Последовательная таргетная терапия у больных метастатическим раком почки


Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 4757

Последовательная таргетная терапия у больных метастатическим раком почки

А.С. КАЛПИНСКИЙ 1, к.м.н., А.Д. КАПРИН 1, 2, д.м.н., профессор, А.А. КОСТИН 1, д.м.н., профессор, К.М. НЮШКО 1, к.м.н.
1 Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена
2 Российский университет дружбы народов, кафедра урологии и оперативной нефрологии с курсом онкоурологии медицинского факультета, Москва

Ежегодно в мире регистрируют более 200 тыс. новых больных почечно-клеточным раком (ПКР). У 25% первичных больных при обследовании диагностируют метастатический ПКР (мПКР) и у 20-40% больных после радикально выполненного хирургического вмешательства в последующем диагностируют прогрессирование заболевания с появлением метастазов. Таким образом, заболеваемость местно-распространенным и мПКР остается высокой. Ингибиторы тирозинкиназ продемонстрировали эффективность в лечении мПКР в рандомизированных исследованиях, сравнивающих исследуемый препарат с цитокиновой терапией или плацебо. Одним из первых исследований, прямо сравнивающих таргетные препараты, стало рандомизированное исследование 3 фазы AХIS, в котором изучали эффективность акситиниба в прямом сравнении с сорафенибом у больных мПКР, спрогрессировавших на системной терапии 1 линии. В исследование включили 723 пациента мПКР, которых рандомизировали 1:1 на прием акситиниба (n = 361) и сорафениба (n = 362). Ранее получали сунитиниб 389 (54%) больных, 251 (35%) - цитокины, 59 (8%) - бевацизумаб, и 24 (3%) - темсиролимус. Медиана общей выживаемости составила 20,1 мес. в группе акситиниба и 19,2 мес. в группе сорафениба (р = 0,374). Медиана выживаемости без прогрессирования в общей популяции пациентов была достоверно выше в группе акситиниба по сравнению с сорафенибом (6,7 мес. и 4,7 мес., р < 0,0001) (р < 0,0001). Высокая частота регистрации артериальной гипертензии (17%), ассоциированной с применением препарата акситиниб, при детальном анализе оказалась достоверным фактором прогноза эффективности таргетной терапии. Медиана общей выживаемости больных с развившейся в течение 12 нед. после рандомизации артериальной гипертензией у пациентов с диастолическим артериальным давлением (АД) ≥ 90 мм рт. ст. была достоверно продолжительнее, чем у больных с диастолическим АД < 90 мм рт. ст.: 20,7 мес. против 12,9 мес. в группе акситиниба (р = 0,0116) и 20,2 мес. против 14,8 мес. в группе сорафениба (р = 0,0020). Акситиниб - один из первых таргетных препаратов, который продемонстрировал эффективность в прямом сравнении с другим таргетным препаратом, - сорафенибом - в рамках рандомизированного исследования 3 фазы AXIS у больных мПКР, спрогрессировавших на фоне системной терапии 1 линии. Акситиниб по сравнению с сорафенибом достоверно увеличивал медиану выживаемости без прогрессирования вне зависимости от терапии первой линии (терапия цитокинами или ингибиторами тирозинкиназ, р < 0,0001). Акситиниб обладает удовлетворительным профилем безопасности, а артериальная гипертензия, ассоциированная с применением препарата акситиниб, является подтвержденным маркером эффективности таргетной терапии. Соблюдение рекомендаций по оптимизации дозы акситиниба и коррекции артериальной гипертензии у больных мПКР позволяют достигать наилучшей выживаемости.

