Современное лекарственное лечение рака молочной железы


Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 29085

Современное лекарственное лечение рака молочной железы
Современное лекарственное лечение рака молочной железы

Безусловные успехи онкологической науки и практики привели к тому, что, несмотря на рост заболеваемости раком молочной железы в странах Европы и в Америке, появилась тенденция к снижению смертности от этого заболевания. Это связано, прежде всего, с широкомасштабным внедрением скриннинговых программ по выявлению раннего рака молочной железы. Кроме того, последнее десятилетие ознаменовалось существенным пересмотром подходов к лечению этого заболевания.

Основы современного лекарственного лечения рака молочной железы были заложены более века назад. В 1896 году George Thomas Beatson впервые для лечения распространенного рака молочной железы применил овариэктимию. Положительный эффект от этого вмешательства отмечался у каждой третьей больной. Этот важный успех был первой весточкой развития современной гормонотерапии рака молочной железы.

Второй важнейший компонент лекарственного лечения рака молочной железы – химиотерапия появилась значительно позднее. Тому немало способствовали испытания газового оружия во времена второй мировой войны. Первые алкилирующие агенты были компонентами газового оружия. С тех пор более 80 цитостатических препаратов были тестированы у больных метастатическим раком молочной железы, 25 из них оказались эффективными и 15 используются в настоящее время в клинической практике. Никакая другая солидная опухоль не обладает чувствительностью к такому широкому спектру противоопухолевых агентов. Причем многие из применяемых при раке молочной железы цитостатиков не обладают перекрестной резистентностью, что позволяет использовать их в комбинации или при смене режима химиотерапии.

И, наконец, современная наука приблизилась к самому перспективному на нынешнем этапе направлению – воздействию на молекулярно-генетические механизмы опухолевого роста. Тому немало способствовали фундаментальные открытия молекулярной биологии (исследование онкогенов и протоонкогенов, трансформирующих факторов роста, механизмов ангионеогенеза в опухоли), которые подготовили формирование нового направления в лечении рака молочной железы – таргентной терапии.

Кроме препаратов, обладающих непосредственной противоопухолевой активностью, в арсенале химиотерапевта имеется целый спектр препаратов, направленных преимущественно на купирование и/или облегчение симтомов метастатического процесса.

По данным B. Fisher et al. (1993), около 30% больных во время выявления первичной опухоли имеют уже клинически определяемые отдаленные метастазы. 30–35% больных имеют уже оккультные микрометастазы (не определяемые современными диагностическими методами), которые в дальнейшей «естественной истории» развития рака молочной железы манифестируют клинически. Таким образом, более 60% больных имеют либо клинически определяемые, либо доклинические метастазы уже в начале первичного лечения. Эти данные позволяют считать недостаточным только локальное лечение (операция, лучевая терапия) практически на всех клинических стадиях и обязательной дополнительную системную терапию.

Для лечения рака молочной железы лекарственные препараты применяются в следующих случаях:

  1. для адъювантной терапии операбельного (раннего) рака молочной железы,
  2. для неоадъювантной терапии,
  3. для лечения распространенного или диссеминированного рака молочной железы.

Адъювантная или дополнительная терапия проводится после выполнения радикальных операций в случае операбельного или раннего рака молочной железы. Она внесла наибольший вклад в улучшение отдаленных результатов лечения, в частности увеличение безрецидивной и общей выживаемости больных раком молочной железы. Необходимость проведения адъювантной терапии у большей части пациентов с операбельным раком молочной железы была доказана целым рядом исследований, показавших, что принципиальная возможность метастазирования появляется уже с началом ангионеогенеза в опухоли. Это имеет место после того, как количество опухолевых клеток превысит 1000, а диаметр опухоли будет 0,5 мм. С этого момента раковые клетки уже могут попадать в кровяное русло и служить потенциальным источником отдаленного метастазирования.

