Патогенетические основы медикаментозной терапии альфа-адреноблокаторами при различных расстройствах мочеиспускания у мужчин Использование оксалиплатина при колоректальном раке


Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 39295

 Патогенетические основы медикаментозной терапии альфа-адреноблокаторами при различных расстройствах мочеиспускания у мужчин Использование оксалиплатина при колоректальном раке
 Д.Ю. Пушкарь, П.И. Раснер, С.А. Поляков, К.Б. Колонтарев, Московский государственный медико-стоматологический университет

Начало 90-х годов ознаменовалось резким повышением интереса урологов всего мира к проблеме медикаментозной терапии расстройств мочеиспускания, обусловленных заболеваниями нижних мочевых путей. Множество различных жалоб на ухудшение качества мочеиспускания, предъявляемых пациентами, были объединены в симптомокомплекс, получивший название «симптомы нижних мочевых путей» (СНМП). Распространенность расстройств мочеиспускания прямо пропорциональна возрасту больных, и наиболее подвержены подобным расстройствам пациенты старше 50 лет. Изменение демографической ситуации во всем мире и в России, характеризующееся увеличением доли людей старшего возраста, выводит расстройства мочеиспускания в ряд первоочередных медицинских и социальных проблем.

На фоне многообразия лекарственных препаратов, применяемых для коррекции расстройств мочеиспускания, группа селективных альфа1-адреноблокаторов заняла лидирующие позиции. В настоящее время существуют объективные доказательства эффективности лечения различных расстройств мочеиспускания с помощью альфа1-адреноблокаторов. Препараты этой группы с успехом используют при обструктивном мочеиспускании практически любой этиологии не только у мужчин, но и у женщин.

Механизм действия альфа1-адреноблокаторов у больного с расстройством мочеиспускания состоит в блокаде передачи нервных импульсов в симпатической нервной системе, расслаблении гладкой мускулатуры заинтересованной зоны, что, в свою очередь, вызывает снижение внутриуретрального сопротивления и улучшение кровоснабжения органов малого таза. В основе патогенеза нарушения акта мочеиспускания у большинства урологических больных лежат недостаточность энергетического метаболизма и гипоксия детрузора в условиях повышенного уретрального сопротивления. Работами сотрудников кафедры урологии МГМСУ доказано, что в мышечной ткани мочевого пузыря отмечаются уменьшение артерио-венозной разности парциального давления кислорода и метаболический ацидоз, а также снижение активности ферментов в ткани детрузора, участвующих в ключевых реакциях аэробного окисления. Параллельно повышается активность гликолитических ферментов и ферментов пентозофосфатного шунта, что свидетельствуюет о преобладании в детрузоре гликолиза.
   
Хронический простатит

Лечебная тактика в отношении больных с хроническим простатитом (СР), простатодинией и синдромом хронической тазовой боли (CPPS) является предметом активного обсуждения урологами в течение длительного периода времени. Недостаток знаний об этиологии CP/CPPS сильно затрудняет определение подхода к лечению указанной группы пациентов. Хотя единого мнения об этиологии данной патологии не существует, большинство урологов признают высокую частоту нейрогенных расстройств, приводящих к обструктивному мочеиспусканию у этих больных. Неполное раскрытие шейки мочевого пузыря во время мочеиспускания, сопровождающееся повышенным тонусом уретры с ее сужением на уровне наружного сфинктера, приводит к значительному увеличению давления закрытия уретры, возникновению турбулентного тока мочи, снижению максимальной и средней скорости потока мочи. Следствием этого является рефлюкс уретрального содержимого в протоки простатических желез. Следующая за этим воспалительная реакция служит причиной возрастающей активности симпатической нервной системы, что, в свою очередь, способствует повышению тонуса гладких мышц шейки мочевого пузыря, сфинктера, предстательной железы и заднего отдела уретры, результатом чего являются плохое дренирование ацинусов предстательной железы, активация каскада арахидоновой кислоты и усугубление нарушений уродинамики, провоцирующих повторный рефлюкс.

