Место макролидов в антибактериальной терапии острого неосложненного ларингита

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!
 3640

Место макролидов в антибактериальной терапии острого неосложненного ларингита
С.Г. РОМАНЕНКО, к.м.н., О.Г. ПАВЛИХИН, к.м.н., А.В. ГУРОВ, д.м.н., доцент, Г.Н. ИЗОТОВА, к.б.н., Е.В. ЛЕСОГОРОВА, ГБУЗ «Московский научно-практический Центр оториноларингологии им. Л.И. Свержевского» Департамента здравоохранения г. Москвы


Представлены сведения об этиологии, патогенезе, клинической картине и диагностике острого катарального ларингита. Проведен анализ факторов риска и состава возбудителей острого катарального ларингита, роль атипичных возбудителей инфекций ЛОР-органов. Обосновано проведение антибактериальной терапии, указаны основные антибактериальные препараты и их дозировки, использующиеся для лечения острого катарального ларингита. Сформулированы рекомендации по лечению.



Острый катаральный ларингит (ОКЛ) характеризуется острым воспалением слизистой оболочки гортани, обусловленным ее инфицированием банальной микрофлорой.

Этиология и патогенез

ОКЛ является, как правило, следствием ОРВИ, началом которого служат острые ринофарингиты, а развитием – нисходящее воспаление слизистой оболочки гортани и трахеи. Заболевание чаще встречается у мужчин, подверженных вредным бытовым привычкам (курение, употребление алкоголя) или профессиональным вредностям (горячий сухой воздух, химические аэрозоли, запыленность рабочих мест). Важную роль в провоцировании ОКЛ и активизации условно-патогенной микрофлоры играют сезонные климатические условия (холод, высокая влажность). Вдыхаемый холодный воздух вызывает неблагоприятные местные сосудистые реакции в виде спазма или расширения сосудов гортани, нарушения микроциркуляции, снижения местного иммунитета и, как следствие, активизацию микрофлоры. К эндогенным факторам риска относятся общее ослабление организма при заболеваниях внутренних органов (желудочно-кишечный тракт, почки, эндокринная система), отрицательно влияющих на процессы обмена веществ, алиментарная и витаминная недостаточность.

Важную роль в возникновении ОКЛ играют хронические банальные риниты и риносинуситы, гипертрофические и полипозные риниты, искривления перегородки носа, нарушающие носовое дыхание, а также аденоидиты, хронический тонзиллит и другие хронические заболевания носоглотки и глотки. Существенное значение может иметь постоянное перенапряжение голоса, особенно в неблагоприятных климатических и производственных условиях [1, 4].

При гистологическом исследовании при ОКЛ определяется повреждение слизистой оболочки гортани. Мерцательный эпителий теряет реснички или отторгается, более глубокие слои клеток сохраняются (они служат матриксом для регенерации эпителия). При выраженном воспалительном процессе может происходить метаплазия мерцательного цилиндрического эпителия в плоский. Инфильтрация слизистой оболочки гортани выражена неравномерно, кровеносные сосуды извиты, расширены, переполнены кровью. В некоторых случаях определяются их подэпителиальные разрывы (чаще в области голосовых складок) [5].

Известно, что микрофлора, колонизирующая нестерильные отделы дыхательных путей, в т. ч. в гортани, представлена сапрофитными микроорганизмами, практически никогда не вызывающими заболеваний у человека, и условно–патогенными бактериями, способными при неблагоприятных для макроорганизма условиях вызывать гнойное воспаление. К микроорганизмам, которые являются основными возбудителями ОКЛ в современных условиях, относятся S. pneumoniae и H. influenzae. Кроме того, довольно часто высеваются Moraxella catarrhalis, различные виды стрептококков и стафилококков, значительно реже – представители родов нейссерий, коринебактерий и др. Все более актуальной представляется роль атипичных возбудителей инфекций ЛОР–органов (хламидий, микоплазм и др.), которые, являясь внутриклеточными паразитами, изменяют течение основного заболевания, вызывая воспаление и других тканей организма [6].