Почечно-клеточный рак (ПКР) занимает 3 место в мире по заболеваемости среди злокачественных новообразований мочеполовой системы после опухолей предстательной железы и мочевого пузыря. В 2012 г. Было зарегистрировано более 337 тыс. первичных больных ПКР; 143 369 пациентов погибло от этого заболевания [1]. В России в 2013 г. зарегистрировано 20 892 новых случаев заболевания ПКР. По темпам прироста онкологической заболеваемости за последние 10 лет ПКР устойчиво занимает одно из ведущих мест (29,14%). Однако, несмотря на высокую частоту выявления (56,6%) локализованного ПКР I-II стадии в России в 2013 г., у 21,5% больных при первичном обследовании выявили отдаленные метастазы ПКР, а у 20--40% больных после радикально выполненного хирургического вмешательства в последующем диагностируют прогрессирование заболевания с появлением метастазов. Таким образом, заболеваемость местно-распространенными и метастатическими формами ПКР в мире и в России остается высокой [1, 2].

Метастатический ПКР относится к химиорезистентным опухолям. До появления таргетных препаратов варианты системной терапии мПКР были ограничены только цитокиновой терапией с применением интерлейкина-2 или интерферона ɑ, которая характеризуется низкой эффективностью при раке почки. С открытием патогенетического пути развития ПКР, ассоциированного с геном von Hippel-Lindau (VHL), в арсенале онкологов и урологов с 2005 г. появилось 7 новых таргетных препаратов, зарегистрированных и разрешенных к применению при мПКР в США, Европе и РФ: в первой линии терапии -- сунитиниб (Сутент®); бевацизумаб (Авастин®) в комбинации с ИФН-альфа; пазопаниб (Вотриент®); темсиролимус (Торизел®) – при неблагоприятном прогнозе; во второй линии -- сорафениб (Нексавар®); акситиниб (Инлита®); эверолимус (Афинитор®). Таргетные препараты, блокирующие активность VEGF (VEGF -- Vascular Endothelial Growth Factor) и его рецепторов, такие как сорафениб, сунитиниб, бевацизумаб и пазопаниб, продемонстрировали свою эффективность в лечении мПКР в рандомизированных исследованиях, сравнивающих исследуемый препарат с цитокиновой терапией или плацебо. До недавнего времени исследований 3 фазы, сравнивающих эффективность двух таргетных препаратов, не было. Одним из первых стало исследование 3 фазы по изучению эффективности акситиниба в сравнении с сорафенибом у больных мПКР, спрогрессировавших на системной терапии 1 линии [3--15].

Акситиниб (Инлита) -- мощный селективный ингибитор второго поколения рецепторов VEGFR 1, 2, и 3 типов. Акситиниб блокирует рецепторы VEGF в суб-наномолярных дозах препарата. Относительная эффективность препарата акситиниб в 50--450 раз выше, чем у ингибиторов VEGFR первого поколения. Кроме того, ингибиторы VEGFR первого поколения блокируют и другие мишени, например рецепторы фактора роста тромбоцитов PDGF (PDGF -- Platelet-Derived Growth Factor) и другие тирозинкиназы (b-Raf, KIT, и FLT-3), которые не подавляет акситиниб. Эта нежелательная активность влияет на профиль токсичности ингибиторов тирозинкиназ первого поколения, и, вероятно, более селективный механизм ингибиторов рецепторов VEGFR, таких как акситиниб, может продемонстрировать большую эффективность [16--20].

Эффективность препарата акситиниб первоначально изучили в ряде исследований. Так, в исследовании 2 фазы у больных с цитокин-рефрактерным мПКР частота объективного ответа в группе акситиниба составила 44%, а медиана времени до прогрессирования -- 15,7 мес.; общая выживаемость -- 29,9 мес. Пятилетняя выживаемость составила 20,6% (95% Доверительный интервал (ДИ) 10,9--32,4). Частота объективного ответа в группе акситиниба у японских пациентов с цитокин-рефрактерным мПКР была 55%, а медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) -- 12 мес.

Эффективность препарата акситиниб у пациентов, рефрактерных к терапии ингибиторами тирозинкиназ (сорафениб) в предшествующей линии, была продемонстрирована в исследовании II фазы. Частота объективного ответа при применении акситиниба в этом случае составила 22,6%, а медиана выживаемости без прогрессирования и общая выживаемость -- 7,4 мес. и 13,6 мес. соответственно [31].