Проведение крупных мультицентровых контролируемых (рандомизированных) исследований и метаанализа их результатов позволило разработать обоснованную тактику лечения рака молочной железы в зависимости от стадии заболевания, а также основных прогностических и предсказательных факторов. В настоящее время оценены результаты рандомизированных исследований по адъювантной химиогормонотерапии, включающих 145 тысяч больных раком молочной железы. Показано, что послеоперационная полихимиотерапия улучшает 10-летнюю выживаемость больных моложе 50 лет без метастазов в лимфоузлы на 7%, при метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов на 11%. Для больных 50–60 лет эти показатели соответствуют 2 и 3%. Ежегодный риск смерти у больных в пременопаузе с метастазами в подмышечные узлы снижается на 23–25%. Адъювантная терапия тамоксифеном у больных с положительным эстроген- и прогестерон-рецепторным статусом опухоли снижает 15–летнюю частоту рецидивов на 15% и летальность на 9%. У пациентов старше 50 лет тамоксифен снижает ежегодный риск рецидива на 29% и риск смерти на 20%.

Основные прогностические факторы, определяющие критерии выбора адъювантной терапии при раке молочной железы рекомендованы Международной консенсусной группой экспертов на конференции в Сан-Галене (2005 г.). В первую очередь – это определение гормонозависимости опухоли (то есть ее рецепторный статус или уровень экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона). Затем – определение степени риска (низкий, промежуточный, высокий) в зависимости от размеров, степени дифференцировки опухоли, вовлечения в процесс лимфатических узлов, возраста больной. Важнейшим прогностическим и предсказательным признаком является гиперэкспрессия или амплификация рецептора эпидермального фактора роста Her-2-neu. Этот показатель, указывая на общий неблагоприятный прогноз течения заболевания, снижение эффективности химиогормонотерапии, в тоже время определяет потенциальную возможность применения трастузумаба (герцептин) – гумманизированного моноклонального антитела к Her-2-neu. Крупные мультицентровые исследования показали возможность существенно увеличить безрецидивную выживаемость больных с Her-2- neu положительным раком молочной железы при использовании герцептина дополнительно после проведения стандартной адъювантной терапии. Для решения вопроса о необходимости назначения трастузумаба принципиальное значение имеет уровень экспрессии Her-2-neu. Только гиперэкспрессия этого гена, обозначаемая при иммуногистохимии «+++», или Fish-подтвержденная амплификация, являются основанием для назначения герцептина.

Принято считать, что системная адъювантная терапия показана подавляющему большинству больных раком молочной железы за исключением небольшой наиболее прогностически благоприятной группы пациентов старше 35 лет с гормональночувствительной опухолью размером менее 1 см (Т1а1вN0M0) с первой степенью злокачественности (G1) без метастазов в лимфатические узлы. Всем остальным больным в соответствии с наличием имеющихся прогностических факторов должны проводиться химиотерапия и/или гормонотерапия.

Основным препаратом, используемым при гормонотерапии гормонозависимого рака молочной железы в течении более 20 лет оставался селективный модулятор рецепторов эстрогенов тамоксифен, не потерявший своего значения и до настоящего времент. Оптимальная продолжительной адъювантного лечения тамоксифеном составляла 5 лет. Качество жизни больных при приеме этого препарата сохраняется на хорошем уровне. У женщин с сохраненной овариальной функцией с рецептор- положительным раком молочной железы в качестве адъювантной гормонтнрапии используется тамоксифен, а также выключается функция яичников с помощью овариэктомии, лучевой кастрации или использованием аналогов гонадотропин-релизин гормонов (золадекс). Все более широкое распространение в адъювантной терапии гормонозависимого рака молочной железы у больных в постменопаузе получают ингибиторы ароматазы 3 поколения летрозол (фемара), анастрозол (аримидекс), аромазин (экзаместан). В нескольких крупных рандомизированных исследованиях (АТАС, BIG – 198) было показано преимущество ингибиторов ароматазы перед тамоксифеном (снижение относительного риска рецидива заболевания на 15–18%) у больных в постменопаузе. Преимущество оказалось более выраженным при эстроген-рецептор положительных и прогестерон-рецептор отрицательных опухолях, чем при прогестерон-рецептор положительных и эстроген-рецептор отрицательных вариантах. Еще 3 исследования (МА – 17, IES, ITA) продемонстрировали целесообразность перевода больных, получавших тамоксифен 2-3 года на терапию ингибиторами ароматазы. Учитывая риск развития костных метастазов у пациентов, имеющих положительный гормональный рецепторный статус, прогрессирующий остеопороз у больных в постменопаузе, особенно у пациентов получающих ингибиторы ароматазы, изучается целесообразность использования бисфосфонатов (в частности бонвивы (ибандронат)).