Жалобы, предъявляемые больными хроническим простатитом, во многом сходны с таковыми у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

На кафедре урологии МГМСУ в течение трех лет изучается эффективность терапии селективными альфа1-адреноблокаторами расстройств мочеиспускания при хроническом простатите. Все пациенты проходят предварительное обследование, в ходе которого определяют наличие или отсутствие признаков бактериального воспаления в ткани предстательной железы. При наличии такового воспаления пациентам проводят комплексную антибактериальную и противовоспалительную терапию в сочетании с применением альфа1-адреноблокаторов и поливитаминных препаратов. В отсутствие бактериального воспаления альфа1-адреноблокаторы являются основными средствами.
   
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ)

В последние годы терапия ДГПЖ селективными альфа1-адреноблокаторами стала международным стандартом. Популярность этих лекарственных препаратов заметно выше по сравнению с блокаторами 5-альфа-редуктазы и препаратами растительного происхождения. Последние, начиная с 2004 года, не рекомендованы Европейской урологической ассоциацией к применению у больных аденомой простаты.

Причиной инфравезикальной обструкции при ДГПЖ является увеличение предстательной железы с постепенным сужением просвета уретры (механический компонент) и повышением тонуса гладкомышечных волокон предстательной железы и заднего отдела уретры (динамический компонент). Исследования последних лет свидетельствуют, что у больных с ДГПЖ в нижнем отделе мочевого тракта протекают два параллельных процесса – формирование уретральной обструкции и нарушение энергетического метаболизма детрузора (митохондриальная недостаточность). Нарушение сократимости детрузора является проявлением структурных и функциональных расстройств, основа которых – гипоксия мышечной ткани мочевого пузыря на фоне компенсаторной гипертрофии детрузора. Увеличесние мышечной массы, необходимой для обеспеченния адекватной эвакуаторной функции, со временем приводит к ишимизации ткани и замещению мышечных волокон соединительной тканью, не способной сокращаться.

Альфа1-адреноблокаторы устраняют гипертонус гладкой мускулатуры стромы предстательной железы, занимающей до 60% объема гиперплазированной железы, что позволяет нивелировать динамический компонент инфравезикальной обструкции. С другой стороны, доказанное в экспериментах улучшение кровоснабжения мочевого пузыря на фоне лечения альфа-адреноблокаторами приводит к улучшению биоэнергетики детрузора и восстановлению его сократительной способности.

Многие международные сравнительные мультицентровые исследования доказали, что на фоне лечения альфа1-адреноблокаторами у пациентов с ДГПЖ уменьшается выраженность симптомов, в среднем на 50%, максимальная скорость потока мочи возрастает на 30–47%, а количество остаточной мочи сокращается вдвое.

Частота побочных эффектов, основными из которых являются снижение артериального давления, головокружение, головная боль, выгодно отличается у двух препаратов из этой группы с высоким уровнем селективности к рецепторам предстательной железы – альфузозина и тамсулозина. Различные по интенсивности побочные эффекты на фоне лечения теразозином и доксазозином регистрируются у 10–16% пациентов. В основе механизма их возникновения лежит воздействие препаратов на гладкую мускулатуру сосудистой стенки, приводящее к вазодилатации и опасности депонирования крови на периферии, особенно при резкой перемене положения тела после длительного отдыха.

Учитывая высокую эффективность и относительно малую частоту побочных эффектов, селективные альфа-адреноблокаторы в последние годы стали препаратами выбора в медикаментозной терапии ДГПЖ пациентов со слабой или умеренно выраженной симптоматикой, а также у ожидающих операцию или желающих избежать хирургического вмешательства.
   
Влияние альфа1-адреноблокаторов на половую функцию у больных с ДГПЖ


Данные нескольких международных исследований эффективности применения альфа-адреноблокаторов свидетельствуют, что, наряду с уменьшением выраженности СНМП, многие пациенты отмечают улучшение половой функции. Предполагают, что причиной подобного эффекта является поливалентный механизм действия альфа1-адреноблокаторов, способствующий улучшению кровообращения органов малого таза и общему повышению качества жизни больного.