Эти обнадеживающие данные исследований 2 фазы продемонстрировали эффективность акситиниба во второй линии таргетной терапии больных мПКР, в связи с чем было инициировано рандомизированное исследование 3 фазы AXIS по прямому сравнению эффективности и безопасности терапии акситинибом и сорафенибом у пациентов мПКР, спрогрессировавших на системной терапии 1 линии [21--24].

В период с 15 сентября 2008 г. по 23 июля 2010 г. в исследование включили 723 пациента мПКР из 175 центров в 22 странах, которых рандомизировали 1:1 на прием акситиниба (n = 361) и сорафениба (n = 362). Сорафениб был выбран в качестве препарата сравнения в данном исследовании, поскольку на момент начала исследования не было зарегистрировано препарата второй линии терапии мПКР после прогрессирования на ингибиторах тирозинкиназ. Акситиниб назначали в дозе 5 мг дважды в день и сорафениб 400 мг дважды в день. Больным с отсутствием побочных эффектов выше 2-й степени и без артериальной гипертензии допустимо было повышение дозы акситиниба до 7 мг, а затем и до 10 мг дважды в день с интервалом не менее 14 дней. Из 723 больных, которые были включены в исследование, 389 (54%) -- ранее получали сунитиниб, 251 (35%) -- цитокины, 59 (8%) -- бевацизумаб и 24 (3%) -- темсиролимус. По основным демографическим показателям группы больных были сопоставимы [25].

Первичный анализ результатов исследования провели в августе 2010 г, на тот момент прекратили лечение 221 (61%) из 361 пациентов в группе лечения акситинибом и 256 (71%) из 362 больных в группе сорафениба. Средняя продолжительность терапии акситинибом составила 6,4 мес. (0,03--22) и сорафенибом -- 5,0 мес. (0,03--20). К основным причинам прекращения лечения относили прогрессирование заболевания и побочные явления, связанные с препаратом, (14 (4%) из 359 в группе акситиниба и 29 (8%) из 355 в группе сорафениба). К наиболее распространенным побочным эффектам, которые привели к прекращению приема акситиниба, были утомляемость у 4 (1%) больных и транзиторная ишемическая атака -- у 3 (<1%); в группе сорафениба -- ладонно-подошвенный синдром у 4 (1%) больных, диарея -- у 3 (<1%) и астения -- у 3 (<1%) пациентов. Достоверно лучшие показатели медианы ВБП выявлены в группе акситиниба (6,7 мес.) по сравнению с сорафенибом (4,7 мес.); р <0,0001 (табл. 1 и рис. 1). Медиана ВБП пациентов, которые ранее получали цитокиновую терапию, составила 12,1 мес. в группе акситиниба и 6,5 мес. в группе сорафениба, р < 0,0001. Медиана ВБП больных, ранее получавших терапию сунитинибом, также была достоверно лучше и составила 4,8 мес. в группе пациентов, получивших акситиниб, по сравнению с 3,4 мес. в группе, получивших сорафениб; р = 0,0107. Частота объективного ответа также была выше в группе акситиниба (19%), чем в группе пациентов, принимавших сорафениб (9%); р = 0,0001. К наиболее частым побочным эффектам, связанным с применением препарата акситиниб, относили диарею, артериальную гипертензию, утомляемость, снижение аппетита, тошноту и дисфонию, в то время как при терапии сорафенибом часто регистрировали ладонно-подошвенный синдром, алопецию и сыпь [25].

