Патогенез и клиническая картина лимфомы Ходжкина


Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 2886

Патогенез и клиническая картина лимфомы Ходжкина

Руководство по лечению лимфомы Ходжкина

Демина Е.А. – д.м.н., профессор, профессор кафедры гематологии и клеточной терапии Института усовершенствования врачей ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (заведующий кафедрой д.м.н., профессор В.Я. Мельниченко)

Для успешного лечения кЛХ необходимо понимать патогенез заболевания. В настоящее время большинством исследователей принята гипотеза патогенеза ЛХ, выдвинутая группой немецких ученых во главе с профессором V. Diehl в 1997 г. Современные взгляды на патогенез кЛХ основываются на том, что в большинстве случаев клетки Ходжкина (крупные одноядерные клетки) и Б-Р-Ш являются результатом моноклональной пролиферации зрелых В-клеток, происходящей в зародышевом центре фолликула лимфатического узла.

В зародышевом центре фолликула лимфатического узла в норме происходит процесс антиген-зависимой пролиферации и клональной селекции зрелых В-лимфоцитов.

После антигенной стимуляции во время каждого деления лимфоидной клетки в гене иммуноглобулина (Ig) возникают перестройки («соматическая гипермутация»), которые немедленно отражаются в изменении структуры иммуноглобулинового рецептора на поверхности клетки. Способность мембранных рецепторов-иммуноглобулинов взаимодействовать с антигенами тестируется в присутствии Т-лимфоцитов. Таким образом, фактически путем случайного подбора достигается определенная конфигурация гена, способная обеспечить синтез антитела с высокой специфичностью и аффинностью к антигену, который запустил процесс иммунного ответа. В дальнейшем происходит переключение гена иммуноглобулина с продукции IgM на продукцию IgG (рис. 1).

Очевидно, что в ходе соматических мутаций могут возникать ошибки. Около 50% пролиферирующих В-лимфоцитов выбраковываются, поскольку в результате так называемых запрещенных мутаций они теряют свою В-клеточную программу и не могут закончить процесс дифференцировки, чтобы, превратившись в плазматическую клетку, продуцировать высокоспецифичный IgG. Такие клетки в процессе селекции получают сигнал к апоптозу (запрограммированной клеточной смерти). Однако одно или несколько последовательных онкогенных событий позволяют некоторым из них избежать апоптоза, получить возможность неконтролируемой пролиферации и стать опухолевыми клетками (Б-Р-Ш и др.) (рис. 1).

Рисунок 1. Патогенез классической лимфомы Ходжкина

LX_ris_1_st_2.jpg

События, которые происходят в зародышевом центре фолликула лимфатического узла, играют решающую роль в патогенезе кЛХ, а первичным событием, которое лежит в основе формирования опухолевого клона, является блок апоптоза.

Таким образом, опухолевые клетки Б-Р-Ш при кЛХ – это В-клетки, которые потеряли В-клеточную программу и не в состоянии продуцировать высокоспецифичный Ig.

Предполагают, что в ряде случаев участником одного из онкогенных событий является вирус Эпштейна – Барр (ВЭБ). Существует зависимость между инфицированностью ВЭБ и частотой возникновения кЛХ. Положительная серологическая реакция на ВЭБ достоверно чаще встречается среди больных со смешанно-клеточным вариантом заболевания (50–70%) и реже – среди больных, имеющих вариант с нодулярным склерозом (10–42%). Интересно, что прямая связь между наличием серологических признаков инфекции и обнаружением компонентов ВЭБ в опухолевых клетках отсутствует.

Особенностью клеток Б-Р-Ш являются дополнительные генетические нарушения, которые приводят к амплификации (увеличению числа копий) локуса 9р24.1 (рис. 2). Этот участок хромосомы определяет экспрессию лигандов (PD-L1 и PD-L2) для молекулы PD-1 на поверхности клеток Б-Р-Ш. Молекула PD-1 (PD – programmed death) является важным регулятором активности Т-клеток (и эффекторов, и регуляторов). Лиганды PD-L1 и PD-L2, связываясь с PD-1 рецепторами на поверхности Т-клеток, блокируют механизм распознавания и эффекторную активность Т-клеток в отношении опухоли. Поэтому Т-клетки перестают распознавать и убивать опухолевые клетки. Этим механизмом во многом объясняется неэффективность иммунного ответа, столь распространенная  при кЛХ. Блокада взаимодействия PD-1 и PD-L1/2 успешно используется в иммунотерапии заболевания.

Рисунок 2. Амплификация хромосомы 9р24.1 при лимфоме Ходжкина (адаптировано из [93])

LX_ris_2_st_2.jpg

Патогенез нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием

В отличие от кЛХ, при которой опухолевые клетки Б-Р-Ш теряют свою В-клеточную программу и возможность продуцировать Ig, при НЛХЛП В-клеточная программа, как правило, сохраняется, хотя и может быть частичная потеря/деформация фенотипа. Это происходит потому, что событие, приводящее к онкогенной трансформации, происходит на другом (более позднем) этапе дифференцировки В-клеток в фолликулах  имфатического узла.