Расстройство половой функции – это зачастую не самостоятельное заболевание, а проявление различных нарушений в организме мужчины. Распространенность и выраженность эректильной дисфункции четко коррелирует с возрастом, частота ее составляет в 50 лет около 50%, в 60 лет – 60%, в 70 лет – 70%. При этом симптомы нарушения акта мочеиспускания встречаются у 72,2% пациентов с эректильной дисфункцией. Внутри одной возрастной группы частота расстройств половой функции прямо пропорциональна выраженности СНМП.

На кафедре урологии МГМСУ с 1990 г. ведется изучение эффективности и безопасности лечения СНМП у мужчин. Положительные изменения общего статуса пациента и уменьшение выраженности СНМП приводили к улучшению показателей сексуальной активности. Исследования в этом направлении продолжаются.


Комбинированная терапия ДГПЖ


Патогенез расстройства мочеиспускания у больных с ДГПЖ представлен тремя механизмами: динамической составляющей инфравезикальной обструкции и расстройством биоэнергетики детрузора, о которых было сказано выше, и механическим компонентом инфравезикальной обструкции, обусловленным увеличением предстательной железы, вызывающим сдавление уретры в простатическом отделе. Третья составляющая приобретает большое значение, когда объем предстательной железы превышает 50–60 см3. Это часто отмечается у больных в России в связи с тем, что большинство пациентов с ДГПЖ обращаются к урологу достаточно поздно, когда предстательная железа уже существенно увеличена. Указанный факт делает проблему медикаментозного уменьшения объема предстательной железы особенно актуальной.

Сегодня в России доступны два препарата из группы ингибиторов 5-альфа-редуктазы, достоверно уменьшающие объем предстательной железы – финастерид и дутастерид. Финастерид известен уже давно и эффект от его назначения становится очевиден, в среднем, через год лечения. За счет подавления образования дигидротестостерона финастерид способствует уменьшению объема предстательной железы, увеличению максимальной скорости тока мочи и уменьшению симптомов непроходимости мочевыводящих путей. Дутастерид появился в нашем распоряжении чуть более 2 лет назад и уже зарекомендовал себя как препарат обладающий более быстрым действием на предстательную железу. Механизм их действият сходный – оба тормозят клеточную пролиферацию на гормональном уровне. Отсроченный эффект терапии и способность ингибиторов 5альфаредуктазы воздействовать исключительно на механическую составляющую инфравезикальной обструкции явились основанием для комбинированного применения ингибиторов 5-альфа-редуктазы и альфа1-адреноблокаторов. Высокая эффективность такого лечения доказана в ходе крупного продолжительного исследования комбинированного назначения финастерида и доксазозина (MTOPS), а дополнительное подтверждение содержится в предварительных результатах масштабного исследования COMBAT, окончание которого планируется уже в этом году. Предварительные результаты CombAT были доложены на 29-м съезде Международной урологической ассоциации. В рамках этого исследования у 4844 пациентов проводилась монотерапия или комбинированная терапия двумя препаратами из разных фармакологических групп: Аводартом (дутостерид) - ингибитором 5альфаредуктазы 1-ого и 2-ого типа и альфа-адреноблокатором тамсулозином. Сегодня доступны только предварительные результаты исследования, поскольку прошло лишь 2 года из запланированных 4-х. Но и сечас очевидно, что комбинированная терапия оказалась эффективней любого из вариантов монотерапии по всем оцениваемым параметрам – макисмальной скорости потока мочи, баллу IPSS и баллу шкалы оценки качества жизни (QoL). Тенденция такова, что к исходу 4 лет наблюдения разница в эффекте лечения станет еще больше. В обоих исследованиях специалисты пришли к выводу, что наиболее эффективно снижает риск прогрессии комбинированная терапия двумя различными по механизму действия препаратами.