         Таблица 1. Эффективность таргетной терапии в исследуемых группах [25]
     Акситиниб (n = 361)    Сорафениб (n = 362)     Отношение рисков (95% ДИ)     p
         Медиана выживаемости без прогрессирования
 Общая группа пациентов    6,7
(6,3--8,6)
  4,7
(4,6--5,6)
  0,665
(0,544--0,812)
  <0,0001
  Предшествующая цитокиновая терапия
  12,1
(10,1--13,9)
  6,5
(6,3--8,3)
  0,464
(0,3l8--0,676)
  <0,0001
  Предшествующая терапия сунитинибом   4,8
(4,5--6,4)
  3,4
(2,8--4,7) 
  0,741
(0,573--0,958)
  0,0107
  Предшествующая терапия бевацизумабом
  4,2
(2,8--6,5)
  4,7
(2,8--6,7)
  1,147
(0,568--2,317)
  0,6366
  Предшествующая терапия темсиролимусом   10,1
(1,5--10,2)
  5,3
(1,5--10,1) 
  0--511
(0,140--l,865)
  0,1425
  Частота обьективного ответа, n (%)        
  Полный ответ
  0   0   -   -
 Частичный ответ   70 (19%)   34 (9%)
  -
  0,0001
  Стабилизация заболевания ≥ 20 нед.   96 (27%)
  77 (21%)
  -   -
  Стабилизация заболевания < 20 нед.   84 (23%)
  120 (33%)
  -   -
  Прогрессирование заболевания   78 (22%) 
  76 (21%)   -   -
  Нет данных
  0   0   -   -
  Не завершившие исследование   22 (6%)
  42 (12%)
  -   -

Kalpinskiy_1_.jpgОкончательный анализ результатов исследования AXIS опубликовали авторы во главе с RJ Motzer в 2013 г. На момент проведения анализа (1 ноября 2011 г.) медиана продолжительности терапии акситинибом составила 8,2 мес. (<0,1--33,4 мес.), а сорафенибом -- 5,2 мес. (0,2--34, 1 мес.). Снижение дозы препарата зарегистрировали у 121 (34%) из 359 больных, получавших акситиниб, и у 192 (54%) из 355 пациентов, получивших терапию сорафенибом. Более того, у 136 (38%) пациентов дозировку акситиниба титровали выше 5 мг дважды в день. За время наблюдения зарегистрировали 425 смертей: 211 в группе акситиниба и 214 в группе сорафениба. Достоверных различий в общей выживаемости (ОВ) в группе акситиниба (20,1 мес.) и сорафениба (19,2 мес.) не выявили; p Kalpinskiy_2_.jpg= 0,3744 (рис. 2), что связано с переключением пациентов из обеих групп на таргетную терапию 3 линии после прогрессирования в исследовании AXIS. При стратификации больных в зависимости от полученной ранее терапии достоверных различий также не выявлено. Медиана ОВ пациентов, которые ранее получали цитокиновую терапию (29,4 мес. в группе акситиниба и 27,8 мес. в группе сорафениба; р = 0,14) и терапию сунитинибом (15,2 мес. в группе акситиниба и 16,5 мес. в группе сорафениба, р = 0,49), также была сопоставима в обеих исследуемых группах больных. Достоверных различий в показателях ОВ в группах больных, ранее получавших бевацизумаб с интерфероном альфа или темсиролимус, также не выявили, р > 0,05 [26].

Согласно обновленным заключительным результатам исследования, на 1 ноября 2011 г. медиана ВБП, по оценке исследователей, была более продолжительная в группе больных, получивших акситиниб (8,3 мес.; 95% ДИ 6,7--9,2), чем в группе пациентов, принимавших сорафениб (5,7 мес.; 95% ДИ 4,7--6,5), p < 0,0001. При стратификации, в зависимости от полученного ранее лечения, выявлена достоверно более продолжительная ВБП у больных, получивших акситиниб и ранее принимавших сунитиниб или цитокины. Медиана ВБП в группе больных, ранее леченных сунитинибом и получивших в исследовании акситиниб, составила 6,5 мес. (95% ДИ 5,7--7,9) по сравнению с 4,4 мес. (95% ДИ 2,9--4,7) в группе сорафениба (р = 0,0022); у больных, ранее получавших цитокиновую терапию, -- 12,2 мес. (95% ДИ 10, 2--15,5) в группе акситиниба против 8,2 мес. (95% ДИ 6,6--9,5) в группе сорафениба, р < 0,0001. Достоверных различий в ВБП в небольших подгруппах больных, ранее получавших терапию бевацизумабом с интерфероном альфа или темсиролимусом, в обеих исследуемых группах не выявлено, р > 0,05. Частота объективных ответов, согласно исследовательской оценке, оказалась больше в группе больных мПКР, принимавших акситиниб, чем получивших сорафениб, 82 (23%) из 361 пациентов против 45 (12%) из 362 пациентов; соответственно р = 0,0001 [26].

