как пенициллинов и цефалоспоринов (95%), так и пенициллинов и макролидов (рис. 4). Согласно международному исследованию J.R. Casey, M.E. Pichichero 3-дневный курс терапии стрептококкового тонзиллита азитромицином был сопоставим по бактериологической эффективности с 10-дневным курсом терапии феноксиметилпенициллином, при этом 5-дневный курс азитромицином превышал бактериологическую эффективность терапии феноксиметилпенициллином (рис. 5).

Антибактериальная терапия стрептококкового тонзиллита у детей может быть недостаточно эффективной. Под неэффективностью понимают:

- сохранение клинической симптоматики заболевания более 72 ч после начала антибактериальной терапии;

- выделение БГСА по окончании курса лечения антибиотиками.

Неудачи наиболее часто отмечаются у детей, получавших феноксиметилпенициллин, что может быть обусловлено:

- недостаточной комплаентностью пациентов в соблюдении предписанной схемы терапии (преждевременное прекращение приема препарата, уменьшение суточной дозы и т. п.); в подобных ситуациях показано однократное введение бензатин бензилпенициллина;

- наличием в ротоглотке ко-патогенов, вырабатывающих бета-лактамазы, например при обострении хронического тонзиллита; в таких случаях рекомендуется курс лечения амоксициллином/клавуланатом, оральными цефалоспоринами II--III поколений (цефуроксим ацетат, цефиксим, цефтриаксон и др.) или макролидами с учетом атипичных возбудителей;

-  внутриклеточное расположение БГСА, S. aureus;

-  повторное инфицирование от членов семьи;

-  недостаточное проникновение антибиотиков в ткань миндалин (бета-лактамы);

-  использование контаминированных зубных щеток;

-  передача БГСА от домашних животных (кошки, собаки) [18].

Существует еще одна проблема в лечении рецидивирующих тонзиллофарингитов (РТ). Как известно, именно рецидивирующие тонзиллофарингиты и их осложнения в виде паратонзиллярных абсцессов (ПТА) являются показанием к тонзилэктомии при неэффективности стандартных курсов антибактериальной терапии (амоксициллин/клавуланат). В одном из исследований по изучению ткани удаленных небных миндалин у 130 пациентов с рецидивирующим тонзиллофарингитом (РТ) и 124 пациентов с ПТА лидирующим выделенным патогеном при РТ (57,7%) являлся S. aureus и S. pyogenes при ПТА выделен только у 20,2%. При этом все штаммы S. aureus, выделенные из миндалин при РТ, располагались внутри клеток, 87% штаммов S. aureus были инвазивными. Данный фактор защищал S. aureus как от действия антибиотиков, так и от иммунного ответа макроорганизма [16]. Еще одно важное исследование S. Esposito с соавт. (2008) [6] указывало на неэффективность выбираемых врачами 3--4 курсов антибактериальной терапии при РТ, что побудило у 59 пациентов выполнить тонзилэктомию. При этом использовались постоянно бета-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины), в то же время у 52,5% инфекции были вызваны M. pneum., Cl. pneum. или их комбинацией -- соответственно у 5,3 и 6,8%.

У детей с длительным ангинозным анамнезом, рецидивирующими тонзиллитами, протекающими как обострение хронического тонзиллита, клиническая картина соответствует именно эритематозно-катаральной форме тонзиллита. Но в отличие от острых тонзиллитов среди бактериальных возбудителей доля БГСА снижается с 30--40 до 8--19%, группа же стрептококков С, G, D составила, по нашим данным, 5--20%, при этом у 24% детей выделены S. aureus, у 17% -- H. influenzae, у 17--36% -- S. pneumoniae, у 3% -- M. catarrhalis; ассоциации возбудителей при обострении хронического тонзиллита встречались в 97% случаев [1, 14]. От 40 до 95% данных возбудителей вырабатывают b-лактамазы, разрушающие феноксиметилпенициллин, амоксициллин и цефалоспорины I генерации, при выборе антибиотика помогает анализ длительности ангинозного анамнеза. Наряду с защищенными пенициллинами, в терапии рецидивирующего тонзиллита часто и длительно используют другие антибиотики -- макролиды, цефалоспорины. Кроме того, в носоглотке у детей ко-патогенная микрофлора, вырабатывающая b-лактамазы, приводит к тому, что у 30% пациентов не наступает эрадикация БГСА после пенициллинотерапии.