Клиническая картина

Заболевание начинается обычно остро, на фоне общего удовлетворительного состояния и, как правило, нормальной или субфебрильной температуры тела. В начале заболевания больные жалуются на ощущение сухости, першения, саднения в горле. Голос становится грубым, постепенно развивается охриплость, иногда вплоть до афонии. Изменения голоса обусловлены воспалительным отеком слизистой оболочки голосовых складок и гортани, повышенным образованием мокроты.

На 2-3-й день заболевания может появляться сухой кашель. Кашель сопровождается скудным отделением вязкой слизистой мокроты, количество которой в дальнейшем может увеличиваться, а характер изменяться – вплоть до гнойной, особенно при присоединении трахеита.

ОКЛ, развивающийся вследствие переохлаждения, перенапряжения голоса или травмы гортани, как правило, протекает без ухудшения общего состояния пациента. Заболевание, возникающее на фоне инфекционного заболевания (ОРВИ, грипп и др.), сопровождается повышением температуры тела до фебрильных цифр и нарушением общего состояния. Также повышение температуры до фебрильных цифр свидетельствует о присоединении воспаления нижних дыхательных путей или о переходе катарального воспаления гортани во флегмонозное.

Продолжительность течения ОКЛ составляет от 5 до 10 дней. При неблагоприятных условиях, например, при нарушении голосового режима, неадекватной терапии и т.п., ОКЛ может перейти в инфильтративный или флегмонозный ларингит, или в хроническую форму.

Диагностика

Диагноз ОКЛ ставится на основе сбора жалоб и анамнеза заболевания, а также ларингоскопической картины. При ограниченной форме эти изменения наблюдаются главным образом на голосовых складках, в межчерпаловидном или подскладочном пространстве. На фоне гиперемированной слизистой оболочки гортани и голосовых складок видны расширенные поверхностные кровеносные сосуды и слизистый или слизисто-гнойный секрет. При диффузной форме ОКЛ определяется сплошная гиперемия и отечность всей слизистой оболочки гортани различной степени выраженности. При фонации наблюдается неполное смыкание голосовых складок – голосовая щель при этом имеет линейную или овальную форму. При ОКЛ, развивающемся на фоне гриппа или ОРВИ, при ларингоскопии видны кровоизлияния в слизистую оболочку гортани от петехиальных до небольших размеров гематом (т. н. геморрагический ларингит).

Появление в гортани фибринозных налетов белого и беловато-желтого цвета служит признаком перехода заболевания в более тяжелую форму – фибринозного ларингита, а возникновение налетов серого или бурого цвета может являться признаком дифтерии.

Дифференциальный диагноз

Следует отличать ОКЛ, возникший на фоне переохлаждения или ОРВИ, от ОКЛ у профессионалов голоса, развившегося на фоне перегрузки голосового аппарата, поскольку тактика лечения будет различной. Для последнего всегда характерны предшествующая началу заболевания чрезмерная голосовая нагрузка и изолированные изменения в гортани, проявляющиеся, как правило, краевой гиперемией свободного края голосовых складок и их гипотонусом, а также гиперемией межчерпаловидного пространства на фоне неизмененной слизистой оболочки других участков гортани.

Дифференциальный диагноз ОКЛ также следует проводить с рожей, сифилитической эритемой, начальной стадией туберкулеза, а также с продромальным периодом при инфекционных заболеваниях (корь, дифтерия). Следует дифференцировать ОКЛ с системными заболеваниями гортани, такими как гранулематоз Вегенера, амилоидоз [4].

Также следует помнить, что ларингоскопическая картина при ОКЛ имеет сходство с изменениями в гортани у женщин во время месячных и при мутации у подростков. Поэтому при постановке диагноза необходимо учитывать данные анамнеза, пол и возраст пациента.