При проведении однофакторного анализа в исследовании выявлены следующие прогностические факторы, оказывающие влияние на общую выживаемость: вид предыдущего лечения (цитокины или сунитиниб), соматический статус по шкале ECOG, группа риска по шкале Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), время от постановки диагноза до начала лечения, количество и органопринадлежность метастатических очагов (печень и кости), нефрэктомия в анамнезе, предшествующая лучевая терапия, уровень скорректированного кальция, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, гемоглобина, тромбоцитов и нейтрофилов. При проведении многофакторного анализа к прогностическим факторам, ассоциированным с короткой ОВ, относили вид предыдущего лечения (цитокины или сунитиниб), соматический статус по шкале ECOG = 1, менее 1 года от постановки диагноза до начала лечения в исследовании AXIS, более чем один метастатический очаг, наличие метастазов в печени, метастазы в костях скелета, гемоглобин ниже нижней границы нормы, уровень скорректированного кальция выше 10 мг/дл, уровень лактатдегидрогеназы в 1,5 раза выше верхней границы нормы, а также уровень щелочной фосфатазы или нейтрофилов, превышающий верхнюю границу нормы [26].

Диарея, артериальная гипертензия, утомляемость, снижение аппетита и тошнота -- наиболее частые побочные эффекты всех степеней тяжести, связанные с приемом акситиниба и зарегистрированные более чем у 30% из 359 больных, в то время как при терапии сорафенибом более чем у 30% из 355 больных регистрировали диарею, артериальную гипертензию, ладонно-подошвенный синдром, алопецию и сыпь. К наиболее часто встречавшимся побочным эффектам ≥ 3 степени тяжести относили артериальную гипертензию, диарею и утомляемость у больных, получавших акситиниб, и ладонно-подошвенный синдром, артериальную гипертензию и диарею в группе сорафениба (табл. 2) [26].

Kalpinskiy_Tab_2_.jpg

В связи с высокой частотой регистрации артериальной гипертензии, ассоциированной с применением препарата акситиниб, авторы провели детальный анализ и выявили, что медиана общей выживаемости больных, у которых диастолическое артериальное давление (АД) повышалось до 90 мм рт. ст. и выше в течение первых 8 или 12 нед. лечения акситинибом, была более продолжительной, чем у больных с диастолическим АД ниже 90 мм рт. ст. Ту же закономерность выявили и у пациентов с систолическим АД 140 мм рт. ст. и выше, чем с систолическим АД ниже 140 мм рт. ст. (табл. 3). При проведении многофакторного анализа выявлено достоверное влияние на ОВ таких факторов, как диастолическое АД 90 мм рт. ст. и выше или систолическое АД 140 мм рт. ст. и выше. Отношение рисков для диастолического АД 90 мм рт. ст. и выше по сравнению с диастолическим АД ниже 90 мм рт. ст. составило 0,627 (95% ДИ 0,507--0,776; р < 0,0001). Отношение рисков для систолического АД 140 мм рт. ст. и выше по сравнению с систолическим АД ниже 140 мм рт. ст. составило 0,490 (95% ДИ 0,391--0,613; р < 0,0001). При оценке влияния данных факторов на ВБП в обеих группах лечения в 8 и 12-недельные промежутки достоверных различий не выявлено [26].

