Карцинома поджелудочной железы: актуальное место мультимодальной терапии


Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 24761

Карцинома поджелудочной железы: актуальное место мультимодальной терапии
Цель настоящего обзора – детально рассказать хирургам-онкологам о потенциале и специфических особенностях мультимодальной терапии при раке поджелудочной железы. После резекции панкреокарциномы особое значение придается возможностям и ограничениям неоадъювантной терапии в зависимости от первичной резектабельности или нерезектабельности опухоли.

Введение


Протоковая карцинома поджелудочной железы занимает 4-е место среди причин смертности от онкологических заболеваний, причем уровень смертности примерно соответствует показателям ее распространенности [1]. Кумулятивная выживаемость больных с различными стадиями панкреокарциномы не превышает 5% [2]. Для пациентов с I и II стадией по AJCC (Американский объединенный комитет по раку), подвергшихся мультимодальной терапии, в т.ч. радикальному хирургическому лечению (R0), описана медиана выживаемости более 2 лет и даже возможность исцеления [3]. Однако к этой категории относятся лишь 10–20% всех пациентов. У большинства больных (50–60%) на момент постановки диагноза обнаруживают критерии (метастазы или карциноматоз брюшины), исключающие проведение облигатной хирургической резекции как компонента мультимодальной терапии [4, 5] и оставляющие методом выбора паллиативную химиотерапию.

Особого внимания заслуживает группа местно-распространенных карцином, на долю которых приходится 30–40% случаев. Сравнительный анализ исследований по мультимодальной терапии затруднен из-за гетерогенности определений локальной резектабельности, а также оценки различий объемов операций R0 и R1. Имеющиеся в настоящее время работы не позволяют однозначно судить о значимости разграничения на резекции R0 и R1. Некоторые авторы утверждают [3, 6], что расстояние от опухоли до ретроперитонеального края резекции >1,5 мм при расширенном гистологическом исследовании все-таки может обладать прогностической ценностью [7]. Так как за подобной расширенной гистологией ни в одном из представленных исследований не происходило последовательного проведения адъювантной [8, 9] или неоадъювантной терапии [10], нельзя однозначно судить об улучшении радикальности операций с помощью неоадъювантной радиохимиотерапии и дифференцированной значимости адъювантной химиотерапии после R0-резекций по сравнению с R1-вмешательствами.

Хирургическое лечение

Хирургические методы занимают центральное место при лечении данной патологии, поэтому решающая роль отводится заключению хирурга о резектабельности. Нередко решение о первичной резектабельности опухоли может быть принято только на основании проведения углубленной экспертизы (рис. 1, 2).

Критерии нерезектабельности местно-распространенных панкреокарцином представлены на рисунке 3. В действующих клинических рекомендациях инфильтрация верхней брыжеечной артерии или чревного ствола является противопоказанием для первичной резекции [5, 11], в то время как в отношении воротной и верхней брыжеечной вен вопрос остается спорным, а для венозных инфильтраций вводится малоинформативная формулировка "погранично резектабельный" (borderline resectable).
   
У пациентов с рентгенологическими признаками инфильтрации и интраоперационно выявляемой адгезией вен в 70% случаев наблюдается опухолевая инфильтрация брыжеечно-воротной венозной оси [12, 13]. Хотя резекция воротной вены в компетентных учреждениях не ведет к увеличению смертности [13–15], при мезентерикопортальной инфильтрации речь, как правило, идет о далеко зашедшем опухолевом процессе [16]. Согласно результатам метаанализа данных 1 646 таких пациентов, у 40% из них были положительные результаты стандартной гистологии из края резекции (R1) и у 67,4% – метастазы лимфатических узлов. Данные собственных наблюдений показывают, что резекция воротной вены не отличается от традиционной резекции головки поджелудочной железы по уровню периоперационных осложнений и летальности [15] и не приводит к отсроченному ухудшению прогноза в отношении кумулятивной выживаемости больных (рис. 4).

Оценка первичной резектабельности панкреокарциномы вменяется в обязанности опытного специализирующегося на поджелудочной железе хирурга. Существенно затруднять это решение может сосудистая ситуация в зоне брыжеечно-воротной оси.
     