Лечебная тактика

Лечение ОКЛ необходимо начинать с создания лечебно-охранительного режима. Показана щадящая диета с исключением острой, раздражающей пищи, горячих, газированных и спиртных напитков.

При повышении температуры необходимо соблюдать постельный режим. Пациенты – представители голосо-речевых профессий должны освобождаться от работы не только при наличии повышенной температуры, но и при отсутствии признаков интоксикации (нормальная температура, удовлетворительное общее состояние). Во всех случаях ОКЛ назначается голосовой режим. Его длительность определяется в зависимости от степени выраженности воспалительных явлений в гортани.

Помещение, в котором находится больной, должно быть теплым, с хорошей вентиляцией и достаточной влажностью.

При ограниченном воспалительном процессе и отсутствии признаков интоксикации проводится местная антибактериальная, противовоспалительная, а также симптоматическая терапия. Показано использование местных комбинированных препаратов антибактериального и противовоспалительного действия (таблетки для рассасывания или аэрозоли), комплексные противовоспалительные препараты на основе парацетамола. При выраженном болевом синдроме используются НПВС. Рекомендуется обильное теплое питье, сухое тепло на область гортани [2].

При выраженных местных воспалительных явлениях назначаются ингаляции (небулайзерная терапия) с антибактериальными (мирамистин или диоксидин) и противоотечными (кортикостероиды) препаратами. При наличии вязкой мокроты и корок благоприятный эффект дают ингаляции щелочных минеральных вод («Ессентуки №4» или «Ессентуки №17», «Славяновская», «Смирновская»), муколитиков (химопсин, ацетилцистеин) или комбинированных препаратов, сочетающих в себе антибиотик и муколитик. При назначении ингаляций с лекарственными препаратами следует тщательно собирать аллергологический анамнез во избежание развития нежелательных побочных эффектов [3,7].

При отсутствии противопоказаний назначаются физиотерапевтические процедуры, обладающие выраженным противовоспалительным и противоотечным действием (УВЧ, ДДТ на гортань, ларингеальный электрофонофорез) [5].

Тепловые компрессы на область шеи и паровые ингаляции лекарственных препаратов при ОКЛ малоэффективны, а в ряде случаев могут спровоцировать развитие отека гортани с угрозой ее стеноза или гнойных осложнений (флегмонозный ларингит, абсцесс надгортанника).
Если ОКЛ является одним из проявлений ОРВИ, то проводится противовоспалительная и симптоматическая терапия с использованием противовирусных препаратов и иммуномодуляторов [7].

Системная антибактериальная терапия при остром ларингите назначается при отсутствии эффекта от местной антибактериальной и противовоспалительной терапии в течение 4-5 дней, при присоединении гнойной экссудации и воспаления нижних дыхательных путей. При выраженной интоксикации и наличии значительных воспалительных явлений в гортани (диффузном отеке слизистой оболочки гортани, наличии инфильтрации) и регионарного лимфаденита системная антибактериальная терапия показана с первого дня заболевания.

Начальная антибактериальная терапия острого ларингита предусматривает эмпирический подход к назначению антибиотиков, т. к. бактериологическое исследование, позволяющее идентифицировать возбудитель и определить его антибиотикочувствительность, занимает в среднем от 3 до 5 суток. Практика показывает, что нерациональный выбор антибактериальных препаратов приводит не только к неудовлетворительному результату лечения, но и способствует формированию резистентности микрофлоры.

В настоящее время выбор антибактериального препарата, применяемого в амбулаторных условиях, определяется такими параметрами, как высокая эффективность, безопасность, возможность перорального применения, независимость от приема пищи, короткий курс терапии.