Kalpinskiy_Tab_3_.jpg

Rini BI с соисследователями опубликовали анализ группы больных с диагностированной артериальной гипертензией, принимавших акситиниб и сорафениб в исследовании AXIS. После исключения больных с неконтролируемой артериальной гипертензией зарегистрировали 145 (40,4%) больных, принимавших акситиниб и 103 (29,0%) пациента, получавших сорафениб. Авторы отметили, что артериальная гипертензия 3 степени тяжести была выявлена у 55 (15,3%) и 38 (10,7%) пациентов соответственно. Четвертую степень тяжести артериальной гипертензии зарегистрировали у одного (0,3%) пациента в каждой группе. Перерыв в приеме препарата акситиниб из-за артериальной гипертензии проводили 46 (12,8%) больным, снижение дозы 16 (4,5%) пациентам и прекращение приема препарата одному (0,3%) пациенту. Около 50% больных из группы акситиниба несмотря на артериальную гипертензию 3 или 4 степени тяжести, продолжали лечение ≥ 9 мес. Неблагоприятные явления, связанные с артериальной гипертензией, диагностированы лишь у <1% больных, получавших терапию акситинибом. Артериальную гипертензию чаще регистрируют на фоне приема препарата акситиниб, чем сорафениб; ассоциированная с приемом акситиниба артериальная гипертензия редко приводит к прекращению лечения или сердечно-сосудистым осложнениям. По мнению авторов, мониторинг АД и корригирующая его терапия позволяют контролировать артериальную гипертензию и проводить длительное противоопухолевое лечение [27].

Авторы во главе с Escudier B. в 2014 г. опубликовали результаты анализа группы больных, которые приеимаои препарат акситиниб в исследовании AXIS и ранее получали в качестве терапии первой линии препараты сунитиниб или цитокины. Исследователи оценили ВБП и общую выживаемость в группах больных, выделенные в зависимости от наличия или отсутствия объективного ответа на предшествующую терапию, от продолжительности предшествующей терапии (< или ≥ медианы) и в зависимости от объема опухолевого поражения (< или ≥ медианы первоначальной суммы наибольших диаметров измеряемых очагов). Авторы продемонстрировали, что ответ на предшествующую терапию не влияет на результаты терапии второй линии препаратами акситиниб или сорафениб. ВБП оказалась более продолжительной у больных, принимавших акситиниб и ранее получивших терапию цитокинами, а также у больных из группы сорафениба с небольшим объемом опухолевого поражения, которые ранее получали терапию сунитинибом. Общая выживаемость на таргетной терапии второй линии оказалась более продолжительной у больных, получавших более длительное время предшествующую терапию, хотя данные были недостоверными в группе последовательной терапии сунитинибом и затем акситинибом (табл. 4). Общая выживаемость также была продолжительнее у пациентов с меньшим объемом опухолевого поражения, но не достоверна при применении последовательности цитокины-акситиниб. Медиана общей выживаемости в группе акситиниба с начала лечения сунитинибом составила 33,7 мес. (95% ДИ 28,6--36,9) и 33,6 мес. (95% ДИ 30,1--37,4) в группе сорафениба (р = 0,560). Медиана общей выживаемости в группе акситиниба с начала лечения цитокинами составила 62,2 мес. (95% ДИ 43,6--86,1) в группе акситиниба против 55,8 мес. (95% ДИ 35,0--212,1) в группе больных, принимавших сорафениб (р = 0,139). Медиана продолжительности предшествующего лечения была 9,7 мес. в группе больных, принимавших сунитиниб и 6,5 мес. в группе пациентов, принимавших цитокины. ВБП оказалась значительно продолжительнее в группе больных, получивших вторую линию терапии акситинибом и ранее -- более длительную предшествующую терапию цитокинами по сравнению с теми больными, которые получили более продолжительную предшествующую терапию сунитинибом (табл. 4). Длительность предварительной терапии первой линии в группе больных, получивших во второй линии сорафениб, не влияла на ВБП этих больных. В противоположность этому, общая выживаемость больных, получивших вторую линию терапии акситинибом или сорафенибом, была значительно больше у пациентов, ранее получавших более продолжительную терапию, за исключением больных, получивших последовательную терапию сунитинибом-акситинибом. В заключении авторы отметили, что большая продолжительность терапии первой линии в исследовании AXIS позволяет достичь лучших результатов на второй линии терапии, а отсутствие ответа на терапию первой линии не исключает положительный клинический ответ на таргетную терапию второй линии [28].