В аналогичном по дизайну трехлетнем исследовании, проведенном на кафедре урологии МГМСУ, улучшение качества мочеиспускания и уменьшение симптоматики ДГПЖ отметили 96% пациентов, получавших комбинированную терапию, 74% больных, лечившихся только финастеридом, и 84% пациентов, принимавших альфузозин. При подробном анализе полученных результатов очевидна более высокая эффективность лечения в группе комбинированной терапии: балл по шкале IPSS снизился на 45% против 41% и 42% в группах монотерапии. Положительная динамика по шкале QoL также была более выражена в группе комбинированного лечения – 36% против 33% и 23%. Преимущества комбинированной терапии очевидны при анализе не только субъективных, но и объективных параметров. Так, максимальная скорость потока мочи после курса лечения в группе комбинированной терапии увеличилась на 44%, тогда как в группах монотерапии финастеридом и альфузозином – на 24% и 38% соответственно. Наиболее очевидна разница результатов лечения при сравнении динамики изменения объема предстательной железы. На фоне комбинированного лечения финастеридом и альфузозином предстательная железа постепенно уменьшается – на 25% к концу третьего года лечения. На фоне монотерапии альфузозином, напротив, объем предстательной железы увеличился на 13,3%. Скоро будут доступны данные об опыте 3-летнего применения другого ингибитора 5альфа-редуктаз – дутастерида.

Таким образом, комбинированная терапия альфа1-адреноблокаторами и ингибиторами 5-альфа-редуктазы патогенетически оправдана и эффективна у больных с ДГПЖ при отсутствии абсолютных показаний к операции, но с выраженной симптоматикой расстройства мочеиспускания при значительном увеличении объема предстательной железы. Необходимо отметить, большая эффективность комбинированной терапии во всех проведенных исследованиях ассоциирована с большим риском возникновения побочных эффектов, выраженность которых вариабельна в зависимости от применяемых препаратов.

Острая задержка мочи (ОЗМ)

Одним из частых и наиболее грозных осложнений ДГПЖ у мужчин пожилого возраста является ОЗМ. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышении риска развития ОЗМ в 3–4 раза в связи с увеличением объема предстательной железы более чем до 40 см3 и уровня простат-специфического антигена выше 1,4 нг/мл. Риск развития ОЗМ также связывают с увеличением возраста и выраженностью симптомов нарушения мочеиспускания по разным опросникам (IPSS, AUA, Boyarsky). Вероятность развития ОЗМ у мужчин в возрасте старше 70 лет в 8 раз выше, чем у 40-летних. Наилучший путь решения проблемы ОЗМ – ее профилактика.

Тактика лечения пациентов с задержкой мочи целиком зависит от вероятности восстановления самостоятельного мочеиспускания. Наиболее популярный метод борьбы с ОЗМ – дренирование мочевого пузыря уретральным катетером. Согласно некоторым данным, так поступают 98% из опрошенных урологов, причем длительность дренирования прямо пропорциональна вероятности восстановления самостоятельного мочеиспускания и увеличивается в 1,4 раза при продлении этого периода с 1 до 7 сут. Обратной стороной длительной катетеризации является риск присоединения инфекции и развития уретрита.

Исход терапии, направленной на восстановление самостоятельного мочеиспускания у больных с ОЗМ, во многом зависит от факторов, ее спровоцировавших. Лечение должно иметь комплексный характер и быть направлено на устранение эти факторов. Так, при наличии показаний можно применять антибактериальные, антигистаминные, спазмолитические и другие препараты.

Работы последних лет доказали, что использование альфа1-адреноблокаторов может увеличить вероятность восстановления самостоятельного мочеиспускания у больных с ДГПЖ и впервые возникшей ОЗМ после удаления уретрального катетера и уменьшить необходимость в последующем хирургического вмешательства.

В настоящее время на кафедре урологии накоплен большой опыт медикаментозного лечения острой задержки мочи назначением альфа-адреноблокаторов на фоне кратковременного (3-4 суток) дренирования мочевого пузыря уретральным катетером 18-20 Ch. Сегодня в клинике разработан алгоритм, в рамках которого пациентам при поступлении, в приемном отделении, немедленно после дренирования мочевого пузыря уретральным катетером, назначается одновременно два альфа1-адреноблокатора – альфузозин 10 мг 1 раз в день (Дальфаз СР) и тамсулозин в стандартной дозировке – 0,4 мг один раз в день (Омник Окас). Омник Окас представляет собой таблетку пролонгированного действия с контролируемым высвобождением активного вещества на основе матрикса с использованием геля неионного типа. Данная лекарственная форма обеспечивает продолжительное и медленное высвобождение тамсулозина, что обеспечивает экспозицию активного вещества с незначительными колебаниями на протяжении 24 ч.