В этих случаях ангину как обострение хронического тонзиллита у детей следует лечить защищенными аминопенициллинами (амоксациллин/ клавуланат) не менее 10--14 дней. При этом вновь встает вопрос о возможности развития нежелательных проявлений со стороны ЖКТ. Поэтому у детей, особенно младшего возраста, необходимо придерживаться лекарственных форм с улучшенной переносимостью и высокой биодоступностью, улучшенными параметрами фармакокинетики клавулановой кислоты. Особое внимание к макролидам как препаратам, конкурирующим с защищенными аминопенициллинами, в последние годы связано с данными о том, что рецидивирующий тонзиллофарингит вызывается S. aureus (57,7%).

Показания к назначению макролидов при острых тонзиллофарингитах следующие:

1. Аллергия к бета-лактамам.

2. Подозрение на дифтерию у больных с пленчатой ангиной для стартовой эмпирической антибиотикотерапии.

3. Рецидивирующий тонзиллит с хронической лимфаденопатией (подозрение или подтверждение наличия атипичных возбудителей -- Mycoplasma pneumoniae, Clamydophila pneumoniae).

4. Необходимость назначения антибиотика при неверифицированных пленчатых ангинах, когда назначение других антибиотиков потенциально опасно (мононуклеоз, лейкоз, агранулоцитоз).

5.  Рецидивирующие тонзиллофарингиты, ассоциированные с S. aureus [20]

По частоте применения антибиотиков макролиды занимают 3-е место, но в терапии тонзиллофарингитов конкурируют с пенициллинами. Это обусловлено их высокой степенью накопления в лимфоидной ткани (рис. 6). Макролиды (азитромицин) отличает высокий комплаенс, так как 5-дневный курс лечения азитромицином в дозе 12 мг/кг/сут может превосходить 10-дневный курс лечения пенициллинами [19]. Для достижения такого клинического и бактериологического эффекта потребовалось увеличение курсовых доз 15-членных макролидов в 2 раза [15], при этом побочных эффектов не отмечалось (рис. 7). Необходимо отметить тот факт, что резистентность БГСА к макролидам в РФ не превышает 10% [24]. Однако для обеспечения повсеместной эффективности рекомендуется для макролидов с коротким курсом лечения (азитромицин, СумамедÒ), при терапии острого стрептококкового тонзиллофарингита назначать курсовую дозу для детей 60 мг/кг (20 мг/кг/сут в течение 3 дней) или 12 г/кг/сут в течение 5 дней.

Garaschenko_Fig_6_7_.jpg

Макролиды, безусловно, являются препаратами первого выбора при острых тонзиллолфарингитах, вызванных атипичными внутриклеточными респираторными возбудителями. Необходимо отметить, что 10-дневная терапия макролидами не вызывала нежелательных явлений у 93,9% детей, пролеченных джозамицином [17].

Достоинство макролидов в том, что они не вызывают дисбиотических изменений в ЖКТ, т. к. неактивны по отношению к нормальной микрофлоре кишечника. Более того, макролиды могут быть использованы в случае проблем с ЖКТ, связанных с Cl. difficile.

У азитромицина, по данным Lee C.E. с соавт. (2000), отмечен наименьший риск аллергических реакций среди антибиотиков, применяемых в амбулаторной практике (рис. 8) [20].