Kalpinskiy_Tab_4_.jpg

Таким образом, акситиниб -- один из первых таргетных препаратов, продемонстрировавший эффективность в прямом сравнении с другим таргетным препаратом – сорафенибом -- в рамках рандомизированного исследования 3 фазы AXIS у больных мПКР, спрогрессировавших на фоне системной терапии 1 линии. Акситиниб достоверно увеличивал медиану выживаемости без прогрессирования в общей популяции больных (6,7 мес.), а также у пациентов, ранее получавших цитокиновую терапию (12,1 мес.) и терапию сунитинибом (4,8 мес.) по сравнению с сорафенибом, р < 0,0001. По частоте объективного ответа акситиниб более чем в 2 раза превзошел сорафениб (19% против 9%), р = 0,0001. По результатам исследования AXIS акситиниб, согласно российским и международным рекомендациям, является единым стандартом второй линии терапии мПКР вне зависимости от предшествующего лечения (цитокины или ингибиторы тирозинкиназ) [14, 15, 29, 30]. Акситиниб обладает удовлетворительным профилем безопасности, а артериальная гипертензия, ассоциированная с применением препарата акситиниб, является достоверным фактором прогноза эффективности таргетной терапии и увеличения общей выживаемости.

Литература

1.    International Agency for Research on Cancer. The GLOBOCAN project: cancer incidence and mortality worldwide in 2012. Доступно по адресу http://globocan.iarc.fr/.
2.    Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2013 году: заболеваемость и смертность, Москва, 2015 г.
3.    Mulders P. Continued progress in treatment of advanced renal cell carcinoma: an update on the role of Sunitinib. Eur Urol, 2008, 7: 579-584.
4.    Abraham RT, Gibbons JJ. The mammalian target of rapamycin signaling pathway: twists and turns in the road to cancer therapy. Clin Cancer Res., 2007, 13: 3109-3114.
5.    Hay N, Sonenberg N. Upstream and downstream of mTOR. Genes Dev., 2004, 18: 1926-1945.
6.    Rini BI, Michaelson MD, Rosenberg JE et al. Antitumor activity and biomarker analysis of sunitinib in patients with bevacizumab-refractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2008, 26: 3743–3748.
7.    Kirchner H, Strumberg D, Amit Bahl and Friedrich Overkam. Patient-based strategy for systemic treatment of metastatic renal cell carcinoma. Expert Rev. Anticancer Ther., 2010, 10(4): 585–596.
8.    Patard J-J. Tyrosine kinase inhibitors in clinical practice: patient selection. Eur Urol, 2008, 7: 601-9.
9.    Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2007, 356: 115–124.
10.    Escudier B, Eisen T, Stadler W et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2007, 356: 125–134.
11.    Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2007, 356: 2271–2281.
12.    Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: A double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet, 2008, 372: 449–456.
13.    Escudier B, Pluzanska A, Koralewski, P et al. AVOREN Trial investigators. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: A randomised, double-blind phase III trial. Lancet, 2007, 370: 2103-2111.
14.    National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: kidney cancer [v.2014]. Доступно по адресу http://www.nccn.org/.
15.    Ljungberg B, Bensalah K, Bex A, Canfield S, Dabestani S, Hofmann F, Hora M, Kuczyk MА et al. Guidelines on renal cell cancer. European Association of Urology 2014. Доступно по адресу http://www.uroweb.org/.