Адъювантная химиотерапия больных раком молочной железы – это, как правило, комбинированная терапия, которая проводится в течение 4-6 месяцев после операции и должна начинаться в максимально приближенные к операции сроки. Продолжает использоваться комбинация CMF (циклофосфан, метотрексат, фторурацил). Однако показаны неоспоримые преимущества антрациклин-содержащих схем CAF (циклофосфан, фторурацил, доксорубицин), AC (циклофосфан, доксорубицин), FEC (циклофосфан, фторурацил, эпирубицин). Исследования (GALGB – 9344, BCIRG 001) показали, что добавление таксанов (доцетаксела, паклитаксела) в адъювантные схемы улучшает результаты адъювантной терапии рака молочной железы, особенно в группе больных с метастатическим поражением лимфоузлов и гиперэкспрессией Her-2-neu. Следует, однако, отметить что гематологическая токсичность режимов с одновременным использованием таксанов и антрациклинов была значительно выше стандартной схемы CAF.

Под неоадъювантной терапией понимается предоперационная системная терапия первично операбельного рака молочной железы, хотя нередко под этим термином подразумевают и индукционную терапию рака 3В и 3С стадий. В первом случае основная цель – повысить частоту выполнения органосохраняющих операций (при этом не улучшается безрецидивная выживаемость). Во втором случае, при отечно-инфильтративных формах, а также при условно операбельных раках 3А стадии эффективная химиотерапия дает шансы на выполнение радикальной операции и излечение больных. У больных иноперабельным раком молочной железы, прежде всего при отечно-инфильтративных формах в свое время революционным было предложение начинать лечением с самых эффективных системных средств. В настоящее время с этой целью успешно используются стандартные схемы с включением антрациклинов (CAF, FEC). 7 крупных рандомизированных исследований показали большую эффективность неоадъювантных режимов с использованием доцетаксела (таксотера). Проведение неоадъювантной ХТ и последующей операции позволяет протестировать опухоль на чувствительность ее к тому или иному способу терапевтического воздействия (терапевтический патоморфоз) с последующей коррекцией послеоперационной ХТ или ГТ.

Неоадъювантная эндокринная терапия используется реже, чем химиотерапия в виду ее меньшей эффективности. Однако возможность определения гормонального статуса опухоли на дооперационном этапе позволила эффективно использовать гормональную терапию при гормоночувствительных опухолях.

Высокая чувствительность опухолей с амплификацией гена Her-2-neu к лечению герцептином обусловила чрезвычайно высокую эффективность этого препарата в комбинации с химиотерапией (особенно с таксанами) при неоадъювантной терапии (полный морфологический ответ наблюдался в 47% случаев).

Основные перспективы развития фармакотерапии местно-распространенного рака молочной железы связаны с использованием профиля экспрессии генов в опухоли для индивидуального подбора метода адъювантной и неоадъювантной терапии. К настоящему времени проведен ряд независимых исследований, показавших, что по профилю экспрессии генов можно выделить подгруппы рака молочной железы, имеющие различные биологические характеристики, что позволяет прогнозировать течение заболевания и предсказать ответ на терапию.

Вторым перспективным направлением является изучение возможности использования других химиотерапевтических препаратов (гемцитабин, винорельбин, капецитабин) и новых режимов уже применяемых препаратов для адъювантного и неоадъювантного лечения рака молочной железы.