Хирургические методы лечения сегодня достигли маржи безопасности, позволяющей применять их даже в паллиативных ситуациях без строгого учета показаний. Birkmeyer и Warshaw продемонстрировали, что от выбора клинического центра зависит прогноз (3-летняя выживаемость – 39% в крупных и 30% – в небольших клиниках) [17]. Другое исследование этих авторов показало, что в США адъювантная терапия после резекции панкреокарциномы назначается 87,9% пациентов в больших и только 46,5% в маленьких госпиталях [18]. Изучение соответствия лечения действующим рекомендациям в Германии выявило, что лишь 80% пациентов после R0-вмешательства назначалась адъювантная терапия [19]. Между тем хирургическое вмешательство в большинстве случаев позволяет добиться только макроскопического удаления опухоли. При расширенном исследовании хирургических препаратов частота R1-резекций доходит до 76–82% [7, 20], и более чем у 90% пациентов имеются метастазы лимфатических узлов [20]. Повторная резекция для достижения R0-статуса в таких случаях не улучшает прогноз [21], что подчеркивает значение биологии опухоли и мультимодальной аддитивной терапии.

Адъювантная терапия

Адъювантная (после R0-резекций) или аддитивная (после R1-резекций) терапия направлена на увеличение продолжительности жизни посредством улучшения локального и системного контроля опухоли. Среди больших контролируемых рандомизированных исследований адъювантной терапии при панкреокарциноме (табл. 1) следует особо отметить ESPAC-1 и CONKO-001 [8, 9], на результатах которых базируются актуальные рекомендации по химиотерапии [5].

Адъювантная химиотерапия

В многоцентровом исследовании 3-й фазы CONKO-001 [9] Oettle и соавт. рандомизировали 386 пациентов с целью изучить эффективность адъювантной химиотерапии гемцитабином (6 циклов через 4 недели, 1 000 мг/м2, 30-минутные инфузии на 1, 8 и 15 дни). При первичной обработке данных была выявлена лишь тенденция к повышению выживаемости по сравнению с группой контроля (p=0,06). Последующий анализ показал увеличение как медианы свободного от рецидива заболевания периода (13,4 против 6,9 месяца, p<0,001), так и общей продолжительности жизни (22,8 против 20,2 месяца, p=0,005) [22]. В CONKO-001 отсутствовали различия между R1- и R0-пациентами по влиянию адъювантной терапии на частоту рецидивов. Это говорит либо об ошибочном причислении R1-пациентов к R0-группе, либо о незначимости микроскопических остатков опухоли. В пользу первого свидетельствует относительно высокая по сравнению с более поздними исследованиями, такими как RTOG 97-04, частота локальных рецидивов в CONKO-001 (34% с адъювантной терапией и 41% без нее). Количество R1-операций в CONKO-001 составило 19%, а в RTOG 97-04 - 35% [23].

В исследовании ESPAC-1 обнаружено повышение выживаемости пациентов, получавших 5-фторурацил, по сравнению с группой без химиотерапии (20,1 против 15,9 месяца, p=0,009). Однако, несмотря на подтвержденную в ESPAC-3 эффективность 5-фторурацила, сопоставимую с гемцитабином, принимая во внимания побочные действия, а также лучшие результаты в отношении R1 и N+-опухолей, авторы рекомендуют использовать гемцитабин.

После успешной резекции карциномы поджелудочной железы адъювантная химиотерапия является стандартом лечения. Предпочтение следует отдавать гемцитабину.

Адъювантная радиохимиотерапия

Имеется 2 метаанализа по адъювантной радиохимиотерапии при опухолях поджелудочной железы. В первом, объединившем 5 исследований (607 пациентов), Khanna и соавт. не выявили значимых преимуществ радиохимиотерапии по сравнению с изолированным оперативным вмешательством [24]. Абсолютное увеличение выживаемости составило 12% за 2 года. Существенным недостатком данного метаанализа было то, что он включал ранние нерандомизированные исследования [25], которые ограничивали эффект, проявлявшийся в современных работах. Целью второго метаанализа (Stocken и соавт. [26]) было сравнить химио- и радиохимиотерапию. Он включил 939 пациентов из 5 проспективных рандомизированных исследований. При R0-резецированных опухолях обнаружена польза химио-, а не радиохимиотерапии. В R1-субгруппе радиохимиотерапия несколько улучшала локальный контроль опухоли. Тем не менее преимущества были минимальными, недостаточными для того, чтобы рекомендовать радиохимиотерапию как адъювантную меру при R1-опухолях. Определить место лучевого воздействия в концепции мультимодальной адъювантной терапии позволит проходящее в настоящий момент исследование, в котором сравниваются химиотерапия гемцитабином и радиохимиотерапия с этим же препаратом [29].

