Tерапия бактериальных осложнений при инфекционном мононуклеозе у детей в амбулаторных условиях


Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

Tерапия бактериальных осложнений при инфекционном мононуклеозе у детей в амбулаторных условиях

 7471

Tерапия бактериальных осложнений при инфекционном   мононуклеозе у детей в амбулаторных условиях

Т.М. ЧЕРНОВА 1, С.Л. БАННОВА 1,2, А.Н. РЯБОВА 3, Е.Н. ДЯЧЕНКО 3, С.К. РУБЦОВА 3

1 Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский  университет
2 Консультативно-диагностический центр -- Клиника СПбГПМУ
3 Детское поликлиническое отделение №41, Санкт-Петербург


Выбор антибактериального препарата при гнойных осложнениях инфекционного мононуклеоза у детей в амбулаторных условиях ограничен необходимостью перорального способа введения. Проведенное клиническое наблюдение показало, что антибактериальная терапия препаратом Сумамед® сопоставима по эффективности с цефалексином, но имеет более высокий профиль безопасности. Широкий спектр антимикробного действия препарата Сумамед®, наименьшая кратность введения и длительность курса могут повышать приверженность пациентов к антибактериальной терапии.
 
 
Несмотря на то что в основе патогенеза инфекционного мононуклеоза лежит поражение лимфоидной ткани, немаловажную роль в течении заболевания играет вторичная инфекция. Повреждение и десквамация эпителиальных клеток нёбных и носоглоточной миндалин при проникновении вируса Эпштейна -- Барр создают благоприятные условия для реактивации эндогенной бактериальной и грибковой флоры и развития осложнений (тонзиллит, аденоидит, риносинусит).

Воспалительный процесс нёбных миндалин вначале имеет катаральный или фолликулярный характер. С 3--4-го дня заболевания в лакунах появляется воспалительный экссудат (лакунарный тонзиллит). Очень часто при инфекционном мононуклеозе у детей на нёбных миндалинах появляются различной величины и характера налеты, которые могут иметь частично фибринозный характер. Острый тонзиллит характеризуется длительным течением (до 7--14 дней) [1, 2].

В проведенном в Санкт-Петербурге (2010 г.) исследовании было показано, что гнойный процесс на миндалинах при инфекционном мононуклеозе у госпитализированных детей, как правило, обусловлен наслоением транзиторной (патогенной) микрофлоры: пиогенных стрептококков (23%), синегнойной палочки (15%), золотистого стафилококка (13%), реже высеваются клебсиелла (6%) и пневмококк (5%). В то же время достаточно часто в роли этиологического фактора выступают условно-патогенные микроорганизмы -- дрожжеподобные грибы (18%) и гемофильная палочка (17%), количество которых возрастает до патогенных значений в результате дисбиотических изменений на фоне Эпштейна -- Барр вирусной инфекции. В 10% случаев причиной острого тонзиллита при инфекционном мононуклеозе являются бактериальные и бактериально-грибковые ассоциации [2].

Уже в ранние сроки инфекционного мононуклеоза отечная и инфильтрированная носоглоточная миндалина создает препятствие в просвете хоан, что приводит к затруднению прохождения воздушной струи через носовые ходы. Снижение воздушного потока и нарушение мукоцилиарного транспорта при аденоидите способствует застою секрета в задних отделах полости носа. В этих условиях значительно возрастает вероятность развития острого гнойного риносинусита [3].

Антибактериальная терапия не влияет на течение Эпштейна -- Барр вирусной инфекции и показана только при наличии гнойных осложнений. В амбулаторных условиях выбор препарата в большинстве случаев проводится эмпирически с учетом сведений о ведущих патогенах, их чувствительности к антибиотикам, способности лекарственного средства создавать адекватные концентрации в очаге инфекции. Кроме того, в большинстве случаев для лечения на дому используются пероральные антибиотики.