Тамсулозин обладает линейной фармакокинетикой. После однократного приема Омника Окас натощак максимальная концентрация активного вещества в плазме крови достигается через 6 ч. В равновесном состоянии, которое достигается на 4-й день приема препарата, максимальную концентрацию отмечают через 4–6 ч независимо от приема пищи. Максимальная концентрации в плазме крови повышается с 6 нг/мл после первого приема до 11 нг/мл в равновесном состоянии.

В результате продолжительного высвобождения минимальная концентрация тамсулозина в плазме крови составляет 40% максимальной концентрации независимо от приема пищи.Благодаря своей селективности, Тамсулозин не вызывает клинически значимого снижения системного артериального давления (АД) как у пациентов с артериальной гипертензией, так и у пациентов с нормальным исходным АД. Тамсулозин хорошо всасывается в кишечнике. Блокада а1-адренорецепторов тамсулозином приводит к снижению тонуса гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры и значительному улучшению оттока мочи.

Общее количество пациентов, получавших лечение двумя препаратами одновременно, составило 136 больных. Анализу подверглись данные только тех пациентов, у которых ОЗМ возникла на протяжении предшествующих суток и катетеризация мочевого пузыря до поступления в приемное отделение производилась не более одного раза. В качестве контрольной нами использовалась группа из 96 пациентов, которым в аналогичной ситуации назначалась монотерапия альфузозином.

В общей сложности, самостоятельное мочеиспускание восстановилось у 42,7% пациентов из группы 1 (монотерапия альфузозином) и у 64% пациентов 2-ой группы (совместное назначение альфузозина и тамсулозина). При этом в 1-ой группе у 28 пациентов (29%) качество восстановившегося мочеиспускания оказалось настолько хорошим, что позволило выписать их для продолжения лечения в амбулаторном порядке. У 14 пациентов (14,6%) из отпущенных в последующие 12 месяцев имела место ОЗМ, потребовавшая выполнения оперативного вмешательства. Во второй группе на амбулаторное лечение отпущено 64 пациента (47%), у 23 из которых (16,9%) имел место рецидив ОЗМ. Пациентам с рецидивной ОЗМ было выполнено оперативное вмешательство, характер которого зависел от объема простаты – ТУРП или трансвезикальная/позадилонная аденомэктомия.

Исход терапии, направленной на восстановление самостоятельного мочеиспускания у больных с ОЗМ, во многом зависит от факторов, ее спровоцировавших. Лечение должно иметь комплексный характер и быть направлено на устранение эти факторов. Так, при наличии показаний можно применять антибактериальные, антигистаминные, спазмолитические и другие препараты.

Работы последних лет доказали, что использование альфа1-адреноблокаторов может увеличить вероятность восстановления самостоятельного мочеиспускания у больных с ДГПЖ и впервые возникшей ОЗМ после удаления уретрального катетера и уменьшить необходимость в последующем хирургического вмешательства.
    
Заключение
   
Исследования патогенеза расстройств мочеиспускания при различных заболеваниях нижних мочевых путей и достижения фармакологии последних лет привели к увеличению популярности медикаментозного лечения этих состояний, при этом лидирующие позиции во всех странах Европы и США заняли селективные альфа1-адреноблокаторы. Ежегодно проводится множество клинических исследований, целью которых является расширение границ применения этой наиболее многочисленной и перспективной группы лекарственных препаратов. Опыт работы кафедры урологии МГМСУ за последние несколько лет демонстрируюет расширение показаний к применению селективных альфа1-адреноблокаторов в урологии. Ведется изучение возможностей медикаментозного лечения нарушений мочеиспускания в раннем и позднем послеоперационном периоде, при различных нейрогенных расстройствах, а также влияния терапии альфа1-адреноблокаторами на копулятивную функцию, дающее хорошие предварительные результаты.

Селективные альфа1-адреноблокаторы – самые популярные препараты для лечения нарушений мочеиспускания при различных урологических заболеваниях, и сфера их применения будет увеличиваться пропорционально накопленному опыту, знаниям особенностей их фармакодинамики и механизма действия.


Ключевые слова: лекарства урология



Последние статьи