После успешной резекции карциномы поджелудочной железы преимущества адъювантной радиохимиотерапии недостаточно обоснованы. Она должна проводиться только в рамках контролируемых клинических исследований.

Неоадъювантная терапия

Хирургия поджелудочной железы является хирургией высокого риска. Несмотря на снижающуюся периоперационную летальность, она по-прежнему остается на очень высоком уровне (около 40%). У многих пациентов адъювантная терапия отсрочивается на 6–8 недель из-за затяжного послеоперационного восстановления [23]. Перенос адъювантной терапии на дооперационный этап позволяет теоретически охватить мультимодальным лечением больше больных. Еще одним потенциальным преимуществом неоадъювантных методов, учитывая радиобиологические аспекты лучевой терапии, является лучшая оксигенация опухоли, осуществляемая благодаря интактному кровотоку и сложной сети анастомозов, которые могут быть нарушены при облучении в раннем послеоперационном периоде [30].

На данный момент отсутствуют проспективные рандомизированные исследования, подтверждающие эффективность неоадъювантной терапии.

Неоадъювантная радиохимиотерапия


Основная часть всех опубликованных исследований 2-й фазы и ретроспективных анализов демонстрирует улучшение выживаемости после проведения неоадъювантной радиохимиотерапии (табл. 2). Большая серия немецких исследований представлена работами, проведенными в Эрлангене [31]. Хирургическая ревизия в период с 1995 по 2003 г. была выполнена 151 из 302 больных. У 58 из них произведена резекция. 151 из 302 пациентов ревизии не подвергались, 103 прошли курс неоадъювантной терапии. При повторном обследовании 50 из 151 пациента у 21 опухоль была резецирована. В случаях, когда резекции предшествовала неоадъювантная терапия, медиана выживаемости составила 54 месяца, недостоверно, но выше, чем при первичной резекции (21 месяц). В исследовании Snady и соавт. (госпиталь Mount Sinai, Нью-Йорк) [32] 68 пациентам со стадией T3N0-1M0 (классифицированным как первично нерезектабельные) проводилась неоадъювантная терапия. После радиохимиотерапии 30 пациентов были прооперированы. В группе неоадъювантного лечения выживаемость оказалась лучше (23,6 против 14,0 месяца). Следует отметить, что приведенная медиана выживаемости для первичного вмешательства с адъювантной терапией (14 месяцев) существенно отличается от таковой в других исследованиях: 22,1 месяца (CONKO-001) или 21,6 месяца (ESPAC-1).

Примечание. 18–38% панкреокарцином, первично классифицированных как нерезектабельные, успешно удалялись после неоадъювантной радиохимиотерапии.

По данным университетского медицинского центра Дьюка (Северная Каролина) [33], у 72% из 111 больных после неоадъювантной радиохимиотерапии удалось выполнить R0-резекцию, а у 70% не было обнаружено метастазов лимфатических узлов.

В одном из последних метаанализов [10] в группе с первично резектабельными карциномами и неоадъювантной терапией 88,1% пациентов подверглись хирургической ревизии и 85,7% больных выполнена резекция опухоли, что было сопоставимо с частотой первичных резекций. Средняя медиана выживаемости для данной когорты больных (23,3 месяца) также существенно не отличалась от таковой в случае адъювантной терапии после оперативного вмешательства (20,1–23 месяца) [8, 9].

Вынос 5. Данные последнего метаанализа свидетельствуют о том, что результаты предшествующего удалению первично резектабельной панкреокарциномы неоадъювантного лечения равноценны первичной резекции с последующей адъювантной терапией.

Неоадъювантная терапия первично нерезектабельных панкреокарцином

Совсем иначе дело обстоит с местно-распространенными первично нерезектабельными карциномами. Метаанализ, проведенный Gillen и соавт., включил 4 394 пациента из 111 исследований [10]. Из них 46,9% больных с опухолями, классифицированными первоначально как нерезектабельные, подверглись хирургической ревизии и 33,2% была выполнена резекция. Количество радикальных операций (R0) было сравнимо с первичными вмешательствами. Медиана выживаемости для вторичных вмешательств составила 20,5 месяца. Эти результаты подтверждают данные еще одного недавно проведенного метаанализа [34], в котором частота вторичных резекций составила 26,5%.

Вынос 6. Имеющиеся в настоящий момент исследования и результаты метаанализов показывают, что треть панкреокарцином, отнесенных изначально к нерезектабельным, после неоадъювантной радиохимиотерапии могут быть успешно прооперированы.