В качестве стандарта лечения инфекций верхних дыхательных путей у амбулаторных детей рекомендуются аминопенициллины, высоко эффективные в отношении основных возбудителей -- Streptococcus pyogenes, Streptococcus рneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella сatarrhalis (включая штаммы, продуцирующие b-лактамазы) [4, 5]. В то же время при инфекционном мононуклеозе они могут инициировать развитие иммунокомплексного васкулита [6]. Так называемая ампициллиновая сыпь, описанная в литературе еще в 1960-х гг., возникает у 75--100% больных обычно через 5--10 дней от начала терапии ампициллином. При этом состояние ребенка может значительно ухудшаться, что требует госпитализации, а в ряде случаев назначения глюкокортикоидных гормонов [2, 7, 8].

Согласно данным Chovel-Sella А. et al. (2013), на фоне применения амоксициллина, полученного путем химической модификации 6-аминопенициллиновой кислоты на основе структуры ампициллина, у детей с инфекционным мононуклеозом экзантема наблюдается значительно реже (29,5% случаев) [9]. Однако в инструкции к препарату инфекционный мононуклеоз указан как противопоказание [10]. Поэтому в домашних условиях при осложненной Эпштейна -- Барр вирусной инфекции средством выбора являются антибиотики из группы макролидов или цефалоспоринов.

В последние годы вновь возросло внимание педиатров к макролидным антибиотикам. В литературе появились новые данные о роли атипичной патогенной микрофлоры (микоплазмы, хламидии) и золотистого стафилококка в инфекционной патологии лимфоглоточного кольца у детей, в отношении которых активны макролиды [11, 12]. Кроме того, появились сведения о наличии противовоспалительного и иммуномодулирующего эффекта макролидов, их способности разрушать структуру биопленок [13].

В отличие от других представителей группы, азитромицин при приеме внутрь характеризуется хорошей биодоступностью (38%) и способностью к созданию высоких длительно сохраняющихся концентраций в тканях (особенно нёбных и носоглоточной миндалин). Препарат в существенно большем количестве накапливается внутриклеточно, благодаря чему его концентрации во многих тканях организма намного превышают МПК для большинства бактериальных патогенов и обеспечивают бактерицидный эффект в отношении внутриклеточных возбудителей [14]. Кроме того, среди всех макролидов азитромицин проявляет максимальную активность в отношении Haemophilus influenzae, включая штаммы, продуцирующие b-лактамазы [15]. С помощью фагоцитов препарат в большом количестве транспортируется в очаг воспаления, где происходит постепенное его высвобождение. Эффективная концентрация азитромицина в тканях сохраняется в течение 5--7 дней после последнего приема, что дает основание применять его при большинстве инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов у детей один раз в сутки в виде коротких курсов (3--5 дней) в суммарной дозе от 30 до 60 мг/кг [16].

В России оригинальный препарат азитромицина зарегистрирован под названием Сумамед®. При инфекциях верхних дыхательных путей препарат назначается 1 раз в сутки детям старше 6 мес. в виде суспензии для приема внутрь, детям старше 3 лет в виде суспензии и таблеток, детям старше 12 лет с массой тела свыше 45 кг -- в виде таблеток и капсул [17].

Поскольку все данные об эффективности и безопасности азитромицина получены при исследовании оригинального препарата, именно он использовался в клиническом наблюдении по сравнению с различными видами антибактериальной терапии бактериальных осложнений при инфекционном мононуклеозе у детей.

Цель исследования -- изучить современные особенности микробного пейзажа слизистой оболочки зева и сравнить эффективность азитромицина и цефалексина при лечении детей с острым инфекционным мононуклеозом в амбулаторных условиях.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В открытом рандомизированном проспективном клиническом наблюдении в параллельных группах приняли участие 65 амбулаторных пациентов (31 мальчик и 34 девочки) в возрасте от 3 до 16 лет (в среднем 6,6 ± 4,18 лет) с диагнозом «Инфекционный мононуклеоз Эпштейна -- Барр вирусной этиологии». Диагноз устанавливали на основании характерных клинических проявлений (лихорадка, симптомы интоксикации, острый тонзиллит, острый аденоидит, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия) и лабораторных данных (наличие IgM к вирусу Эпштейна -- Барр в венозной крови).