16.    Rini BI, Rixe O, Bukowski RM, et al. AG-013736, a multi-target tyrosine kinase receptor inhibitor, demonstrates anti-tumor activity in a phase 2 study of cytokine-refractory, metastatic renal cell cancer (RCC). J Clin Oncol, 2005, 23: Abstr 4509.
17.    Sonpavde G, Hutson TE, Rini BI. Axitinib for renal cell carcinoma. Expert Opin Investig Drugs, 2008, 17: 741–48.
18.    O’Farrell AM, Abrams TJ, Yuen HA, et al. SU11248 is a novel FLT3 tyrosine kinase inhibitor with potent activity in vitro and in vivo. Blood 2003; 101: 3597–605.
19.    Abrams TJ, Lee LB, Murray LJ, Pryer NK, Cherrington JM. SU11248 inhibits KIT and platelet-derived growth factor receptor beta in preclinical models of human small cell lung cancer. Mol Cancer Ther, 2003, 2: 471–78.
20.    Flaherty KT. Sorafenib in renal cell carcinoma. Clin Cancer Res, 2007, 13: 747–52.
21.    Rixe O, Bukowski RM, Michaelson MD, et al. Axitinib treatment in patients with cytokine-refractory metastatic renal-cell cancer: a phase II study. Lancet Oncol, 2007, 8: 975–84.
22.    Motzer RJ, De la Motte Rouge T, Harzstark AL, et al. Axitinib second-line therapy for metastatic renal cell carcinoma (mRCC): 5-year (yr) overall survival (OS) data from a phase 2 trial. J Clin Oncol, 2011, 29: 4547.
23.    Tomita Y, Uemura H, Fujimoto H, et al. Key predictive factors of axitinib (AG-013736)-induced proteinuria and effi cacy: a Japanese phase II study in patients with cytokine-refractory metastatic renal cell cancer (mRCC). Ann Oncol, 2010, 21(8): 902.
24.    Rini BI, Wilding G, Hudes G, et al. Phase II study of axitinib in sorafenib-refractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2009, 27: 4462–68.
25.    Rini BI, Escudier B, Tomczak P, et al. Comparative eff ectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet, 2011, 378: 1931–39.
26.    Motzer RJ, Escudier B, Tomczak P, Hutson TE, Michaelson MD, Negrier S, Oudard S, Gore ME, Tarazi J, Hariharan S, Chen C, Rosbrook B, Kim S, Rini BI (2013) Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results froma randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2013, 14: 552–562.
27.    Rini BI, Quinn DI, Baum M, Wood LS, Tarazi J, Rosbrook B, Arruda LS, Cisar L, Roberts WG, Kim S, Motzer RJ. Hypertension among patients with renal cell carcinoma receiving axitinib or sorafenib: analysis from the randomized phase III AXIS trial. Target Oncol., 2014, 5.
28.    Escudier B, Michaelson MD, Motzer RJ, Hutson TE, Clark JI, Lim HY, Porfiri E, Zalewski P, Kannourakis G, Staehler M, Tarazi J, Rosbrook B, Cisar L, Hariharan S, Kim S, Rini BI. Axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma: subanalyses by prior therapy from a randomized phase III trial. Br J Cancer, 2014, 10, 110(12): 2821-8.
29.    Практические рекомендации по диагностике, лечению и наблюдению больных почечноклеточным раком. RUSSCO практические рекомендации. Версия 2014 г., стр. 273 – 277
30.    Escudier D, Porta C, Schmidinger М et al. Renal Cell Carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, 2014, 25(3): 49-56.
31.    Rini В, Widding G, Hudes G et al. Phase II Study of Axitinib in Sorafenib-Refractory Metastatic Renal Cell Carcinoma. Journal of Clinical Oncology, 2009, 27: 4462-4468.

Источник: Медицинский совет, № 8, 2015





Последние статьи