Критерии эффективности неоадъювантной терапии

Так как критерии прогнозирования биологического ответа с помощью позитронно-эмисионной томографии существуют только на экспериментальном уровне [35], для клинико-радиологической оценки эффективности неоадъювантной терапии мы в своей клинике установили срок 14 дней после ее окончания. Пациентам без отдаленных метастазов, с торможением или регрессом роста опухоли, проводится хирургическая ревизия и при возможности резекция.
Выводы для практики

Плохой прогноз при панкреокарциномах можно улучшить только посредством мультимодального подхода к лечению. В специализированных центрах хирургические методы достигли высокого уровня эффективности с низкой летальностью. При этом инфильтрация воротно-брыжеечной оси не является противопоказанием для оперативного лечения. После резекции опухоли (R0 и R1) должна проводиться адъювантная химиотерапия гемцитабином.

В настоящий момент нет данных о преимуществе неоадъювантной радиохимиотерапии при первично резектабельных опухолях. Показатели выживаемости после неоадъювантного лечения не отличаются от таковых у пациентов с первичной резекцией и последующей адъювантной терапией. Учитывая риск периоперационных осложнений, некоторым пациентам адъювантная терапия не проводится. Этим обусловлена необходимость изучения значимости неоадъювантной терапии при резектабельных опухолях в проспективных рандомизированных исследованиях. Почти у трети пациентов с локально нерезектабельными опухолями радикальная операция становится осуществимой после проведения неоадъювантной терапии. Решение о резектабельности должно приниматься опытным хирургом, специализирующимся на поджелудочной железе.

Литература

1. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin 2009;59:225–249.
2. Sultana A., Tudur Smith C., Cunningham D. et al. Meta-analyses of chemotherapy for locally advanced and metastatic pancreatic cancer: results of secondary end points analyses. British journal of cancer 2008;99:6–13.
3. Raut C.P., Tseng J.F., Sun C.C. et al. Impact of resection status on pattern of failure and survival after pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma. Annals of surgery 2007;246:52–60.
4. Shrikhande S.V., Kleeff J., Reiser C. et al. Pancreatic resection for M1 pancreatic ductal adenocarcinoma. Annals of surgical oncology 2007;14:118–127.
5. Adler G., Seufferlein T., Bischoff S.C. et al. [S3-Guidelines "Exocrine pancreatic cancer" 2007]. Zeitschrift fur Gastroenterologie 2007;45:487–523.
6. Fietkau R., Heinemann V., Oettle H., Knoefel W.T., Tannapfel A. [New data on pancreatic cancer]. Onkologie 2010;33 Suppl 4:31–35.