Критериями включения пациентов в исследование являлись: температура тела ≥37,5 °С; наличие симптомов интоксикации (головная боль, недомогание, снижение аппетита и т. д.); жалобы на боль в горле, затруднение носового дыхания, «храпящее» дыхание, увеличение размеров шейных лимфатических узлов; отсутствие антибактериальной терапии до включения пациента в наблюдение; способность пациента/родителей адекватно оценивать состояние и выраженность симптомов.

К критериям исключения относились: развитие осложнений, непереносимость препарата, отказ пациента или родителей от дальнейшего участия в наблюдении, развитие нежелательных явлений.

Все пациенты получали стандартную терапию, которая включала препараты человеческого рекомбинантного интерферона-альфа-2b, антибактериальные средства, промывание слизистых зева и полости носа физиологическим раствором поваренной соли или морской воды, топические деконгестанты. По показаниям назначались жаропонижающие (парацетамол, ибупрофен), гепатопротекторы растительного происхождения.

Методом случайной выборки были сформированы 2 группы наблюдения. Пациенты 1-й группы (42 человека) в качестве антибактериального препарата получали препарат Сумамед® в зависимости от возраста виде суспензии (10 мг/кг массы тела в сутки 3 дня или 10 мг/кг массы тела в первый день и 5 мг/кг массы тела в последующие 4 дня) или капсул (500 мг) однократно в течение 3 дней или 500 мг в первый день и 250 мг в последующие 4 дня. Пациентам 2-й группы (23 человека) назначался цефалексин в суточной дозе 25--50 мг/кг массы тела в сутки, разделенной на 3 приема. Длительность антибактериальной терапии составила 7 дней.

Обе группы сформированы однородно по возрасту (средний возраст -- 6,4 ± 4,68 лет и 6,7 ± 4,52 лет в 1-й и 2-й группах соответственно), полу (20 мальчиков и 23 девочки в 1-й группе и 11 мальчиков и 12 девочек во 2-й группе) и начальным клиническим проявлениям, что допускает проведение сравнительной оценки результатов наблюдения и определения достоверности результатов. Размер выборки был достаточным для формирования выводов.

Осмотр проводился ежедневно до окончания курса антибактериальной терапии и включал: сбор и анализ анамнеза болезни, субъективную оценку пациентом выраженности симптомов (симптомы интоксикации, боль в горле), объективную оценку врачом наличия и выраженности симптомов (фарингоскопия, характер выделений из носовых ходов). Выраженность симптомов оценивали по 4-балльной шкале, где: 0 -- отсутствие симптома, 1 -- слабая выраженность симптома, 2 -- умеренная выраженность симптома, 3 -- сильная выраженность симптома. Все результаты фиксировали в индивидуальной регистрационной карте (ИРК).

Эффективность терапии определяли по срокам уменьшения выраженности и полного исчезновения изучаемых клинических проявлений, наличия и тяжести осложнений инфекционного мононуклеоза. Критериями оценки эффективности являлись: выздоровление -- полное исчезновение симптомов заболевания, улучшение -- значительное уменьшение выраженности клинических симптомов заболевания, отсутствие эффекта -- отсутствие положительной динамики, прогрессирование симптомов заболевания.          
 
На протяжении всего наблюдения проводился мониторинг нежелательных явлений, при возникновении которых применение препаратов могло быть прекращено.