Garaschenko_Fig_8_.jpg

В терапии тонзиллофарингитов макролиды привлекают их способностью повышать иммунологическую активность. Кроме того, макролиды в концентрациях ниже МПК ингибируют продукцию альгината и, как следствие этого, снижают образование биопленок, возвращая бактерии в планктонное состояние, делая возбудителя доступным воздействию антибиотиков (Kobayashi H. Am. J. Med., 1995, 99 (Suppl. 6A), P. 26S-30S) [23].

Высокие внутриклеточные концентрации азитромицина, внеклеточные достаточные дозы решают в определенной степени проблемы, связанные как с в/клеточными атипичными возбудителями, так и в/клеточным расположением S. aureus, БГСА, т. е. теми факторами, которые способствуют рецидивирующему течению тонзиллофарингита. Дополнительные антимикотические эффекты макролидов снижают риск возникновения кандидамикозов глотки, нередко приходящих на смену острому тонзиллофарингиту после 10-дневного курса лечения пенициллинами.

Для проведения рациональной антибиотикотерапии необходим всесторонний анализ каждого случая тонзиллита. При этом принимают во внимание ряд факторов:

1. Адекватная трактовка причин острого тонзиллита -- первичный (банальный) или вторичный тонзиллит (симптомокомплекс тонзиллофарингита при специфических острых и хронических инфекциях).

2. Определение ведущего этиологического фактора тонзиллита (вирусы, бактерии, грибы, атипичные возбудители, смешанная вирусно-бактериальная флора).

3. Для банального тонзиллита -- эпидемические, клинические, бактериологические (экспресс-тест) признаки острого или рецидивирующего стрептококкового тонзиллита.

4.  При стрептококковом тонзиллите выбор стартового антибиотика с анализом предыдущей антибиотикотерапии и эффективности лечения рецидивирующего тонзиллита.

5.  Выбор антибиотика с учетом возможной непереносимости, а также взаимодействия с другими лекарственными препаратами (антигистаминные, противогрибковые и др.).

6.   Определение оптимальной разовой, суточной и курсовой дозы антибиотика.

7.    Анализ недостаточной эффективности выбранного антибактериального препарата с переходом на другие антибиотики с учетом присутствия специфических возбудителей (Mycoplasma pneumoniae, Clamydophila pneumoniae, анаэробы, спирохеты, грибы и т. д.).

Таким образом, те многие проблемы, которые стали отмечаться в последнее время при лечении острых стрептококковых тонзиллофарингитов, -- наличие внутриклеточных инвазивных возбудителей (БГСА, S. Aureus), нарастание доли атипичных возбудителей в этиологии тонзиллофарингитов у детей, проблема биопленок при рецидивирующих тонзиллофарингитах и аденоидитах на фоне общей тенденции к иммуносупрессивным состояниям у детей и высокая частота дисбиотических преморбидных изменений в ЖКТ у длительно и часто болеющих детей, -- вновь повышают интерес к макролидам в терапии заболеваний лимфоглоточного кольца. Задача чрезвычайно важная -- постараться сохранить эту уникальную группу антибиотиков для педиатрической практики. Для этого требуется чрезвычайная ответственность врача при назначении антибактериального препарата с учетом его необходимости и клинической обоснованности.