Эти клетки успешно прошли этап селекции и сохраняют В-клеточную программу, в т. ч. возможность продукции Ig (рис. 3)

Рисунок 3. Патогенез нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием

LX_ris_3_st_2.jpg

Клиническая картина

Классическая лимфома Ходжкина

При всем многообразии клинической картины ЛХ наиболее характерным является увеличение лимфатических узлов. Поражаются лимфатические узлы всех групп, чаще всего шейно-надключичные и медиастинальные, реже – аксиллярные, забрюшинные, внутрибрюшные, паховые и селезенка. Поражение кольца Вальдейера, так же как и лимфатических узлов других групп, встречается очень редко и всегда требует морфологического подтверждения для исключения других лимфом. Для варианта «нодулярный склероз» в группе молодых больных более характерны поражение лимфатических коллекторов выше диафрагмы и тенденция к образованию больших конгломератов, однако синдром сдавления верхней полой вены при массивных конгломератах всредостении отмечается редко, так же как и тромбозы крупных сосудов. При смешанно-клеточном варианте чаще поражаются лимфатические узлы по обе стороны диафрагмы, большие конгломераты образуются редко.

Метастазирование в органы и ткани происходит преимущественно лимфогенно, в т. ч. в легкие, ЦНС – по лимфатическим сосудам из региональных лимфатических узлов. Чаще всего поражаются легкие (около 10–15% случаев), значительно реже (менее 10%) – печень, кости, костный мозг, плевра. Крайне редко поражается ЦНС, преимущественно это сдавление спинного мозга при распространении по лимфатическим сосудам из близлежащих пораженных лимфатических узлов. Имеются единичные описания поражения головного мозга, почек, молочных желез, яичников, других органов. При крупных конгломератах возможно прорастание в близлежащие ткани и органы: кожу, плевру, перикард, щитовидную железу, желудок. Поражение плевры и перикарда сопровождается экссудативным плевритом, перикардитом, опухолевые клетки в котором обнаруживаются крайне редко. У трети больных заболевание сопровождается симптомами интоксикации: лихорадкой, ночными проливными потами, значительной потерей веса. Лихорадка носит либо волнообразный характер, либо повторяется через различные промежутки, обусловлена повышением активности простагландина Е-2 и хорошо купируется его ингибиторами – нестероидными противовоспалительными препаратами (бутадион, индометацин, вольтарен и др.). Проливные поты могут сопровождать лихорадку или возникать самостоятельно. Нередко к этим симптомам присоединяется прогрессирующее похудание. У части больных возникает мучительный, до расчесов, кожный зуд, который почти не купируется симптоматическими средствами. Очень редкий, но характерный симптом – боли в увеличенных лимфатических узлах при приеме алкоголя. Последние два симптома могут сопровождать течение заболевания, но не относятся к симптомам интоксикации.

Характерных изменений в анализах периферической крови не существует. У части больных отмечается ускорение СОЭ, иногда встречается тенденция к нейтрофильному лейкоцитозу или лимфоцитопения. Тромбоцитоз может указывать на поражение костного мозга. Из биохимических проб обращает на себя внимание повышение уровня фибриногена, альфа-2 глобулина, гаптоглобина, церулоплазмина, которые, как и СОЭ, отражают активность процесса и не являются специфическими. Повышение уровня ЛДГ встречается редко, так же как и повышение уровня щелочной фосфатазы.

НЛХЛП имеет индолентное течение – умеренная лимфаденопатия нередко выявляется за много лет до установления диагноза. Преобладают ранние стадии заболевания – более 70%. Распространенные стадии, так же как и симптомы интоксикации, бывают редко. В отличие от кЛХ, при НЛХЛП реже бывают массивное поражение средостения, вовлечение большого числа зон лимфатических коллекторов, превышение нормальных показателей ЛДГ и ускорение СОЭ. Крайне редко отмечается экстранодальное поражение, еще реже – поражение костного мозга.

Содержание:

Глава 1. Определение, эпидемиология и иммуноморфологическая характеристика  лимфомы Ходжкина
Глава 2. Патогенез и клиническая картина лимфомы Ходжкина
Глава 3. Диагностика, стадирование, оценка риска и эффективности лечения лимфомы Ходжкина
Глава 4. Прогностические группы  лимфомы Ходжкина
Глава 5. Лечение  лимфомы Ходжкина: Первая линия терапии Классическая лимфома Ходжкина
Глава 6. Лечение  лимфомы Ходжкина: Вторая линия терапии Лечение рецидивов и резистентных форм классической лимфомы Ходжкина
Глава 7. Классическая лимфома Ходжкина у больных пожилого возраста
Глава 8. Лечение лимфомы Ходжкина во время беременности
Глава 9. Лучевая терапия в лечении больных лимфомой Ходжкина (Литература)

По вопросам приобретения обращайтесь в отдел подписки:

Тел/факс (495) 780-34-25 
podpiska@remedium.ru


© Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в какой бы то ни было форме без письменного разрешения владельцев авторских прав.





Последние статьи