Статистическая обработка результатов проведена на персональном компьютере с помощью программы Microsoft Excel 2010. Для параметрических переменных определяли среднее значение показателя по группе пациентов (М), стандартного отклонения (s). Различие средних величин считалось достоверным при уровне значимости p < 0,05, соответствующим достоверной вероятности 0,95 и более.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Причиной обращения в поликлинику у всех больных явились повышение температуры тела до 37,5--39,9 0С (в среднем 38,7 ± 0,78 0С), наличие симптомов интоксикации (общее недомогание, снижение аппетита, головная боль), увеличение шейных лимфатических узлов до 3--4 см. На затруднение носового дыхания жаловались 95,4% больных, «храпящее» дыхание наблюдалось в 81,5% случаев, боль в горле отмечалась у 52,3% детей, пастозность век/лица -- у 29,2%. При фарингоскопии у всех пациентов выявлялись яркая гиперемия слизистой оболочки зева, увеличение нёбных миндалин II--III степени (в т. ч. у 43,3% за счет отека, в 38,5% случаев с разрыхлением слизистой оболочки), гнойный выпот в лакунах или наложения на миндалинах фибринозного характера.

При первичном осмотре частота и выраженность начальных клинических проявлений инфекционного мононуклеоза статистически не различалась в обеих группах (табл. 1). Так, выраженность боли в горле на момент обращения пациенты обеих групп оценивали в среднем на 3,8 ± 0,78 балла и 3,9 ± 0,86 балла соответственно, затруднение носового дыхания -- на 4,1 ± 0,96 балла и 4,2 ± 0,85 балла соответственно. Аналогичные результаты были получены при фарингоскопии: выраженность гиперемии составила в среднем 4,9 ± 0,30 балла и 4,8 ± 0,46 балла, а небные миндалины были увеличены до 2,4 ± 0,40 степени и 2,3 ± 0,53 степени соответственно (р > 0,05). Гнойный выпот в лакунах с одинаковой частотой наблюдался в обеих группах (80,9 и 86,6% соответственно), в остальных случаях -- фибринозные наложения на поверхности миндалин. Таким образом, на момент обращения группы были сопоставимы не только по основным демографическим, но и по клиническим признакам.

      Таблица 1. Частота (%) и выраженность (баллы, М±s) начальных клинических
          проявлений инфекционного мононуклеоза в наблюдаемых группах
  Симптомы   Сумамед®   Цефалексин
  Температура тела          100%               
    38,7 ± 0,79
          100        
     38,8 ± 0,94
  Симптомы интоксикации
         100%
         100%
  Боль в горле          57,1%
      3,8 ± 0,78
         52,2%
      3,9 ± 0, 86
  Затруднение носового дыхания
          100%
       4,1 ± 0,96
        100%
       4,2 ± 0,85
«Храпящее» дыхание             100%         100%
  Гиперемия зева           100%  
      4,9 ± 0,30
         100%
     4,8 ± 0,46
  Увеличение размеров нёбных
Миндалин
           100%   
       2,4 ± 0,40
         100%
      2,3 ± 0,53
  «Разрыхленность» миндалин
           33,3% 
         30,4%
  Гнойный выпот в лакунах (фибринозные наложения)
          80,9%
         (19,1%)
        86,6%
      (13,4%)

Уже при повторном осмотре через сутки от начала антибактериальной терапии у детей обеих групп наблюдалось снижение температуры тела (в среднем до 37,9 ± 0,62 0С в 1-й группе и 38,0 ± 0,74 0С во 2-й группе), уменьшение выраженности симптомов интоксикации, практически в 2 раза уменьшилась выраженность боли в горле (до 1,9 ± 0,61 балла в 1-й группе и 1,8 ± 0,55 балла во 2-й группе).