7. Menon K.V., Gomez D., Smith A.M., Anthoney A., Verbeke C.S. Impact of margin status on survival following pancreatoduodenectomy for cancer: the Leeds Pathology Protocol (LEEPP). HPB (Oxford) 2009;11:18–24.
8. Neoptolemos J.P., Stocken D.D., Friess H. et al. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. The New England journal of medicine 2004;350:1200–1210.
9. Oettle H., Post S., Neuhaus P. et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. Jama 2007;297:267–277.
10. Gillen S., Schuster T., Meyer Zum Buschenfelde C., Friess H., Kleeff J. Preoperative/neoadjuvant therapy in pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis of response and resection percentages. PLoS medicine 2010;7:e1000267.
11. Tempero M., Arnoletti J.P., Ben-Josef E. et al. Pancreatic adenocarcinoma. Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2007;5:998–1033.
12. Tseng J.F., Raut C.P., Lee J.E. et al. Pancreaticoduodenectomy with vascular resection: margin status and survival duration. J Gastrointest Surg 2004;8:935-949; discussion 949–950.
13. Yekebas E.F., Bogoevski D., Cataldegirmen G. et al. En bloc vascular resection for locally advanced pancreatic malignancies infiltrating major blood vessels: perioperative outcome and long-term survival in 136 patients. Annals of surgery 2008;247:300–309.
14. Leach S.D., Lee J.E., Charnsangavej C. et al. Survival following pancreaticoduodenectomy with resection of the superior mesenteric-portal vein confluence for adenocarcinoma of the pancreatic head. The British journal of surgery 1998;85:611–617.
15. Riediger H., Makowiec F., Fischer E., Adam U., Hopt U.T. Postoperative morbidity and long-term survival after pancreaticoduodenectomy with superior mesenterico-portal vein resection. J Gastrointest Surg 2006;10:1106–1115.
16. Siriwardana H.P., Siriwardena A.K. Systematic review of outcome of synchronous portal-superior mesenteric vein resection during pancreatectomy for cancer. The British journal of surgery 2006;93:662–673.
17. Birkmeyer J.D., Warshaw A.L., Finlayson S.R., Grove M.R., Tosteson A.N. Relationship between hospital volume and late survival after pancreaticoduodenectomy. Surgery 1999;126:178–183.
18. Birkmeyer J.D., Sun Y., Wong S.L., Stukel T.A. Hospital volume and late survival after cancer surgery. Annals of surgery 2007;245:777–783.
19. Boeck S., Bruns C.J., Sargent M. et al. Current oncological treatment of patients with pancreatic cancer in germany: results from a national survey on behalf of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie and the Chirurgische Arbeitsgemeinschaft Onkologie of the Germany Cancer Society. Oncology 2009;77:40–48.
20. Esposito I., Kleeff J., Bergmann F. et al. Most pancreatic cancer resections are R1 resections. Annals of surgical oncology 2008;15:1651–1660.
21. Hernandez J., Mullinax J., Clark W. et al. Survival after pancreaticoduodenectomy is not improved by extending resections to achieve negative margins. Annals of surgery 2009;250:76–80.
22. Riess H NP, Post S, Gellert K, Ridwelski K, Schramm H, Zuelke C, Fahlke J, Langrehr J, Oettle H. CONKO-001: final results of the randomized , prospective multicenter phase III trial of adjuvant chemotherapy versus observation in patients with resected pancreatic cancer (PC). In, 33rd European Society for Medical Oncology Congress Stockholm 2008: Oxford University Press; 2008:45-46
23. Regine WF, Winter KA, Abrams RA, et al. Fluorouracil vs gemcitabine chemotherapy before and after fluorouracil-based chemoradiation following resection of pancreatic adenocarcinoma: a randomized controlled trial. Jama 2008;299:1019-1026
24. Khanna A, Walker GR, Livingstone AS, et al. Is adjuvant 5-FU-based chemoradiotherapy for resectable pancreatic adenocarcinoma beneficial? A meta-analysis of an unanswered question. J Gastrointest Surg 2006;10:689-697
25. Yeo CJ, Cameron JL, Sohn TA, et al. Six hundred fifty consecutive pancreaticoduodenectomies in the 1990s: pathology, complications, and outcomes. Annals of surgery 1997;226:248-257; discussion 257-260
26. Stocken DD, Buchler MW, Dervenis C, et al. Meta-analysis of randomised adjuvant therapy trials for pancreatic cancer. British journal of cancer 2005;92:1372-1381
27. Kalser MH, Ellenberg SS. Pancreatic cancer. Adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection. Arch Surg 1985;120:899-903
28. Klinkenbijl JH, Jeekel J, Sahmoud T, et al. Adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region: phase III trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative group. Annals of surgery 1999;230:776-782; discussion 782-774
29. Loehrer P, Powell M, Cardenes H, et al. A randomized phase II study of gemcitambine in combination with radiation therapy versus gemcitambine alone in patients with localizes, unresectable pancreatic cancer: E4201. J Clin Oncol 2008;26:4506a
30. Bertout JA, Patel SA, Simon MC. The impact of O2 availability on human cancer. Nat Rev Cancer 2008;8:967-975
31. Golcher H, Brunner T, Grabenbauer G, et al. Preoperative chemoradiation in adenocarcinoma of the pancreas. A single centre experience advocating a new treatment strategy. Eur J Surg Oncol 2008;34:756-764
32. Snady H, Bruckner H, Cooperman A, Paradiso J, Kiefer L. Survival advantage of combined chemoradiotherapy compared with resection as the initial treatment of patients with regional pancreatic carcinoma. An outcomes trial. Cancer 2000;89:314-327
33. White RR, Hurwitz HI, Morse MA, et al. Neoadjuvant chemoradiation for localized adenocarcinoma of the pancreas. Annals of surgical oncology 2001;8:758-765
34. Morganti AG, Massaccesi M, La Torre G, et al. A systematic review of resectability and survival after concurrent chemoradiation in primarily unresectable pancreatic cancer. Annals of surgical oncology 2010;17:194-205
35. Bang S, Chung HW, Park SW, et al. The clinical usefulness of 18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the differential diagnosis, staging, and response evaluation after concurrent chemoradiotherapy for pancreatic cancer. Journal of clinical gastroenterology 2006;40:923-929

Рисунки - в приложении




Последние статьи