Результаты многочисленных клинических испытаний, выполненных за рубежом и в нашей стране, доказали высокую эффективность лечения нетяжелых и среднетяжелых гнойно–воспалительных ЛОР–заболеваний (в т. ч. и острого ларингита) пероральными формами современных антибиотиков. Именно с появлением таких антибактериальных препаратов, по фармакокинетическим параметрам не уступающим инъекционным формам, с биодоступностью, достигающей 80–95%, стала возможной замена травмирующего парентерального пути введения препарата на щадящие формы лечения. Необходимо помнить, что непосредственное влияние на соблюдение режима приема препарата пациентами, а соответственно, и на эффективность лечения, относится кратность приема препаратов в течение дня. Чем выше кратность приема, тем вероятнее нарушение схемы дозирования, и наоборот. Отчасти эту проблему решает разработка препаратов с медленным, ступенчатым высвобождением действующего вещества, которое делает возможным однократное применение лекарственного средства.

В последнее время все больше внимания уделяется группе препаратов, относящихся к макролидам, с учетом перспективы их использования в оториноларингологии. Макролиды представляют собой класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14–членные (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин), 15–членные (азитромицин) и 16–членные (мидекамицин, спирамицин, джозамицин) [6].

Механизм их действия связан с взаимодействием с 23S РНК-компонентом каталитического центра пептидтрансферазы 50S–субъединицы мембраноассоциированных рибосом бактериальных клеток. Связывание макролидов с рибосомами чувствительных клеток приводит к нарушению пептидилтрансферазной активности и ингибированию реакций транслокации и транспептидации, вследствие чего нарушается нормальный процесс синтеза бактериального белка [8].

Чувствительностью к макролидам обладают, таким образом, большинство грамположительных бактерий (среди которых S. aureus, S. pneumoniae и S. pyogenes), отдельные роды (виды) грамотрицательных (среди которых H. influenzae), а также микоплазмы и хламидии. Приобретенная резистентность к макролидам распространена среди бактерий не слишком широко: например, для M. pneumoniae, C. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis она не встречалась в нашей практике и анализе литературы вовсе.

Возможность применения этих препаратов обусловлена активностью в отношении всех вышеперечисленных патогенов, включая атипичных возбудителей, а также тем фактом, что макролиды способны накапливаться в высоких концентрациях в макрофагах, нейтрофилах, лимфоидной ткани. Доказанное потенцирование иммуномодулирующего эффекта (за счет действия на специфические и неспецифические факторы естественной резистентности макроорганизма) делает применение этих препаратов особенно привлекательным в оториноларингологической практике, где вялотекущие гнойно–воспалительные заболевания на фоне местного иммунодефицита встречаются достаточно часто.

Новые макролиды (особенно азитромицин), накапливаясь в клетках ткани, обладают пролонгированным действием, при этом в терапевтических концентрациях оказывают бактерицидное действие. Хорошо распределяясь в организме, макролиды способны преодолевать гистогематологические барьеры (за исключением гематоэнцефалического), значительно превосходя в этом β–лактамные антибиотики.

Макролиды являются одной из самых безопасных групп антимикробных препаратов . Нежелательные реакции при их приеме в целом встречаются крайне редко [9]. Наиболее частыми побочными эффектами являются симптомы со стороны желудочно–кишечного тракта (тошнота, тяжесть в эпигастральной области), которые, как правило, выражены умеренно и быстро проходят при приеме лекарств после еды.