В дальнейшем у всех больных отмечалась отчетливая положительная динамика: уменьшение симптомов интоксикации и болевого синдрома в горле, значительное улучшение носового дыхания и фарингоскопической картины. Так, уже через 5--6 дней от начала антибактериальной терапии у всех пациентов отсутствовали жалобы на боль в горле, к 7--8-му дню наблюдения во всех случаях завершилось очищение от гнойного выпота (фибринозных наложений) и восстановление слизистой оболочки нёбных миндалин, к 10—14-му дню наблюдения полностью нормализовался цвет слизистых зева.

Анализ динамики клинических проявлений показал, что продолжительность основных симптомов инфекционного мононуклеоза и фарингоскопических признаков воспалительного процесса в зеве достоверно не зависели от применяемого антибактериального препарата (табл. 2).

     Таблица 2. Средняя продолжительность симптомов инфекционного мононуклеоза в
           наблюдаемых группах (дни, М±s)
  Симптомы     Сумамед   Цефалексин
  Лихорадка
  3,1 ± 1,50   4,9 ± 2,21
  Симптомы интоксикации   3,4 ± 1,45   5,4 ± 2,50
  Боль в горле   3,9 ± 1,76   4,6 ± 1,97
  Затруднение носового дыхания   7,4 ± 2,52   7,6 ± 2,81
  «Храпящее» дыхание   6,4 ± 2,21   6,8 ± 2,38
  Гиперемия зева   10,6 ± 2,48   11,0 ± 2,70
  Увеличение миндалин
  8,4 ± 2,19   8,2 ± 2,00
  Разрыхленность миндалин   3,2 ± 0,89   4,8 ±1,21
 Гнойный выпот в лакунах  
(фибринозные наложения)
  4,9 ± 1,29   5,3 ± 1,77
  - Р > 0,05    

Среди наблюдаемых нами детей с инфекционным мононуклеозом, получавших системные антибиотики с широким спектром антимикробного действия, ни в одном случае не отмечалось бактериальной суперинфекции со стороны слизистых оболочек носовых ходов и придаточных пазух.

Анализ результатов бактериологического исследования отделяемого со слизистой оболочки нёбных миндалин и задней стенки глотки до начала антибактериальной терапии показал, что в настоящее время произошли изменения этиологической структуры острых гнойных тонзиллитов, осложняющих течение Эпштейна -- Барр вирусной инфекции. На современном этапе наиболее частым возбудителем являлся Staphylococcus aureus (32%), который высевался в патогенных значениях (105--108 КОЕ/мл), реже выявлялся Streptococcus pneumoniae (18%), тогда как Streptococcus рyogenes (4%) и Haemophylus influenzae (3%) не относились к причинно-значимым патогенам (рис. 1). Высокая частота выявления дрожжеподобных грибов (18%), возможно, обусловлена иммуносупрессивным действием вируса Эпштейна -- Барр.

Chernova_1_.jpg

  При повторном обследовании, проведенном через 10 дней от начала антибиотикотерапии, у всех пациентов наблюдалась полная санация слизистых зева от патогенных возбудителей, у 20% обследованных детей обнаружена условно-патогенная флора: Streptococcus viridans, Staphylococcus еpidermidis, непатогенные нейссерии и Staphylococcus аureus, степень обсемененности которым снизилась до условно-патогенных значений (102--103 КОЕ/мл).

Мониторинг нежелательных явлений показал, что на фоне терапии цефалексином у 2 детей (8,7%) отмечался кашицеобразный стул, у 1 ребенка (4,3%) на 7-й день от начала лечения появилась необильная пятнисто-папуллезная сыпь, которая быстро купировалась после приема антигистаминных средств. В то же время в группе детей, получавших препарат Сумамед®, нежелательных явлений не выявлено.

Хорошая переносимость в совокупности с выраженным клиническим эффектом и удобством применения (один раз в сутки, короткий курс) объясняют высокую комплаентность препарата Сумамед®.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, проведенное клиническое наблюдение показало, что в настоящее время произошли изменения в этиологической структуре гнойных тонзиллитов, осложняющих течение Эпштейна -- Барр вирусной инфекции: доминирующими патогенами являются золотистый стафилококк и пневмококк, тогда как пиогенные стрептококки и гемофильная палочка не являются значимыми причинами бактериальных процессов в зеве у детей с инфекционным мононуклеозом.