Литература

1.            Гаращенко Т.И., Бойкова Н.Э. Острые стрептококковые тонзиллиты у детей и рациональная антибиотикотерапия. Детская оторинолар., 2013, 4; 2014, 1:20-25.
2.            Крюков А.И., Хамзалиева Р.Б., Захарова А.Ф., Изотова Г.Н. Показатели заболеваемости и качество оказания амбулаторной помощи ЛОР-больным с патологией уха и ВДП в Москве. Прилож. Рос. оторинолар. 2008, 1: 117-120.
3.            Гаращенко Т.И., Страчунский Л.С. Антибактериальная терапия ЛОР-заболеваний в детском возрасте. Детская оториноларингология. М.: Медицина, 2005, 2: 275-285.
4.            Carapetis JR, Steer AC et al. The global burden of group A streptococcus disease. Lancet. Infect. Dis. 2005, 5: 685-694.
5.            Esposito S, Blasi F, Bosis S et al. Aetiology of acute pharyngitis: the role of atypical bacteria. J. Med. Microbiol. 2004, 53: 645-651.
6.            Esposito S et al. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2008, 27(12): 1233-7.
7.            Zaoutis T, Attia M, Gross R, Klein J. The role of group C and group G streptococci in acute pharyngitis in children. Clin. Microbiol. Infect. 2004, 10(1): 37-40.
8.            Helder NA. Gonococcal infections. Pediatr. Rev. 2008, 29(7): 228-234.
9.            Linder JA et al. JAMA. 2005, 294, 18: 2315-2322.
10.         McIsaac WJ, Kellner JD, Aufricht P, Vanjaki A, Low DE. Empirical validation of guidelines for the management of pharyngitis in children and adults. JAMA. 2004, 291(3): 1587-1595.
11.         Барлетт Дж. Инфекции дыхательных путей. М.: Бином, 2000.
12.         Van Driel ML, De Sutter et al. Different antibiotic treatments for group A streptococcal pharyngitis (Review). Evid-Based Clin Health. 2011, 7, 1: 16-81.
13.         Shaikh N, Martin JM, Casey JR, Pichichero ME et al. Development of a patient-reported outcome measure for children with streptococcal pharyngitis. Pediatrics.2009, 124 (4): 557-563.
14.         Гаращенко Т.И., Володарская В.Г. Бактериальные лизаты для местного применения в профилактике и лечении хронического тонзиллита у детей. Вопросы соврем. педиатрии. 2006, 5(5): 81-85.
15.         Козлов Р.С. Клиническая микробиология. Антимикробная химиотерапия. 2006, 8(1): 33-47.
16.         Zoorob R, Sidani MA, Fremont RD, Kihlberg C. Antibiotic use in acute upper respiratory tract infections. Am Fam Physician. 2012, 1, 86(9): 817-22.
17.         Кречиков В.А., Муравьев А.Н. Сравнительная клиническая и микробиологическая эффективность 7 и 10 дневных курсов новой лекарственной формы джозамицина при лечении острого стрептококкового тонзиллофарингита у детей и подростков. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2011, 13, 3: 241.
18.         Pichichero ME, Casey JR. Systematic review of factors contributing to penicillin treatment failure in Streptococcus pyogenes pharyngitis. Otolaryngol Head Neck Surg. 2007, 137(6): 851-857.
19.         Casey JR, Pichichero ME. Metaanalysis of short course antibiotic treatment for group a streptococcal tonsillopharyngitis. Pediatr Infect Dis J. 2005 Oct, 24(10): 909-17.
20.         Lee CE, Zembower TR, Fotis MA et al. The incidence of antimicrobial allegries in hospitalized patients: implications regarding prescribing patterns and emerging bacterial resistance. Arch. Intern. Med., 2000, 100 (18): 2819-22.
21.         Normann E, Gnarpe J, Nääs J et al. Chlamydia pneumoniae in children undergoing adenoidectomy. Acta Paediatr. 2001 Feb, 90(2): 126-9.
22.         Zalesska-Krecicka M, Choroszy-Król I, Skrzypek A et al. Chlamydia pneumoniae occurrence in children with adenoid vegetations]. Otolaryngol Pol. 2006, 60(6):859-64.
23.         Kobayashi H. Biofilm disease: its clinical manifestation and therapeutic possibilities of macrolides. Am J Med. 1995 Dec 29;99(6A): 26-30.
24. Азовскова О.В. и соав. Клиническая микробиология антимикробной химиотерапии, 2012, 14(4): 309-22.


Источник: Медицинский совет, № 1, 2015





Последние статьи