Спектр макролидных препаратов, применяемых в настоящее время в клинической практике, достаточно широк, однако наибольшее значение в современной медицине и, в частности, оториноларингологической практике имеют новые макролиды, среди которых 15–членный препарат – Зитролид (азитромицин). Зитролид выпускается в капсулах по 250 и 500 мг. Дозировка подбирается в зависимости от возраста и веса пациента. Препарат назначается 1 раз в сутки за 1 ч до или через 2 ч после еды. Азитромици́н является полусинтетическим антибиотиком, первым представителем подкласса азалидов, несколько отличающихся по структуре от классических макролидов. Препарат был получен модификацией 14–членных макролидов путем включения атома азота в лактонное кольцо между 9-м и 10-м атомами углерода. Кольцо при этом превращается в 15–членное, хотя и перестает быть лактонным. Данная структурная перестройка обусловливает значительное повышение кислотоустойчивости препарата – в 300 раз по сравнению с эритромицином. Связываясь с 50S–субъединицей рибосом, угнетает пептидтранслоказу на стадии трансляции, подавляет синтез белка, замедляет рост и размножение бактерий, в высоких концентрациях оказывает бактерицидный эффект. При этом действует на вне– и внутриклеточных возбудителей. В тканях Зитролид локализуется преимущественно внутриклеточно, накапливаясь в особенно больших количествах в лизосомах альвеолярных макрофагов, нейтрофилов, моноцитов и фибробластов, причем последние представляют собой наиболее объемное и стабильное депо препарата. По степени накопления в данных клетках азитромицин имеет преимущества перед другими макролидами [6]. Благодаря аккумуляции в фагоцитах, способных активно захватывать препарат из крови, интерстициальной жидкости и фибробластов, препарат селективно распределяется в очаги инфекционного воспаления. Показано, что концентрации антибиотика в очагах инфекции достоверно выше (примерно на 24–36%), чем в здоровых тканях, причем они коррелируют со степенью воспалительного отека. В то же время в зоне гистаминового отека, не сопровождающегося нейтрофильной инфильтрацией, накопления азитромицина не отмечается. Привлекательной является и фармакокинетика препарата. Зитролид создает высокие тканевые концентрации, которые выше таковых в плазме крови. Выведение из организма – в неизмененном виде через желудочно–кишечный тракт, печеночному метаболизму практически не подвергается.

Не создавая высоких концентраций в крови благодаря высокой липофильности, Зитролид хорошо распределяется в организме, проникая во многие органы, ткани и среды. Он накапливается в них в очень больших концентрациях (в десятки–сотни раз превышающих сывороточные уровни) и удерживается в течение длительного времени. Это дает возможность для проведения трехдневного курса терапии, необходимого для создания терапевтических депонированных концентраций препарата в очаге поражения, которые самостоятельно поддерживаются после отмены препарата в течение необходимого для лечения периода времени. Указанные факты позволяют рассматривать Зитролид как препарат выбора для лечения неосложненных форм острого ларингита.


Литература
1.    Бабияк В.И., Говорун М.И., Накатис Я.А. Оториноларингология: Руководство. В 2 т. Т. 2. Питер, СПб, 2009.
2.    Василенко Ю.С. Голос. Фониатрические аспекты. М.: Энергоиздат. – 2002. – С.186-195.
3.    Крюков А.И., Романенко С.Г., Палихин О.Г., Елисеев О.В. Применение ингаляционной терапии при воспалительных заболеваниях гортани. Методические рекомендации. М., 2007 – 19 с.
4.    Оториноларингология. Национальное руководство. Краткое издание / Под ред. В.Т. Пальчуна. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2012. – 656 с.
5.    Пальчун В.Т., Крюков А.И. Оториноларингология: Руководство для врачей. – М.: Медицина, 2001. – 616 с.
6.    Страчунский Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. Антибактериальная терапия. Практ. руководство. – М, 2003 – 42 с.
7.    Романенко С.Г., Павлихин О.Г., Елисеев О.В. Общие принципы терапии заболеваний голосового аппарата Мат-лы V научно-практической конференции «Фармакологические и физические методы лечения в оториноларингологии» 24–25 мая 2007 М., С. 48–49.
8.    Foulds G., Shepard R.M., Johnson R.B. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. — 1990. — Vol. 25, Suppl. A. — P. 73–82.
9.    Синопальников А.И., Андреева И.В. Безопасность макролидных антибиотиков: критический анализ. «Клиническая Медицина». – 2012: – №3 – С. 23–30.





Другие статьи