Продолжительность основных симптомов инфекционного мононуклеоза и фарингоскопических признаков воспалительного процесса в зеве достоверно не отличаются при терапии азитромицином (Сумамед®) и цефалексином. Поэтому при прочих равных условиях для лечения в амбулаторных условиях рационально использовать Сумамед®, который, в отличие от цефалоспоринов, не только имеет меньшую кратность и длительность применения, но и активен в отношении внутриклеточных возбудителей (микоплазм и хламидий).

Полученные результаты позволяют рекомендовать препарат Сумамед® для лечения бактериальных осложнений при инфекционном мононуклеозе у детей. Применение препарата с широким спектром действия и высоким профилем безопасности позволяет повысить приверженность пациентов к терапии в амбулаторных условиях.


ЛИТЕРАТУРА

1.    Тимченко В.Н., Чернова Т.М., Шустова Е.В. и др. Особенности инфекционного мононуклеоза у детей. Материалы I конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». М., 2002. С. 192.
2.    Баннова С.Л. Возрастные клинико-иммунологические аспекты инфекционного мононуклеоза Эпштейна-Барр вирусной этиологии на современном этапе. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. СПб., 2010.
3.    Карпова Е.П., Тулупов Д.А. Хронический аденоидит у детей. Пособие для врачей М., 2009.
4.    Страчунский Л.С., Каманин Е.И. Антибактериальная терапия инфекций в оториноларингологии. РМЖ, 1998, 6 (11): 684-693.
5. Жаркова Л.П., Козлова Т.Д. Амоксициллин в лечении внебольничных инфекций детского возраста: оправданный выбор врача-педиатра. Фарматека, 2007, 14: 23-27.
6. McKenzie H, Parratt D, Whiter RG. IgM and IgG antibody levels to ampicillin in patients with infectious mononucleosis. Clin. exp. Immunol., 1976, 26 (2): 214-21.
7. Patel BM. Skin rash with infectious mononucleosis and ampicillin. Pediatrics, 1967, 40 (5): 910-11.
8.    Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной терапии. Смоленск, 2007.
9.    Chovel-Sella А, Ben Tov А, Lahav Е et al. Incidence of rash ater amoxicillin treatment in children with infectious mononucleosis. Pediatrics, 2013, 131 (5): 1424-27.
10. Амоксициллин. Инструкция к применению.
11. Esposito S, Blasi F, Bosis S et al. Аеtiology of acute pharyngitis: the role of atypical bacteria. J. Med. Microbiоl., 2004, 53 (5): 645-51.
12. Чернова Т.М., Баннова С.Л., Охрема Н.М. и др. Микробный пейзаж слизистой зева при инфекционной патологии лимфоглоточного кольца у детей. Материалы ХII конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». М., 2013. С. 76.
13. Солдатский Ю.Л. Острый и хронический тонзиллит у детей: тактика лечения. Участковый педиатр, 2013, 1: 13.
14. Wilms EB, Touw DJ, Heijerman HG. Pharmacokinetics of azithromycin in plasma, blood, polymorphonuclear neutrophils and sputum during long-term therapy in patients with cystic fibrosis. Ther. Drug. Monit., 2006, 28: 219-25.
15. Дронов И.А. Значение азитромицина при инфекциях дыхательных путей и ЛОР-органов у детей в амбулаторных условиях. http://medi.ru/Doc/1475150.htm
16. American Academy of Pediatrics, Subcommittee on Management of Acute Otitis Media. Diagnosis and management of acute otitis media. Pediatrics, 2004, 113 (5): 1451-65.
17. Сумамед®. Инструкция к применению.

Источник: Медицинский совет, № 14, 2014





Последние статьи