Безусловный прогресс в развитии клинической онкологии, молекулярной биологии привел к значительному увеличению продолжительности жизни больных с метастатическим раком. Однако на сегодняшний день можно констатировать, что по-прежнему это заболевание на стадии клинической диссеминации является неизлечимым или хроническим. Основная задача лечебных мероприятий на данном этапе – максимальное продление жизни больной и облегчение симптомов заболевания, то есть улучшение или сохранение удовлетворительного качества жизни. В связи с системным характером метастатического процесса приоритет при планировании лечения, несомненно, должен принадлежать лекарственному лечению. Возможности иммуногистохимической идентификации опухоли во многих случаях решают вопрос выбора между двумя методами химиотерапией и гормонотерапией. В тех случаях, когда данные о гормональной зависимости опухоли отсутствуют, нужно учитывать, что кандидатами для химиотерапии, в первую очередь, являются больные, не имеющие признаков гормоночувствительности. В практической деятельности с учетом паллиативного характера системной терапии при наличии двух одинаково эффективных методов лечения предпочтение следует отдавать наименее токсичному. При отсутствии убедительных признаков прогрессирования опухоли не следует переходить на другой вид лечения. В практической деятельности это означает, что лечение должно планироваться индивидуально с учетом характера опухолевого процесса, его молекулярно-биологических свойств, общего состояния пациентки, возраста, эффективности и токсичности предшествующего противоопухолевого лечения.

В настоящее время для химиотерапии метастатического рака молочной железы успешно используются следующие препараты: антрациклины (доксорубицин, эпирубицин, липосомальный доксорубицин (келикс)), митоксантрон, препараты платины (цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин), препараты таксанового ряда (доцетаксел, паклитаксел), винорельбин, гемцитабин (гемзар), капецитабин (кселода), блеомицин (для плевродеза).

Для гормональной терапии метастатического рака у женщин в пременопаузе используются золадекс, тамоксифен, фарестон (торимифен), у постменопаузальных больных общепризнана эффективность ингибиторов ароматазы (фемара, аримидекс, экзаместан), по-прежнему успешно используется тамоксифен. Весьма перспективным препаратом является фазлодекс – стероидный антиэстроген с антагонистическими свойствами, проявил свою высокую эффективность при резистентности к тамоксифену, обладает антипролиферативным эффектом, достоверно снижая коэффициент пролиферации опухоли. В качестве 3 линии гормонотерапии используются прогестины (мегейс, фарлутал, провера). Практически отошли на задний план андрогены.

Самым перспективным направлением в лечении метастатического рака является таргентная терапия. К этой группе препаратов относятся соединения молекулярно-направленного характера, т.е. для реализации их действия должна быть конкретная мишень. Герцептин уже хорошо изучен и широко используется при метастатическом раке молочной железы. Кроме непосредственного противоопухолевого эффекта трастузумаб потенциирует действие цитостатиков (частота объективного эффекта достигает 60%). Прошел клинические испытания и показал свою эффективность у больных с прогрессированием заболевания на фоне герцептина мощный двойной ингибитор ErbB - тирозинкиназы лапатиниб. Уже включен в терапевтическую практику при раке молочной железы ингибитор ангионеогенеза бевацизумаб (авастин) – гуманизированное рекомбинантное моноклональное антитело к VEGF (фактору роста эндотелия сосудов). Изучаются возможности использования и других таргентных препаратов.

Для паллиативного лечения больных с метастазами в кости используются бисфосфонаты – препараты, способные уменьшать костную резорбцию, а некоторые из них, обладающие непосредственным противоопухолевым эффектом. К ним традиционно относится бонефос, аредия, а также более современные препараты бондронат и зомета.

В ближайшие годы мы, очевидно, будем свидетелями появления новых препаратов, прицельно воздействующих на механизмы опухолевого роста и метастазирования. С их появлением в клинической практике связаны основные надежды на использование эффективной и малотоксичной терапии метастатического рака молочной железы.

Источник: журнал "Медицинский совет" №1 2008.





Последние статьи